抗生素PKPD理論入門必讀PPT通用課件

1、PK/PD在合理使用抗生素中的意義 河北省涿州市醫(yī)院 張占強(qiáng)應(yīng) 用 背 景來自細(xì)菌的挑戰(zhàn)耐藥不斷增加！產(chǎn)生原因： 1.發(fā)達(dá)國家無效抗生素的使用 2.發(fā)展中國家小劑量的使用抗生素 用藥指導(dǎo)的意義 經(jīng)驗(yàn)性用藥 臨床針對性更強(qiáng) W H O WARNING Reuters Health InformationSept.12, 2001PK/PD的推廣意義更準(zhǔn)確地反映抗菌藥物的作用時間過程；根據(jù)PK/PD原理給藥，提高清除病原菌，改善臨床治療效果；減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生。藥動學(xué)（Pharmacokinetic，PK）與藥效學(xué)（Pharmacodynamic, PD）是藥理學(xué)與臨床藥理學(xué)中兩個重要組成部分。

2、PK/PD結(jié)合模型是抗生素新藥開發(fā)與臨床藥理學(xué)制訂最佳治療方案備受關(guān)注的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）理論抗菌藥物、人體、和致病菌的關(guān)系抗菌藥物與其他藥物不同之處在于其作用靶點(diǎn)不是人體的組織器官，而是致病菌，藥物-人體-致病菌是確定抗菌藥物給藥方案的三要素，藥代動力學(xué)(PK) 與藥效動力學(xué)(PD) 是決定三要素的重要依據(jù) PK/PD 是將藥動學(xué)與體外藥效學(xué)的參數(shù)綜合，反映致病菌-人體-藥物三者之間的相互關(guān)系，現(xiàn)根據(jù)抗菌藥 物的PK/PD 制定抗菌藥物的臨床用藥，從而優(yōu)化藥物應(yīng)用方案，促進(jìn)抗菌藥物的合理使用PK/PD定義pk,即藥物代謝動力學(xué)。指體內(nèi)藥物濃度與時間的關(guān)系。.pd即

3、藥物效應(yīng)動力學(xué)。指體內(nèi)藥物濃度與作用效應(yīng)強(qiáng)度的關(guān)系 優(yōu)化抗菌治療的重要理論依據(jù)是藥動學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)研究的成果以血濃度代表臨床療效細(xì)菌清除耐藥性感染部位濃度病原菌藥 物結(jié)果藥動學(xué)（ADME）藥效學(xué)體外藥效MICPK/PD抗生素的臨床療效藥物進(jìn)入體內(nèi)藥代動力學(xué)藥效動力學(xué)抗菌效果吸收分布代謝排泄MIC/MBC時間/濃度依賴殺菌模式抗生素的后效應(yīng)細(xì)菌計數(shù)：細(xì)菌清除率臨床療效：臨床癥狀、體征、WBC病死率：藥代動力學(xué)(PK)Cmax(血藥峰濃度)Cmin(血藥谷濃度)AUC24h(藥時曲線下面積)T1/2(半衰期 )V(分布容積)CL(清除率)藥效學(xué)(PD)MIC(最低抑菌濃度)MBC(最低殺

4、菌濃度)PAE(抗生素后效應(yīng))MPC(防耐藥突變濃度)關(guān)于PK/PD參數(shù)0AUC:MICTMICCmax:MIC藥物濃度時間 (h)MIC時間依賴性%TMIC濃度依賴性PK / PD PK（pharmacokinetics)： 藥物代謝動力學(xué)： 是研究藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝與排泄過程的學(xué)科。 是機(jī)體對藥物的處理過程。 ConcentimePKPD （pharmacodynamics) 藥物效應(yīng)動力學(xué)： 是研究藥物劑量對藥效的影響，以及藥物對臨床疾病的效果， 研究藥物對機(jī)體內(nèi)致病菌的作用。PK / PDConcenEffectPDPK / PDConcenConcentimeEffectt

5、imeEffectPKPDPK/PD如何建立優(yōu)化治療的PK/PD目標(biāo)？1. Mouton JW, et al. Standardization of pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) terminology for anti-infective drugs: an update. J Antimicrob Chemother 2005;55:601-7.2. Asn-Prieto E, et al. Applications of the pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis of ant

6、imicrobial agents. J Infect Chemother. 2015;21(5):319-329. 3. 張波, 等. 蒙特卡羅模擬在抗生素藥動學(xué)和藥效學(xué)中的應(yīng)用. 中國藥學(xué)雜志. 2008; 43(4): 241-244.時間依賴性：殺菌活性與藥物濃度超過細(xì)菌MIC 時間的長短有關(guān)濃度依賴性：藥物濃度愈高，殺菌作用愈強(qiáng)時間依賴性且抗生素后效應(yīng) (PAE) 較長13PK/PD 指數(shù) (如, AUC/MIC )療效 2 依據(jù)抗菌素抗菌作用與其藥物濃度或時間的相關(guān)性，將抗菌素分為三類濃度依賴性抗菌藥物時間依賴性抗菌藥物 時間依賴性且抗菌作用 時間較長的抗菌藥物抗菌藥物PK/PD分

7、類抗菌藥物PK/PD分類濃度依賴性抗生素對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度，而與作用時間關(guān)系不密切，即血藥峰濃度越高，清除致病菌的作用越強(qiáng)。這類可以通過提高血藥峰濃度來提高臨床療效。但在這類藥物中對于治療窗比較狹窄的抗生素如氨基糖苷類的藥物，應(yīng)注意在治療中不能使藥物濃度超過最低毒性劑量。timeEffectPK/PD抗菌作用與藥物在體內(nèi)大于對病原菌最低抑菌濃度（MIC）的時間相關(guān)，與血藥峰濃度關(guān)系并不密切。當(dāng)血藥濃度致病菌4-5 MIC時，其殺菌效果便達(dá)到飽和程度，繼續(xù)增加血藥濃度，殺菌效應(yīng)也不再增加。對該類藥物應(yīng)提高TMIC這一指標(biāo)來增加臨床療效。時間依賴性抗生素藥效動力學(xué)參數(shù)最小抑菌濃度（mi

8、nimum inhibitory concentration,MIC）是指引起細(xì)菌肉眼觀察下未見生長的藥物最低濃度。最小殺菌濃度（minimum bactericidal concentration,MBC）指能使活細(xì)菌減少到起始數(shù)量的0.1%的藥物最低濃度，常作為描述藥物抗菌活性的主要定量指標(biāo)MIC和MBC參數(shù)的不足;反應(yīng)體外抗菌活性，不能真實(shí)反應(yīng)體內(nèi)的時間過程血藥濃度與療效及毒性關(guān)系血 藥 濃 度0時 間最高安全濃度最小有效濃度毒性作用治療作用無效作用抗生素后效應(yīng)(Postantibiotic effect,PAE)指細(xì)菌與抗菌藥物短暫接觸，當(dāng)藥物濃度下降至低于MIC或清除后，細(xì)菌的生長仍

9、然受到 持續(xù)的抑制效應(yīng)。即細(xì)菌暴露于抗菌藥物后，洗去抗菌藥物后，數(shù)量增加十倍（1log10單位）所需的時間與對照組的差值。反應(yīng)抗菌藥物對細(xì)菌的持續(xù)作用，故而又稱持續(xù)效應(yīng)（persistent effect）抗生素后效應(yīng)(Postantibiotic effect,PAE)對G+菌，所有抗生素都有PAE.對G-菌，干擾蛋白和核酸合成的抗菌藥都有PAE。故-內(nèi)酰胺類對該類菌無PAE或很短，但碳?xì)涿赶╊悓G膿桿菌的PAE較長抗菌素后白細(xì)胞活性增強(qiáng)效應(yīng)（Postantibiotic leukocyte enhancement,PALE）在一些抗菌藥物的作用后，白細(xì)胞吞噬活性或胞內(nèi)殺菌作用表現(xiàn)出明顯的增

10、強(qiáng)，可看作另外一種形式的PAE，表現(xiàn)為PAE延長（體內(nèi)和體外）。有較長PAE的抗菌藥傾向于顯示最較的PALE，如阿奇霉素，這是其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物不具備的，氨基糖甙類和喹諾酮類常可使PAE延長一倍（對G-菌）防突變濃度（MPC）與耐藥問題Drlica在1999年提出抗菌藥物的防突變濃度（mutant prevention concentration,MPC）的概念：即能防止耐藥突變株被選擇性富集生長的最低藥物濃度。MPC：即在接種菌量1010 CFU/ml瓊脂平板上作藥敏試驗(yàn)，不出現(xiàn)菌落生長的最低抗菌藥物濃度。MIC與MPC之間的濃度范圍稱為抗菌藥物的突變選擇窗（mutant selection

11、 window,MSW）耐藥菌可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出現(xiàn) 既然敏感菌( )能被某濃度（MIC）抑制，而該濃度低于抑制耐藥菌( )所必需的濃度 那么我們是否能定義一個既能抑制敏感菌也能抑制耐藥菌的濃度？MPC (防突變濃度) 既能抑制耐藥菌也能抑制敏感菌的濃度 能防止突變發(fā)生的濃度 耐藥菌的MIC 選擇窗 ?Baquero & Negri. BioEssays 1997; 19: 731-6 Drlica K. ASM News 2001; 67:27-33Cantn et al. Inter J Antimicrob Chemother 2006 (in press)Concent

12、ration (g/ml)Time post administration (h)CmaxMPCTmax MIC選擇窗MICMPC(MIC of mutants)Resistant mutantSusceptible bacteria防突變濃度 (MPC)18-24h 培養(yǎng) (3 x 108 UFC/ml)離心濃縮1010 CFU/ml0.5 g/ml1 g/ml2 g/ml4 g/ml8 g/ml16 g/ml200 l0.5 g/ml1 g/ml2 g/ml4 g/ml8 g/ml16 g/ml24-48 h 35-37MPC藥物的防突變濃度selection index,SISI:即MP

13、C/MIC，值越大，說明抗菌藥物防突變能力越低；反之，越小，說明抗菌藥物防突變能力越強(qiáng)。根據(jù)MPC和MSW理論，通過選擇SI值小的藥物、調(diào)整劑量方案、聯(lián)合用藥等可以縮小乃至關(guān)閉MSW,從而減少耐藥菌的產(chǎn)生。 藥動學(xué)/藥效學(xué)相關(guān)性模式圖血 藥 濃 度0 0 12 24110CmaxCmax/MICAUC/MICMIC TMICSub-MIC PAE（mg/L）時間（h）依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類時間依賴性與時間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時間較長對致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時間密切相關(guān)時間依賴且PAE或T1/2較長 氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B、 daptomyci

14、n、甲硝唑多數(shù)-內(nèi)酰胺類、林可霉素類惡唑烷酮類、氟胞嘧啶 鏈陽霉素、四環(huán)素、碳青霉烯類、糖肽類、大環(huán)內(nèi)酯類、唑類抗真菌藥 主要參數(shù)AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC 主要參數(shù)TMICAUCMIC主要參數(shù) TMIC, PAET1/2 AUC/MIC濃度依賴性這類抗生素的PD參數(shù)為TMIC，其超越MIC或MBC的時程。本類抗生素到達(dá)臨界濃度后，抗菌作用不再隨濃度增高而增強(qiáng)。多無PAE，濃度降至MIC時間至少是給藥間隙的4050%或6070%，最好是85%以上，可達(dá)臨床細(xì)菌學(xué)治愈。故應(yīng)一日多次給藥，一般3-4個半衰期給一次藥。頭孢曲松例外，半衰期較長8.5小時，故12-24小時給藥一

15、次即可，而不降低療效。碳?xì)涿赶╊愔械膩啺放嗄?、美羅培南等對繁殖期和靜止期細(xì)菌均有強(qiáng)大的殺菌活性，又顯示較長的PAE，因此臨床可適當(dāng)延長給藥時間間隔，采取1-2次/日的給藥方案-內(nèi)酰胺類PD特性與給藥方案基本屬時間依賴性，但差異較大，難用一類參數(shù)描述。紅霉素為抑菌劑，對鏈球菌具有殺菌作用，在小鼠股部感染模型證明與-內(nèi)酰胺類相似符合TMIC, TMIC%期望值為40-50%,應(yīng)多次給藥?？死顾亍R霉素比紅霉素有更強(qiáng)的殺菌作用，它們能積蓄于巨噬細(xì)胞，而阿齊霉素具有從細(xì)胞緩慢外排特點(diǎn)，藥物在白細(xì)胞的高濃度可以在感染部位發(fā)揮藥物釋放系統(tǒng)作用，其作用持久。PD模型為AUC24/MIC，期望值應(yīng)大于30

16、，只需一次/日給藥。大環(huán)內(nèi)酯類的PD特性與給藥方案氨基糖苷類的PD特性與給藥方案氨基糖苷類為濃度-依賴性的抗生素，它們的濃度越高殺菌作用越強(qiáng)。持續(xù)長久的藥效及PAE及PALEPK/PD評價參數(shù)為Cmax/MIC, 對常見細(xì)菌的期望值應(yīng)在8-10以上。PAE也具有濃度依賴性建議一日單次足量給藥：耳、腎細(xì)胞對該類藥物的攝取具有飽和性，增加藥物濃度不會再增加攝取量，一日多次或持續(xù)靜滴時，盡管Cmax相對低，但維持時間長，有較高比例的藥物被腎皮質(zhì)攝取，易造成蓄積中毒氟喹諾酮類的PD特性與給藥方案濃度依賴性抗生素，PAE較長。PK/PD評價參數(shù)為AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC， AUC0-2

17、4/MIC 期望值必須100-125, Cmax/MIC一般要求8毒性作用呈濃度依賴性，日劑量單次應(yīng)用爭議較大。 FDA通過左氧、莫西、加替、環(huán)丙沙星申請。%TMIC的臨界值Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12 不同抗生素臨界值不同抑菌效應(yīng)殺菌效應(yīng)青霉素類30%50%頭孢菌素3540%6070%碳青霉烯類20-30%40-50%CHINET臨床分離細(xì)菌的分布-“陰盛陽衰” 革蘭陰性菌分離率70%我國HAP最主要致病菌劉又寧 2008年8月至2010年12月中國16家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查致病原分離情況：CURB-6522005-2014 Chi

18、net 10年數(shù)據(jù)碳青霉烯耐藥形式嚴(yán)峻肺炎克雷伯耐藥率從2.4%上升到13.4%鮑曼不動對碳青霉烯對碳青霉烯耐藥率從31%上升到66.7%F.P,HU,etc; Resistance trends among clinical isolates in China reported from CHINET;surveillance of bacterial resistance, 20052014; Clin Microbiol Infect 2016; 22: S9S14HAP銅綠假單胞菌的抗生素耐藥率劉又寧 中國14家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查HAP鮑曼不動桿菌的抗生素耐藥率劉又寧 中國14

19、家大型教學(xué)醫(yī)院HAP臨床調(diào)查2005-2014 Chinet 10年數(shù)據(jù)頭孢哌酮/舒巴坦對大腸埃希菌耐藥率下降頭孢哌酮/舒巴坦對大腸埃希菌耐藥率從9%下降到5.4%，2016年為5.1%頭孢噻肟耐藥率從52.2%升高至62.0%,2005-2014 Chinet 10年數(shù)據(jù)頭孢哌酮/舒巴坦對肺炎克雷伯菌耐藥率下降頭孢哌酮/舒巴坦對耐藥率從23%下降到16.1%，2016年為21.2%合適的抗菌藥物選擇Matches antibiotic sensitivities of the organism to the antibiotic used（所選的抗菌藥物對病原菌敏感）正確的時機(jī)、劑量和給藥途

20、徑- 確保感染部位達(dá)到有效濃度Choose an appropriate initial antibiotic therapy (起始治療恰當(dāng)）Use optimal dosing (PD profiling) （合適的劑量，PK/PD）-MICSelect correct route of administration to ensure antibiotic penetration at site of infection （合適給藥途徑）ATS/IDSA Guidelines. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.恰當(dāng)?shù)某跏伎垢腥局委煏r間依賴性殺菌模式給藥方案優(yōu)化內(nèi)酰胺類3g q24h和1g q8h給藥后藥時曲線舒巴坦-敏感性折點(diǎn)與給藥方案舒巴坦：在治療不動桿菌感