藥化-解熱鎮(zhèn)痛藥

1、解熱鎮(zhèn)痛藥 Antipyretic Analgesics制藥132王翠翠花生四烯酸的代謝途徑磷脂（細胞膜）磷脂酶花生四烯酸(AA)白三烯脂氧酶環(huán)氧化酶COX-1COX-2前列腺素G2(PGG2)PGH2PGI2PGD2PGE2PGF2血栓素A2(TXA2)作用位點作用位點加劇炎癥反應(yīng)促進血小板聚集，形成血栓導(dǎo)致發(fā)熱，及痛覺敏感環(huán)氧化酶-1（COX-1）：組成酶，功能是合成PG來調(diào)節(jié)細胞的正常生理活性，對消化道粘膜起保護作用。環(huán)氧化酶-2（COX-2）：誘導(dǎo)酶，在炎癥部位能被誘導(dǎo)，使其水平急劇升高，從而引起炎癥組織中PGE2，PGI2和PGE1的含量增加，產(chǎn)生紅腫、水腫、痛覺過敏和發(fā)熱。 環(huán)氧化

2、酶 解熱鎮(zhèn)痛藥是具有解熱和鎮(zhèn)痛兩種作用的藥物，其大部分藥物還兼有消炎抗風(fēng)濕作用。主要是選擇性抑制花生四烯酸環(huán)氧化酶。作用于下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞 -使發(fā)熱體溫降至正常 -對正常體溫?zé)o影響作用于外周環(huán)氧酶 -對牙痛、頭痛、神經(jīng)痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛等常見慢性鈍痛有良好作用，對創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛無效不易產(chǎn)生耐受性及成癮性 解熱鎮(zhèn)痛藥常用的解熱鎮(zhèn)痛藥按其化學(xué)結(jié)構(gòu)類型分為三類：（一）水楊酸類（二）苯胺類（三）吡唑酮類 發(fā)展概況乙酰水楊酸阿司匹林，Aspirin水楊酸SalicyclicCOOHOCOCH3COOHOH 公元前靠咀嚼柳樹皮減輕疼痛 1838年首次提取出來 1860年首次合成 1875年之后此類藥

3、物陸續(xù)在臨床使用COO-OCOCH3乙酰水楊酸鋁 Aluminum acetyl salicylate2AlOHCOO-OCOCH3賴氨匹林 Lysine AcetylsalicylateH3NCH(CH2)4NH3COO-+CONH2OH水楊酰胺 SalicylamideOCOCH3COONHCOCH3貝諾酯，Benorilate撲炎痛CONH2OC2H5乙氧苯酰胺 Ethoxy benzamide止痛靈 EtenzamideOHCOOCOOH雙水楊酸酯 Salsalate，Disalcid FFCOOHOH二氟尼柳 Diflunisal，DolobidCOO-OH（CH3）3NCH2CH2

4、OH+水楊酸膽堿 Choline Salicylate代表藥物 乙酰水楊酸阿司匹林，AspirinCOOHOCOCH3化學(xué)名：2-（乙酰氧基）苯甲酸，鄰乙酰 氧基苯甲酸。又名乙酰水楊酸1853年被合成，1899年德國拜爾大量生產(chǎn)白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末無臭或微乙酸臭，味微酸遇濕氣緩緩水解溶于乙醇、三氯甲烷、乙醚，微溶于水，溶于并分解于氫氧化鈉溶液中COOHOCOCH3COOHOHCOOHOHHOOHCOOHOHOHCOOHOHHOCOHHONHCH2COOHOCOHOOOOHHOOHCOOHCOHNHCH2COOHOOOHHOOHCOOHOCOOH龍膽酸甘氨酸N-?；D(zhuǎn)移酶甘氨酸N-?；D(zhuǎn)移酶UD

5、P-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶水楊酸的氧化阿司匹林水解生成物salicylic acid COOHOH+(CH3CO)2OCOOHOCOCH3+ CH3COOHH2SO470-75。C雜質(zhì) 未反應(yīng)的原料 產(chǎn)品儲存水解產(chǎn)生的水楊酸 檢驗法 -用鐵鹽產(chǎn)生紫堇色，檢查游離的水楊酸存在COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCCH3COOOCOCH3COO2乙酰水楊酸酐 有乙酰水楊酸酐副產(chǎn)物產(chǎn)生 可引起過敏反應(yīng) -含量不超過0.003%（W/W）時，無影響 阿司匹林水溶液加熱放冷后水解 與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈紫堇色 u 具有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用 u 消炎抗風(fēng)濕作用 u 抗血栓，用于心血管

6、系統(tǒng)疾?。ㄐ募」Ｋ绖用}血栓）的預(yù)防和治療 作用機制 花生四烯酸環(huán)氧合酶的不可逆抑制劑 結(jié)構(gòu)中乙酰基能使環(huán)氧和酶活動中心的絲氨酸乙?；?，從而阻斷酶的催化作用，乙?；y以脫落，酶活性不能恢復(fù)，進而抑制前列腺素的合成 特異性抑制作用，抑制血小板中血栓素A2（TXA2）的合成胃黏膜出血 因PG對胃黏膜有保護作用，故抑制PG生物合成， 使黏膜易受損傷哮喘 PGE對支氣管平滑肌有很強的收縮作用凝血障礙 抑制凝血酶原生產(chǎn)水楊酸反應(yīng) 劑量過大或敏感者可出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔 吐，嚴重出現(xiàn)高熱、精神錯亂、昏迷等癥狀瑞夷綜合征 病毒感染伴有發(fā)熱的兒童青少年表現(xiàn)為肝損害 和腦病 構(gòu)效關(guān)系NH2苯胺NHCOCH3乙

7、酰苯胺退熱冰1886年發(fā)現(xiàn)乙酰苯胺并臨床使用，毒性太大已不用NH2OHNHCOCH3OCH2CH3對乙酰氨基苯乙醚，非那西丁NHCOCH3OH對乙酰氨基酚，撲熱息痛對氨基酚腎毒性、胃癌、視網(wǎng)膜毒性O(shè)COCH3COONHCOCH3須經(jīng)體內(nèi)代謝才產(chǎn)生藥理活性 代表藥物 NHCOCH3OH 化學(xué)名：N-（4-羥基苯基）-乙酰胺， 又名醋氨酚（Acetaminophen） 或撲熱息痛（Paracetamol）。白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末 無臭，微苦易溶于熱水喝乙醇，溶于丙酮，略溶于水常用劑型有片劑和膠囊穩(wěn)定性 在空氣中穩(wěn)定在空氣中穩(wěn)定 水溶液中穩(wěn)定性水溶液中穩(wěn)定性與溶液與溶液pHpH有關(guān)有關(guān)u水溶液與三氯化

8、鐵溶液反應(yīng)，呈藍紫色水溶液與三氯化鐵溶液反應(yīng)，呈藍紫色u芳伯胺特征反應(yīng)芳伯胺特征反應(yīng) - -其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，在與其稀鹽酸溶液與亞硝酸鈉反應(yīng)后，在與 堿性堿性-萘酚反應(yīng)，呈紅色萘酚反應(yīng)，呈紅色具有較強解熱鎮(zhèn)痛作用，與阿司匹林 相當，毒性低于非那西丁無抗炎作用 阿司匹林過敏者，對 Paracetamol有很好 耐受性NNRH3CH3COR= H 安替比林R= 氨基比林 R= 安乃近 R= 異丙基安替比林 R= 煙酰氨基安替比林N(CH3)2NCH3CH2SO3NaCH(CH3)2NHCON（1）5-吡唑酮衍生物（2）3，5-吡唑二酮衍生物 NNR1OOR2R1 R2C6H5 n C4

9、H9P HO C6H5n C4H9C6H5 CH2CH2CCH3O保泰松羥布宗 酮保泰松NNOCH2CH2CH3ONN(CH3)2CH3阿扎丙宗NNOC4H9OCH2OCCH2CH2COOHO琥布宗NNOCH2CHOCCH3CH3非普拉宗 (1) 抗炎作用與化合物的酸性有關(guān)，酸性增強則抗炎作用減弱，但可增加排尿酸的作用。(2)如果將4位碳原子上的氫原子都用烷基取代，則抗炎作用消失。(3)烯醇化的-二酮結(jié)構(gòu)對抗炎作用是必需的。(4)保泰松4位上的正丁基以丙基，烯丙基取代仍保留抗炎作用。在丁基的位以酮基取代時仍有抗炎活性，苯環(huán)對位被取代時也保留抗炎活性。NNR1OOR212345*安乃近（Metamizole Sodium） （1）化學(xué)名：（1，5-二甲基-2-苯基-