腎小球疾病與免疫

1、 n免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機(jī)制，免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機(jī)制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的基礎(chǔ)。的基礎(chǔ)。 n自自1935年第一個(gè)糖皮質(zhì)激素可的松發(fā)現(xiàn)以年第一個(gè)糖皮質(zhì)激素可的松發(fā)現(xiàn)以來(lái)，糖皮質(zhì)激素的種類不斷增多，由于它來(lái)，糖皮質(zhì)激素的種類不斷增多，由于它們確切而強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，在們確切而強(qiáng)大的抗炎和免疫抑制作用，在腎臟病臨床治療中應(yīng)用甚廣。腎臟病臨床治療中應(yīng)用甚廣。n 1960 CTX 硫唑嘌呤硫唑嘌呤 激素激素n 1970 抗抗T細(xì)胞抗體細(xì)胞抗體n 1980 環(huán)胞素環(huán)胞素A OKT3 其他單克隆抗體其他單克隆抗體n 19

2、90 咪唑立賓咪唑立賓 他克莫司他克莫司 霉酚酸酯霉酚酸酯 來(lái)氟米特來(lái)氟米特 西羅莫司西羅莫司 抗抗CD25單抗單抗 利妥昔單抗利妥昔單抗 。n 2.環(huán)磷酰胺（CTX）n 3.苯丁酸氮芥n 4.硫唑嘌呤（Aza)n 5.環(huán)孢霉素A（CsA）n 6.他克莫司（FK506）n 7.霉酚酸酯（驍悉MMF）n 8.來(lái)氟米特（愛若華）n 9.雷公藤制劑n 10.西羅莫司(SRL)n 11.利妥昔單抗-抗CD20單克隆抗體（美羅華） 治療腎小球疾病基本藥物之一n機(jī)理：抑制炎癥反應(yīng) 免疫抑制 需要糖皮質(zhì)激素治療的腎臟疾病l原發(fā)性腎病綜合征l繼發(fā)性腎臟疾病l急性腎損失 初量足、減量慢、維持長(zhǎng)n小劑量激素小劑量

3、激素 10mg/dn中劑量激素中劑量激素 0.50.8mg/Kg.dn誘導(dǎo)劑量激素誘導(dǎo)劑量激素1mg/Kg.d n大劑量沖擊大劑量沖擊 5001000mg/dn重癥活動(dòng)性狼瘡（狼瘡腎炎、嚴(yán)重造血系重癥活動(dòng)性狼瘡（狼瘡腎炎、嚴(yán)重造血系統(tǒng)損害、狼瘡腦?。┙y(tǒng)損害、狼瘡腦?。﹏新月體腎炎新月體腎炎n重癥過(guò)敏性紫癜腎炎重癥過(guò)敏性紫癜腎炎n系統(tǒng)性血管炎系統(tǒng)性血管炎n新月體型新月體型IgA腎病腎病誘發(fā)和加重感染 庫(kù)欣樣綜合征水、電解質(zhì)紊亂 糖尿病類固醇性潰瘍 高血壓三大物質(zhì)代謝紊亂 肌病或肌痛骨質(zhì)疏松和骨壞死 促發(fā)高凝精神神經(jīng)癥狀n嚴(yán)格掌握適應(yīng)癥n詳細(xì)了解病人有無(wú)禁忌癥n遵循療程和方案n密切觀察副作用作用特

4、點(diǎn)：雙功能烷化劑，作用于免疫系統(tǒng)的定向干細(xì)胞S期，阻止其繁殖而抑制免疫反應(yīng)，主要?dú)鸅細(xì)胞，抑制T細(xì)胞，作用緩慢持久n 2-3mg/kg/日分兩次口服n 200 mg 滴注隔日n沖擊治療：0.5-0.75/m2體表面積，每月1-2次 總量6-8g(150mg/kg)n胃腸反應(yīng)n出血性膀胱炎n肝損害n骨髓抑制n感染n嚴(yán)重脫發(fā)n性腺抑制n致癌、致畸：多見膀胱癌、生殖系統(tǒng)癌、急性白血病等 通過(guò)抑制細(xì)胞鳥嘌呤核酸的生物合成來(lái)阻斷DNA和RNA合成，進(jìn)而抑制細(xì)胞生長(zhǎng) 1.主要作用于活化狀態(tài)的淋巴細(xì)胞（高選擇性對(duì)增生活躍的其他細(xì)胞如肝細(xì)胞、骨髓的生長(zhǎng)無(wú)影響）能抑制細(xì)胞毒性T細(xì)胞的產(chǎn)生，直接抑制B細(xì)胞產(chǎn)生抗

5、體 2.高效地降低細(xì)胞表面粘附分子的合成，減少免疫部位的白細(xì)胞聚集 3.可抑制血管平滑肌細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞、纖維母細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)血管炎性病變更有治療作用 n用法：為1-2g/日，分2次口服，1-2個(gè)月起效，3-6個(gè)月逐漸減量（3個(gè)月無(wú)效停藥），維持6-12個(gè)月n毒副作用：胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、感染、脫發(fā)、皰疹性口炎、胰腺炎等 n FK506: 初始劑量初始劑量: 0.1mg/kg. /d 谷濃度谷濃度 : 4-8ng/ml 對(duì)于明確有腎功能不全/或腎活檢提示已有明顯小管間質(zhì)病變者慎用此藥 CsA FK IL-2抑制作用抑制作用 對(duì)對(duì)CD4的作用的作用 對(duì)對(duì)CD8的作用的作用 （

6、naive） (primed) 對(duì)對(duì)IL10的作用的作用 - 副作用副作用: 多毛、齒齦增生多毛、齒齦增生 - 高血壓、高脂血癥高血壓、高脂血癥 - 腎毒性腎毒性 高血糖高血糖 - 神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng) - 對(duì)對(duì)TGF 的作用的作用 提高提高TGF - 抑制抑制TGF 受體受體 - n 抑制二氫乳酸脫氫酶的活性，抑制酪氨酸磷酸化,抑制嘧啶核苷酸合成，抑制白介素2產(chǎn)生。n 可用于輕至中度狼瘡、紫癜腎炎 、IgA腎炎及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并腎損害的治療和環(huán)磷酰胺、驍悉誘導(dǎo)緩解后的維持治療n 初始劑量50-100mg/d，3天后改為2030mg/d維持，不良反應(yīng)有惡心、腹瀉、皮疹、肝臟損害n作用于免疫抑制的多

7、個(gè)環(huán)節(jié)： 1.誘導(dǎo)T細(xì)胞調(diào)亡，抑制T細(xì)胞增殖 2.抑制細(xì)胞核因子KB，抑制IL-2產(chǎn)生 3.抑制腎小球系膜細(xì)胞增生，并改善腎小球?yàn)V過(guò)屏障通透性，改變基膜的電荷狀態(tài)n適應(yīng)癥：以蛋白尿或血尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)的各種原發(fā)性腎小球腎炎均適宜使用 n常用制劑：雷公藤、雷公藤片、雷公藤多甙片、雷公藤浸膏片n用法：雷公藤多甙片劑量10-20mg，每日3次口服，（有人主張雙倍劑量可增加療效），3個(gè)月后逐步減量，療程6-12個(gè)月n毒副作用：胃腸反應(yīng)、肝損害、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、性腺抑制（尤其女性月經(jīng)）等 n雷帕霉素雷帕霉素(Rapamycin, (Rapamycin, RAPARAPA)/)/西羅西羅莫斯（莫斯（Siro

8、limusSirolimus , , SRLSRL）n用于移植術(shù)后抗排斥治療，特別環(huán)胞素腎毒性患者，有報(bào)告引起蛋白尿，腎臟病領(lǐng)域使用經(jīng)驗(yàn)不多。n是一種直接對(duì)抗B淋巴細(xì)胞上CD20抗原的單克隆抗體n主要用于非何杰金氏淋巴瘤、器官移植。近期也用于治療一些自身免疫性疾病、腎臟疾病。(LN、特發(fā)性膜性腎?。?1級(jí)：我們推薦（多數(shù)患者應(yīng)接受推薦的治療方案） 2 級(jí)：我們建議(不同的患者可有不同的選擇，個(gè)體化建議患者選擇最佳的治療方案） 未分級(jí)：根據(jù)臨床普遍認(rèn)識(shí)提供相應(yīng)指導(dǎo)無(wú)適當(dāng)?shù)淖C據(jù)支持 支持證據(jù)的質(zhì)量評(píng)價(jià)等級(jí)分為A （高）、B（中）、C（低）、D （極低）四級(jí)。n急進(jìn)性腎炎急進(jìn)性腎炎nIgA腎病腎病n

9、局灶節(jié)段性腎小球硬化（局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）n膜性腎病膜性腎病n狼瘡性腎炎狼瘡性腎炎n血管炎血管炎n 分為三型 型：抗基底膜型：血漿置換為首選治療 型：免疫復(fù)合物型（LN、過(guò)敏性紫癜、IgAN等） 型：寡免疫沉積型（血管炎）n 甲強(qiáng)龍沖擊療法：適于、 、 型 7-15mg/kg/d(0.5-1.0g/d) 3天，1-3療程，后繼口服潑尼松1mg/kg/d，4-12周后減量n 需聯(lián)合CTX或MMF、愛諾華等n尿蛋白大于3.5g/d：激素正規(guī)治療n尿蛋白1-3.5g/d： ACEI/ARB（3-6月）、激素(0.5-0.8mg/kg/d，兩月始減量，至少用半年）n尿蛋白小于1g/d：AC

10、EI為主（ACEI/ARB雙倍劑量） 以上都需結(jié)合腎臟病理以上都需結(jié)合腎臟病理n 新月體型IgA腎?。河写罅啃略麦w形成者，給予甲基強(qiáng)的松龍沖擊，環(huán)磷酰胺及抗凝劑積極治療。并輔以血液凈化等。n Scr250umol/L,病理腎小球硬化 50%以下，病理活動(dòng)性病變?yōu)橹?，Pre+CTX（強(qiáng)的松40mg/d并在兩年內(nèi)減至10mg/d，CTX1.5mg/kg/d用3月,然后予硫唑嘌呤1.5mg/kg/d治療至少2年）n 若硬化多，只考慮ACEI/ARB（腎功許可）n不建議IgAN患者使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化(2D)n不建議GFR30ML/min的患者使用免疫抑制治

11、療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化（2C）n 以ACEI/ARB、降壓、降脂為基礎(chǔ)n 足量糖皮質(zhì)激素，較長(zhǎng)時(shí)間用藥 潑尼松1mg/kg(最大劑量為80mg）至少4周，若耐受最長(zhǎng)16周n 激素抵抗性FSGS，建議CsA3-5mg/kg/d,分2次服藥，至少使用4-6個(gè)月，如果獲得緩解，建議繼續(xù)使用CsA治療至少12個(gè)月，之后逐漸減量。n 其他免疫抑制劑：普樂(lè)可復(fù)、MMF、愛諾華n蛋白尿3g/d，無(wú)NS，腎功正常：ACEI/ARB n尿蛋白3-6g/d，無(wú)癥狀： ACEI/ARB ，監(jiān)測(cè)n尿蛋白6g/d，6月以上或血Alb25g/L：激素+CTX、他克莫司/CsAn不推薦激素單藥不推薦激素單

12、藥n推薦口服/靜脈激素隔月交替并聯(lián)合口服烷化劑，6個(gè)月n與苯丁酸氮介相比，建議使用CTXn推薦初始方案后進(jìn)行至少6個(gè)月保守治療（除非腎功能惡化），再對(duì)患者緩解情況進(jìn)行評(píng)估n不推薦激素單藥、不建議MMF、RTX、ACTH用于初始治療n對(duì)前述方案不能耐受或有治療禁忌者，推薦使用CsA或TAC至少6個(gè)月n若CNI治療6個(gè)月未緩解，建議終止其治療n獲得CR或PR后，建議在4-8周內(nèi)逐漸降低CNI藥物劑量至初始劑量的50%并維持至少12個(gè)月I I輕微系膜性狼瘡腎炎輕微系膜性狼瘡腎炎IIII系膜增生性狼瘡腎炎系膜增生性狼瘡腎炎IIIIII 局灶性狼瘡腎炎局灶性狼瘡腎炎( (活動(dòng)性病變和硬化性病變活動(dòng)性病變

13、和硬化性病變) )IVIV彌漫增生性狼瘡腎炎（節(jié)段彌漫增生性狼瘡腎炎（節(jié)段(S)(S)與球性與球性(G)(G)，活動(dòng)，活動(dòng)性性(A)(A)和硬化性和硬化性(C)(C)）V V膜性狼瘡腎炎膜性狼瘡腎炎VIVI晚期硬化性狼瘡腎炎晚期硬化性狼瘡腎炎Weening et al. J Am Soc Nephrol 2004;15:241-250僅有血清學(xué)檢查異常僅有血清學(xué)檢查異常無(wú)臨床表現(xiàn)無(wú)臨床表現(xiàn) 密切追蹤暫不用藥密切追蹤暫不用藥輕癥表現(xiàn)，尿蛋白輕癥表現(xiàn)，尿蛋白3g/d無(wú)大量無(wú)大量RBC腎功正常，病理腎功正常，病理型者型者P20-40mg/d,CTX?腎病綜合癥、尿腎病綜合癥、尿RBC多少不定多少不定

14、腎功正常病理腎功正常病理、型型P1mg/kg/d+CTX全身活動(dòng)病變和全身活動(dòng)病變和/或腎炎或腎炎綜合征、少尿綜合征、少尿Scr病理病理型細(xì)胞壞死型細(xì)胞壞死血管炎、襻壞死血管炎、襻壞死P沖擊治療沖擊治療 P+CTX伴血栓性血小板減少伴血栓性血小板減少加用小劑量阿司匹加用小劑量阿司匹林等抗血小板凝聚藥物林等抗血小板凝聚藥物病情呈慢性過(guò)程病情呈慢性過(guò)程,腎病理腎病理改變也以慢性病變?yōu)橹鞲淖円惨月圆∽優(yōu)橹鞑灰つ块L(zhǎng)期大劑量不要盲目長(zhǎng)期大劑量使用激素和細(xì)胞毒藥物使用激素和細(xì)胞毒藥物狼瘡腎炎出現(xiàn)腎衰竭狼瘡腎炎出現(xiàn)腎衰竭治療的指針治療的指針 指對(duì)規(guī)范治療無(wú)效或依賴，疾病遷延不愈或反復(fù)發(fā)作。指對(duì)規(guī)范治療無(wú)

15、效或依賴，疾病遷延不愈或反復(fù)發(fā)作?；颊叱４嬖诠潭ǖ牡鞍啄?，血尿，氮質(zhì)血癥和高血壓患者常存在固定的蛋白尿，血尿，氮質(zhì)血癥和高血壓 腎臟病理常為腎臟病理常為III型、型、IV型、型、V型或型或V+III型、型、V+IV型型 治療：治療：激素激素+CTX沖擊沖擊 激素激素+CsA/MMF/FKRTX加用免疫球蛋白、血漿置換、免疫吸附加用免疫球蛋白、血漿置換、免疫吸附CTXCTX大劑量化療或加干細(xì)胞移植大劑量化療或加干細(xì)胞移植激素激素+MMF+CsA激素激素+MMF+FK506多靶點(diǎn)治療多靶點(diǎn)治療n 驍悉驍悉 0.5g bid （體重（體重50kg的患者劑量為的患者劑量為0.75g/d）n FK 50

16、6 2mg bid（ （體重（體重50kg的患者劑量為的患者劑量為3 mg/d） 使血藥濃度維持于使血藥濃度維持于4-7 ng/ml。 甲基強(qiáng)的松龍甲基強(qiáng)的松龍 沖擊治療（沖擊治療（0.5g/d3天）天） 強(qiáng)的松強(qiáng)的松0.6mg/kgd4 8周后緩慢減量維持周后緩慢減量維持 白細(xì)胞計(jì)數(shù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)3000/mm3，CD4計(jì)數(shù)計(jì)數(shù)200/ul，應(yīng)減量治療，應(yīng)減量治療 白細(xì)胞計(jì)數(shù)白細(xì)胞計(jì)數(shù)2500/mm3，CD4計(jì)數(shù)計(jì)數(shù)150/ul，應(yīng)停止治療，應(yīng)停止治療 激素及免疫抑制劑使用取決腎外狼瘡臨床表現(xiàn)（未分級(jí)） 尿蛋白大于3g，病理改變輕微或增生硬化改變LN，建議使用激素或鈣調(diào)蛋白抑制劑（CNI)（2D

17、） 初始誘導(dǎo)緩解初始誘導(dǎo)緩解：推薦聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(1A)和免疫抑制劑（如環(huán)璘酰胺(1B)或霉酚酸酯(MMF,1B) 對(duì)于嚴(yán)重增生性腎炎（快速進(jìn)展腎功不全，彌漫性（50%）腎小球新月體形成或血管襻壞死），考慮采用足量間斷CTX沖擊治療。 維持治療維持治療：推薦將小劑量糖皮質(zhì)激素（10mg/d潑尼松或其他等量糖皮質(zhì)激素）與MMF(1-3g/d) (1B)、硫唑嘌呤（AZA,1.5-2.5mg/(Kg.d)(1B)或CIN(當(dāng)不能耐受AZA及MMF時(shí))(2C)聯(lián)合使用 對(duì)于蛋白尿?qū)俜悄I病綜合征范疇且腎功正常單純型LN，推薦使用羥氯奎、腎臟保護(hù)及控制腎外狼瘡治療(1B) 對(duì)于持續(xù)存在腎病綜合征范疇

18、蛋白尿單純型LN，建議用適量糖皮質(zhì)激素及以下任意一種免疫抑制劑治療，即MMF、AZA(2D)、CTX(2C)或CNI(2C) 對(duì)于腎活檢確定+、+型的LN患者，推薦治療方案分別同或型LN患者(1C) 對(duì)于LN復(fù)發(fā)患者建議使用原治療方案誘導(dǎo)緩解治療(2B) 若重復(fù)使用原方案治療導(dǎo)致CTX過(guò)量，推薦使用不含CTX的初始治療方案(2B) 若懷疑患者腎臟病理分型發(fā)生變化或不能確定腎臟病變程度，可考慮重復(fù)腎活檢（未分級(jí)） 對(duì)于多種常規(guī)治療都無(wú)效，可考慮丙球、CNI、利妥昔單抗(2D)重癥治療重癥治療n甲強(qiáng)龍沖擊療法：甲強(qiáng)龍沖擊療法： 肺出血、腎臟小血管纖維素樣壞死、腎小球細(xì)胞新月體形成的患者，0.5-1.0g/次，每日1次，3次為一個(gè)療程，繼以口服強(qiáng)的松治療。n血漿置換：血漿置換： 主要適應(yīng)證為合并抗GBM抗體+、嚴(yán)重肺出血者， 每次置換血漿2-4L，每日1次，連續(xù)7d，其后可隔日或數(shù)日一次，直到肺出血或ANCA等活動(dòng)指標(biāo)得到控制，置換液可用白蛋白或新鮮血漿交替使用。誘導(dǎo)緩解期治療誘導(dǎo)緩解期治療 n 糖皮質(zhì)激素聯(lián)合糖皮質(zhì)激素