藥化抗生素2014

1、第八章抗生素第八章抗生素 Antibiotics Page 2抗生素 定義l抗生素是某些細(xì)菌、放線菌、真菌等微生物在代謝過程中產(chǎn)生的具有抑制其他微生物生長(zhǎng)的化學(xué)物質(zhì),l或用化學(xué)方法合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對(duì)各種病原微生物或腫瘤細(xì)胞有選擇性殺滅、抑制作用的藥物。抗菌抗菌抗腫瘤抗腫瘤抗病毒抗病毒免疫抑制免疫抑制酶抑制酶抑制 Page 3抗生素 作用機(jī)制 Page 4細(xì)菌對(duì)抗生素的 耐藥機(jī)制l 使抗生素分解或失去活性l 使藥物作用的靶點(diǎn)發(fā)生改變l 細(xì)胞特性的改變l 細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞 Page 5來源l生物合成（發(fā)酵）l化學(xué)全合成l半合成半合成方法 Page 6抗生

2、素 分類l抗生素的種類繁多，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜l多種分類方法產(chǎn)生菌抗菌譜-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖甙類抗生素氨基糖甙類抗生素氯霉素類氯霉素類第一節(jié)-內(nèi)酰胺抗生素-Lactam Antibiotics Page 8基本結(jié)構(gòu)特點(diǎn)l基本結(jié)構(gòu)：-內(nèi)酰胺環(huán)l化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開環(huán)導(dǎo)致失活l生物活性的必需基團(tuán)生物活性的必需基團(tuán)-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔茫种萍?xì)菌的生長(zhǎng) Page 9非經(jīng)典非經(jīng)典:碳青霉烯青霉烯氧青霉烷單環(huán)-內(nèi)酰胺抗生素的分類青霉素類 Penicillins頭孢菌素類 Cephalosporins經(jīng)典經(jīng)典: P

3、age 10化學(xué)結(jié)構(gòu)特征 Page 11l青霉素類母核：3個(gè)手性碳，2S，5R，6R。l頭孢菌素類母核：2個(gè)手性碳，6R，7R。 青霉素類 頭孢菌素類 Page 12l-內(nèi)酰胺環(huán)為一個(gè)平面結(jié)構(gòu)。l但兩個(gè)稠合環(huán)不共平面，青霉素青霉素頭孢菌素頭孢菌素青霉素鉀的單晶衍射青霉素鉀的單晶衍射 三維立體結(jié)構(gòu)圖像三維立體結(jié)構(gòu)圖像 Page 13一、青霉素類1、天然青霉素（共七種） 青霉素青霉素N Page 14青霉素鈉 Benzylpenicillinl芐青霉素、青霉素G（Penicillin G）、盤尼西林l（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)3.

4、2.0庚烷-2-甲酸 Page 151）結(jié)構(gòu)特征l由-內(nèi)酰胺環(huán)、四氫噻唑環(huán)及?；鶄?cè)鏈構(gòu)成l二個(gè)環(huán)的張力都比較大，內(nèi)酰胺鍵不共軛，易受親核或親電試劑進(jìn)攻，使內(nèi)酰胺環(huán)破裂l來自細(xì)菌則產(chǎn)生藥效l來自其它情況則導(dǎo)致失效 Page 162）穩(wěn)定性問題l有機(jī)酸（pKa 2.652.70），不溶于水。l臨床上常用其鈉鹽，不穩(wěn)定，易分解。新鮮配制。 Page 17強(qiáng)酸條件青霉酸青霉醛（酸） Page 18弱酸條件青霉胺青霉醛 Page 19堿性條件或酶青霉胺青霉醛 Page 20胺和醇 條件l胺和醇向-內(nèi)酰胺環(huán)進(jìn)攻生成青霉酰胺和青霉酸酯 Page 21l抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成3）作用機(jī)制 Page 22 Pag

5、e 23 Page 24 Page 25l哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁l細(xì)菌細(xì)胞有細(xì)胞壁G+的細(xì)胞壁粘肽含量比G-高Benzylpenicillin對(duì)G+的活性比較高選擇性 Page 264）臨床應(yīng)用特點(diǎn)l臨床上主要用于革蘭氏陽性球菌例如鏈球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或嚴(yán)重的局部感染。l優(yōu)點(diǎn)：副作用小。l缺點(diǎn):l不能口服給藥，只能注射給藥。l某些病人中易引起過敏反應(yīng)l體內(nèi)作用時(shí)間短 ，每天至少注射兩次。l耐藥性。 Page 272、半合成青霉素l自五十年代開始，研究了數(shù)以萬計(jì)的半合成Penicillins衍生物，取得重大進(jìn)展口服的耐酸青霉素廣譜的青霉素耐酶的青霉素 Page 28青霉素的

6、結(jié)構(gòu)改造一 耐酸l青霉素側(cè)鏈上引入吸電子基團(tuán)，阻止側(cè)鏈羰基電子向-內(nèi)酰胺環(huán)的轉(zhuǎn)移，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性青霉素青霉素V 非奈西林 丙匹西林 阿度西林 Page 29青霉素的結(jié)構(gòu)改造二 耐酶l青霉素側(cè)鏈上引入較大體積的基團(tuán)，阻止了化合物與酶活性中心的結(jié)合，又由于空間為阻限制了酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，增加了對(duì)酸的穩(wěn)定性 Page 30青霉素的結(jié)構(gòu)改造三 廣譜l青霉素側(cè)鏈上引入親水性的基團(tuán)（氨基、羧基、磺酸基等），擴(kuò)大了抗菌譜，例：阿莫西林、美洛西林 Page 31青霉素的構(gòu)效關(guān)系 Page 32l合成原料：6-氨基青霉烷酸 6-APA半合成青霉素的合成 Page 33l酰氯法l酸酐法l羧酸DCC

7、法半合成青霉素的合成 Page 34小結(jié)小結(jié)l重點(diǎn)藥物重點(diǎn)藥物青霉素青霉素l青霉素類的青霉素類的結(jié)構(gòu)特征、性質(zhì)、作用機(jī)制結(jié)構(gòu)特征、性質(zhì)、作用機(jī)制l半合成青霉素的半合成青霉素的改造方法改造方法 Page 35頭孢菌素 Cephalosporin C結(jié)構(gòu)特點(diǎn) l母核四元的內(nèi)酰胺環(huán)并合六元的氫化噻嗪環(huán)l抗菌活性雖低，但抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性菌有抗菌活性；對(duì)酸較穩(wěn)定，可口服；毒性較小，與青霉素很少或無交叉過敏反應(yīng)。二、頭孢類抗生素NSNHOH HCO2HOOHO2CNH2O Page 36頭孢菌素C 與青霉素G比較a、穩(wěn)定性較青霉素好；b、過敏反應(yīng)發(fā)生率較青霉素類低，且彼此不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。NSNHO

8、H HCO2HOOHO2CNH2O Page 37C、C-3位乙酰氧基引起活性降低活性降低易接受親核試劑對(duì)內(nèi)酰胺羰基的進(jìn)攻C-3位乙酰氧基帶負(fù)電荷離去，導(dǎo)致內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán) Page 38半合成頭孢菌素類lC7位側(cè)鏈lC3位取代基NSNHOH HCO2HOOHO2CNH2ONSHHOHNOCOOCH2CCl3CH3NSHHOH2NCOOHCH3PCl5CH3OH H2O7 - A D C A Page 39 Page 40頭孢菌素的換代發(fā)明年代的先后和抗菌性能的不同 第一代 是60年代初開始上市的。第一代頭孢菌素雖耐青霉素酶，但不耐-內(nèi)酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感的革蘭氏陽性球

9、菌和某些革蘭氏陰性球菌的感染。（頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢羥氨芐等） 第二代 對(duì)多數(shù)-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣，對(duì)革蘭陰性菌的作用較第一代增強(qiáng)。（頭孢孟多、頭孢替安。頭孢呋辛酯、頭孢克洛等） Page 41l第三代 對(duì)革蘭陽性菌的抗菌效能普遍低于第一代（個(gè)別品種相近），對(duì)革蘭陰性菌的作用較第二代cephalosporins更為優(yōu)越。抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)銅綠假單胞菌、沙雷桿菌、不動(dòng)桿菌 等 有 效 ； 耐 酶 性 能 強(qiáng) ， 可 用 于 對(duì) 第 一 代 或 第 二 代c e p h a l o s p o r i n s 耐 藥 的 一 些 革 蘭 陰 性 菌 株 。（頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢哌

10、酮等）l第四代 的3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，正電荷增加了藥物對(duì) 細(xì) 胞 膜 的 穿 透 力 ， 具 有 較 強(qiáng) 的 抗 菌 活 性 。（頭孢匹羅、頭孢吡肟等） Page 42頭孢噻肟鈉 Cefotaxime Sodiuml結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) 7位的側(cè)鏈上，位順式的甲氧肟基，還連有2-氨基噻唑 Page 43耐酶和廣譜l第三代第三代 Cephalosporinl甲氧肟基對(duì)-內(nèi)酰胺酶有高度的穩(wěn)定作用l2-氨基噻唑基可增加藥物與細(xì)菌青霉素結(jié)合蛋白的親和力 Page 44立體異構(gòu)和活性、穩(wěn)定性 l順式構(gòu)型（Cis） Cis：Trans = 40100倍l光照，順式向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化需避光保存，在臨用前加

11、注射水溶解后立即使用 Page 45抗菌譜lCefotaxime 對(duì)G活性高于第一代、第二代Cephalosporins，尤其對(duì)腸桿菌作用強(qiáng)包括大腸桿菌、沙門菌、克雷伯菌、腸桿菌、檸檬酸桿菌、奇異變形桿菌、吲哚陽性變形桿菌和流感桿菌等l對(duì)大多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用 Page 46Cephalosporins的構(gòu)效關(guān)系 Page 47非經(jīng)典的內(nèi)酰胺抗生素三、非經(jīng)典的內(nèi)酰胺抗生素及內(nèi)酰胺酶抑制劑l碳青霉烯l青霉烯l氧青霉烷l單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素 Page 481、【內(nèi)酰胺酶抑制劑】l內(nèi)酰胺酶細(xì)菌產(chǎn)生的保護(hù)性酶使某些內(nèi)酰胺抗生素在未到達(dá)細(xì)菌作用部位之前將其水解失活l內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)內(nèi)酰胺酶有很強(qiáng)的抑制作

12、用也具抗菌活性 Page 49克拉維酸鉀 ClavulanatePotassiuml棒酸l（Z）-（2S，5R）-3-（2-羥亞乙基）-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)3.2.0庚烷-2-羧酸鉀 -內(nèi)酰胺并氫化異噁唑l發(fā)現(xiàn) 從鏈霉菌發(fā)酵得到非經(jīng)典的-內(nèi)酰胺抗生素第一個(gè)用于臨床的-內(nèi)酰胺酶抑制劑 Page 50酶抑制劑的結(jié)構(gòu)lClavulanic Acid 的環(huán)張力比 Penicillins 要大得多易接受-內(nèi)酰胺酶結(jié)構(gòu)中親核基團(tuán)的進(jìn)攻 Page 51奧格門汀 AugmentinlClavulanic Acid + AmoxicillinClavulanicAcid的抗菌活性微弱，單獨(dú)使用無效常

13、與Penicillins藥物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效l治療耐moxicillin細(xì)菌所引起的感染 Page 52舒巴坦鈉l青霉烷砜l不可逆競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)酰胺酶抑制劑 l作用對(duì)G+和G-產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶都有抑制作用與Ampicillin合用，顯著提高抗菌作用l治療對(duì)Ampicillin耐藥的金葡菌、脆弱擬桿菌、肺炎桿菌、普通變形桿菌引起的感染 Page 53制劑-互聯(lián)體前藥l舒它西林 Ampicillin 與 Sulbactam 1：1以次甲基相連形成口服后迅速吸收，經(jīng)非特定酯酶的作用水解較高的血清濃度的Ampicillin和Sulbactam Page 54l1976年，發(fā)現(xiàn)諾卡霉素（Nocardicins

14、），對(duì)酸、堿都比較穩(wěn)定，改變了人們認(rèn)為-內(nèi)酰胺環(huán)不與另一個(gè)環(huán)駢合就沒有抗菌活性的觀點(diǎn)，但抗菌作用比較差， 至今未用于臨床l經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾，得到第一個(gè)全合成單環(huán)-內(nèi)酰胺抗生素-氨曲南氨曲南氨曲南 Page 55l重點(diǎn)藥物青霉素青霉素、頭孢噻肟鈉頭孢噻肟鈉、克拉維酸鉀克拉維酸鉀l半合成青霉素和半合成頭孢菌素6APA、7ACA、合成、分類特點(diǎn)l內(nèi)酰胺抗生素結(jié)構(gòu)特征結(jié)構(gòu)特征和和構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系l內(nèi)酰胺抗生素的作用機(jī)制作用機(jī)制和和酶抑制劑酶抑制劑主要學(xué)習(xí)內(nèi)容第二節(jié) 四環(huán)素類抗生素Tetracycline Antibiotics Page 57簡(jiǎn)介l由放線菌產(chǎn)生的一類抗生素（金霉素、土霉素、四環(huán)素等）l主要

15、是通過抑制核糖體蛋白質(zhì)的合成，從而干擾細(xì)胞蛋白質(zhì)的生物合成。l基本骨架：菲烷（并四苯） Page 58四環(huán)素 Tetracyclinel6-甲基-4-（二甲氨基）-3，6，10，12，12a-五羥基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-2-并四苯甲酰胺 Page 591、發(fā)現(xiàn)l1948年由金色鏈絲菌的培養(yǎng)液中分離出金霉素l1950年從皸裂鏈絲菌培養(yǎng)液中分離出土霉素l1953年發(fā)現(xiàn)將金霉素脫去氯原子，可得到四環(huán)素l隨后發(fā)現(xiàn)用在不含氯的培養(yǎng)基中生長(zhǎng)的鏈霉菌菌株發(fā)酵可生產(chǎn)Tetracycline Page 602、理化性質(zhì)l1，酸堿性l2，穩(wěn)定性l3，和金屬離子的反應(yīng)

16、Page 611）酸堿性l二性化合物二性化合物含有酸性的酚羥基和烯醇羥基堿性的二甲氨基l臨床上用鹽酸鹽 Page 622）穩(wěn)定性l在干燥條件下固體比較穩(wěn)定l遇 日光 變色l在酸性及堿性條件都不夠穩(wěn)定易發(fā)生水解 Page 63酸性消除l在酸性條件下，C-6上的羥基和C-5a上氫發(fā)生消除反應(yīng) 反式構(gòu)型，酸性條件下有利于消除l生成無活性橙黃色脫水物 Page 64酸性異構(gòu)化-二甲氨基lpH2-6, C-4二甲氨基 可逆性 差向異構(gòu)化l某些陰離子的存在，可加速異構(gòu)化反應(yīng)的進(jìn)行如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根離子l差向異構(gòu)化產(chǎn)物會(huì)進(jìn)一步脫水,生成脫水差向異構(gòu)化產(chǎn)物 Page 65堿性異構(gòu)化-內(nèi)酯結(jié)構(gòu)l在堿性條

17、件下，生成內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體由于OH-的作用，C-6上的羥基形成氧負(fù)離子向C-11發(fā)生分子內(nèi)親核進(jìn)攻，經(jīng)電子轉(zhuǎn)移，C環(huán)破裂 Page 66與金屬離子的反應(yīng)l羥基、烯醇羥基及羰基l在近中性條件下能與多種金屬離子形成不溶性螯合物鈣或鎂離子形成不溶性的鈣鹽或鎂鹽鐵離子形成紅色絡(luò)合物鋁離子形成黃色絡(luò)合物 Page 67Tetracyclines的鈣離子絡(luò)合物l黃色絡(luò)合物 沉積在骨骼和牙齒上l小兒和孕婦應(yīng)慎用或禁用小兒牙齒變黃色孕婦產(chǎn)兒可發(fā)生牙齒變色、骨骼生長(zhǎng)抑制 Page 68抗菌譜廣譜抗生素l是細(xì)菌感染如布魯氏菌病、霍亂、斑疹傷寒和出血熱等的首選藥l不足之處l耐藥現(xiàn)象較嚴(yán)重l毒副作用較多 Page 6

18、9主要學(xué)習(xí)內(nèi)容主要學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物重點(diǎn)藥物四環(huán)素四環(huán)素四環(huán)素的四環(huán)素的穩(wěn)定性穩(wěn)定性第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 Macrolide Antibiotics Page 71大環(huán)內(nèi)酯類抗生素l弱堿性抗生素l結(jié)構(gòu)特征十四元或十六元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)、去氧氨基糖（或6-去氧糖） Page 72麥迪霉素麥迪霉素螺旋霉素螺旋霉素紅霉素紅霉素 Page 73作用機(jī)制抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成 Page 74紅霉素 Erythromycinl來源紅色鏈絲菌產(chǎn)生l組分包括A A、B B和C CA：C-12= -OH C-3= -OCH3B：C-12= -H C-3= -OCH3C：C-12= -OH C-3= -OH雜質(zhì)組分B和C ：活性較弱，毒性大l白色或類白色的結(jié)晶或粉末 Page 75紅霉內(nèi)酯環(huán)l14原子大環(huán)無雙鍵偶數(shù)碳上有六個(gè)甲基9位羰基C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五個(gè)羥基lC-3與克拉定糖相連lC-5與去氧氨基糖連結(jié) Page 76不穩(wěn)定性l多個(gè)羥基及9位羰基l在酸性條件下不穩(wěn)定，易發(fā)生分子內(nèi)的脫水環(huán)合 Page 77臨床應(yīng)用l對(duì)G+有很強(qiáng)的抗菌作用l對(duì)G-百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對(duì)大多數(shù)腸道G-桿菌則無活性l耐青霉素的金黃色葡萄