酪氨酸激酶抑制劑TKIPPT通用課件

1、酪氨酸激酶抑制劑九江市第一人民醫(yī)院總院血液科腫瘤藥物發(fā)展腫瘤是影響人類健康的重大疾病之一, 近年來腫瘤的發(fā)病率呈上升趨勢 ?？鼓[瘤治療自20世紀(jì)40年代發(fā)展至今為已有70余年的歷史, 目前國內(nèi)外臨床上廣泛使用的抗腫瘤藥物有100多種。隨著對腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移過程中分子生物學(xué)作用機(jī)制的研究突破，抗腫瘤藥物的發(fā)展由傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物轉(zhuǎn)向以分子為靶向的藥物研究，對腫瘤的化療手段也由單一藥物治療轉(zhuǎn)向了多藥多靶點(diǎn)的聯(lián)合治療。傳統(tǒng)化療治療的缺點(diǎn) 對腫瘤細(xì)胞的非特異性殺傷 腫瘤細(xì)胞的耐藥 療效提高不明顯 某些類型腫瘤的治療力不從心 毒副反應(yīng)明顯分子靶向治療利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞之間分子細(xì)胞生物學(xué)上的差異，采

2、用封閉受體、抑制血管生成、阻斷信號傳導(dǎo)通路等方法作用于腫瘤細(xì)胞特定的靶點(diǎn)，特異性地抑制腫瘤細(xì)胞的生長，促使腫瘤細(xì)胞凋亡。靶向治療優(yōu)勢 對腫瘤的選擇性殺傷作用 具有更高的療效 對耐藥性細(xì)胞的殺傷作用 具有非細(xì)胞毒性 具有調(diào)節(jié)作用和細(xì)胞穩(wěn)定作用 與常規(guī)治療（化療、放療）合用有更好效果等 分子靶向治療的靶點(diǎn) 細(xì)胞受體 信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞周期 血管生成酪氨酸蛋白激酶(PTK)PTK廣泛存在于細(xì)胞的各種生理過程中，是主要與細(xì)胞的生長增殖和分化有關(guān)的信號途徑。 80年代發(fā)現(xiàn)了酪氨酸蛋白激酶，它可以催化自身磷酸化，也可以磷酸化其他的蛋白質(zhì)。已有資料表明，超過50%的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都具有蛋白酪氨酸激酶活性。

3、多種癌癥的發(fā)生發(fā)展也已被證實(shí)與酪氨酸激酶關(guān)系密切 。酪氨酸蛋白激酶(PTK)分類蛋白酪氨酸激酶按其結(jié)構(gòu)可分為受體酪氨酸激酶(RPTK)和非受體酪氨酸激酶(NRPTK)。許多RPTK都與腫瘤的形成相關(guān)，其原因包括基因突變、染色體易位或簡單的激酶過表達(dá)。受體型酪氨酸激酶途徑與腫瘤間的關(guān)系日益明確，已投入臨床應(yīng)用的大多為受體型信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑，因此我們重點(diǎn)了解RPTK及其抑制劑。受體酪氨酸激酶(RTKs)RTKs是最大的一類酶聯(lián)受體， 它既是受體，又是酶， 能夠同配體結(jié)合，并將靶蛋白的酪氨酸殘基磷酸化。所有的RTKs都是由三個部分組成的：含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、單次跨膜的疏水螺旋區(qū)、含有酪氨酸

4、蛋白激酶（PTK）活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。 RTKs的功能RTKs在沒有同信號分子結(jié)合時是以單體存在的，沒有活性；當(dāng)信號分子與受體的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域結(jié)合，兩個單體受體分子在膜上形成二聚體，激活它們的蛋白激酶功能，使尾部的酪氨酸殘基磷酸化。磷酸化的酪氨酸部位成為細(xì)胞內(nèi)信號蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，可能有 1020種不同的細(xì)胞內(nèi)信號蛋白被激活。信號復(fù)合物通過幾種不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，擴(kuò)大信息，引起細(xì)胞的綜合性應(yīng)答。 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）為一類能抑制酪氨酸激酶活性的化合物。酪氨酸激酶抑制劑可作為三磷酸腺苷（ATP）與酪氨酸激酶結(jié)合的競爭性抑制劑。酪氨酸激酶抑制劑的作用機(jī)制即抑制蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，從而阻斷下游

5、信號通路的傳導(dǎo)，抑制表達(dá)位置的腫瘤細(xì)胞的生長、轉(zhuǎn)移等，起到抗腫瘤的功效。阻斷磷酸基團(tuán)由ATP向酪氨酸殘基轉(zhuǎn)移家族受體表達(dá)位置表皮生長因子受體EGFR、HER2、HER3和HER4上皮細(xì)胞腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體VEGFR-1,VEGFR-2,VEGFR-3肝癌、肺癌、卵巢癌血小板衍化生長因子受體PDGFR一、PDGFR上皮細(xì)胞腫瘤胰島素受體胰島素受體等血液系統(tǒng)腫瘤成纖維細(xì)胞生長因子受體FGFR-1，F(xiàn)GFR-2，F(xiàn)GFR-3和FGFR-4血管生成方面原肌球蛋白受體激酶TRKA、TRKB和TRKC神經(jīng)上皮細(xì)胞等肝細(xì)胞生長因子受體MET、RON腫瘤轉(zhuǎn)移及血管生成紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生肝細(xì)胞受體?在血

6、管、腫瘤的生成血管生成素受體TIEl、TIE2肝細(xì)胞癌血管發(fā)生白細(xì)胞酪氨酸激酶LTK、ALK傳遞增殖信號受體酪氨酸激酶(RTKs)分類表皮生長因子受體 表皮生長因子受體(EGFR)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在腫瘤細(xì)胞的增殖、損傷修復(fù)、侵襲及新生血管形成等方面起重要作用。近年來靶向EGFR藥物已成為腫瘤治療的新熱點(diǎn)。 靶向EGFR藥物主要有兩類：一類是作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，主要包括吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特羅凱 ）、尼洛替尼等；另一類是作用于受體胞外區(qū)的單克隆抗體，包括西妥昔單抗(愛必妥)、馬妥珠單抗等。 吉非替尼（易瑞沙）吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體(EGFR)酪

7、氨酸激酶抑制劑。 2003年5月獲FDA批準(zhǔn)上市。 適用于治療既往接受過化學(xué)治療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。厄洛替尼（特羅凱）特羅凱是由上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)。在2004年11月及2005年9月先后通過了美國以及歐盟的認(rèn)證許可。作用靶點(diǎn)：EGFR。醫(yī)療用途：治療前期化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌, 以及聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胰腺癌。尼洛替尼( 達(dá)希納) 開發(fā)公司：Novartis，2007年10月FDA批準(zhǔn)上市。作用靶點(diǎn)：EGFR。醫(yī)療用途：治療對伊馬替尼耐藥或者不能耐受的慢性期或加速期的CML患者。血小板衍生生長因子受體目前，PDGF能夠吸引

8、炎癥細(xì)胞并激活炎癥細(xì)胞，誘使它們合成血管形成因子。另外，PDGF可能對特定的內(nèi)皮細(xì)胞遺傳表型起作用，這些內(nèi)皮細(xì)胞參與血管形成或是構(gòu)成微血管的原基，具有促進(jìn)腫瘤血管生成的作用。伊馬替尼（格列衛(wèi)）甲磺酸伊馬替尼可在細(xì)胞水平上抑制Bcr-Abl酪氨酸激酶，抑制Ph染色體陽性的慢性粒細(xì)胞白血病和急性淋巴細(xì)胞白血病病人的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。此外，甲磺酸伊馬替尼還可抑制血小板衍生生長因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子(SCF)的酪氨酸激酶，從而抑制由PDGF和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體血管內(nèi)皮細(xì)胞上的3種受體，即Flt-1，F(xiàn)lk-1.KDR和Flt-4，主要分布于血管內(nèi)皮細(xì)

9、胞表面，可在體內(nèi)誘導(dǎo)血管新生。帕唑帕尼帕唑帕尼是由GSK公司研發(fā)的一種可干擾頑固腫瘤存活和生長所需的新血管生成的血管生成抑制劑，靶向作用于血管內(nèi)皮生長因子受體 (VEGFR)，通過抑制對腫瘤供血的新血管生成而起作用。適用于晚期腎細(xì)胞癌、軟組織肉瘤、上皮性卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的治療。其他RTKs類型胰島素樣生長因子受體（InsR）：在胃癌發(fā)生、發(fā)展過程，尋找新的胃癌早期診斷標(biāo)志物，并為胃癌的病因研究提供了理論依據(jù)。成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFRs)：由于它們具有廣泛的生物學(xué)功能，因此在臨床應(yīng)用上具有很大的潛力。多靶點(diǎn)：索拉非尼( 多吉美) 開發(fā)公司：Bayer與Onyx 聯(lián)合開發(fā)，2005年FDA批準(zhǔn)上市。作用靶點(diǎn)： VEGFR 和PDGFR。醫(yī)療用途：晚期腎細(xì)胞癌。 ：胃腸道基質(zhì)腫瘤。多靶點(diǎn)：舒尼替尼(索坦) 舒尼替尼是美國輝瑞公司研發(fā)的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶受體抑制劑，PDGFR、VEGFR、干細(xì)胞因子受體、集落刺激因子受體，臨床用于治療胃腸道基質(zhì)腫瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。多靶點(diǎn)：凡德他尼AstraZeneca公司開發(fā)小分子多靶點(diǎn)TKI，臨床用于治療甲狀腺癌。2006年2月由FDA批準(zhǔn)上市。阻斷VEGFR介導(dǎo)的信號通路，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的過度增殖，也可通過阻斷EGFR自分泌信號通路抑制腫瘤細(xì)