藥物化學(xué)構(gòu)效關(guān)系(第二版尤啟冬主編)

1、學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考抗腫瘤作用機(jī)理 ： 1、藥物在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體（碳正離子）或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物， 進(jìn)而與腫瘤細(xì)胞的生物大分子（ DNA ，RNA ，酶）中富電子基團(tuán) （氨基，巰基， 羥基等） 發(fā)生共價(jià)結(jié)合， 使其喪失活性， 致腫瘤細(xì)胞死亡。2、屬細(xì)胞毒類藥物，在抑制和毒害增生活躍的腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，對(duì)其它增生較快的細(xì)胞產(chǎn)生抑制。如骨髓細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、毛發(fā)細(xì)胞和生殖細(xì)胞等。副作用大：影響造血功能和機(jī)體免疫功能，惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等。氮芥類藥物脂肪氮芥：氮原子的堿性比較強(qiáng)，在游離狀態(tài)和生理PH（7.4）時(shí)，易和位的氯原子作用生成高度活潑的亞乙基亞胺離子，

2、為親電性的強(qiáng)烷化劑，極易與細(xì)胞成分的，親核中心發(fā)生烷基化反應(yīng)。脂肪族氮芥：烷化歷程是雙分子親核取代反應(yīng)（SN2），反應(yīng)速率取決于烷化劑和親核中心的濃度。脂肪氮芥屬?gòu)?qiáng)烷化劑，對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷能力也較大，抗腫瘤譜較廣；但選擇性比較差，毒性也較大。芳香族氮芥：氮原子與苯環(huán)共軛，減弱了堿性，碳正離子中間體，單分子的親核取代反應(yīng)。氮芥類藥物及大多數(shù)烷化劑主要是通過和，DNA 上鳥嘌呤或胞嘧啶堿基發(fā)生烷基化，產(chǎn)生DNA 鏈內(nèi)、鏈間交聯(lián)或 DNA 蛋白質(zhì)交聯(lián)而抑制，DNA 的合成，阻止細(xì)胞分裂?！?1】 -內(nèi)酰胺類抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：1分子內(nèi)有一個(gè)四元的 -內(nèi)酰胺環(huán)，除了單環(huán) -內(nèi)酰胺外，該四元環(huán)通過N

3、原子和鄰近的第三碳原子與另一個(gè)五元環(huán)或六元環(huán)相稠合。2除單環(huán) -內(nèi)酰胺外，與 -內(nèi)酰胺環(huán)稠合的環(huán)上都有一個(gè)羧基。3所有 -內(nèi)酰胺類抗生素的 -內(nèi)酰胺環(huán)羰基 -碳都有一個(gè)酰胺基側(cè)鏈。4 -內(nèi)酰胺環(huán)為一個(gè)平面結(jié)構(gòu)，但兩稠環(huán)不共平面 -內(nèi)酰胺類藥物可抑制粘肽轉(zhuǎn)肽酶的活性和青霉素結(jié)合蛋白【 2】青霉素構(gòu)效關(guān)系（1） 6 位的側(cè)鏈酰胺基團(tuán)決定其抗菌譜。改變其極性，使之易于透過細(xì)胞膜可以擴(kuò)大抗菌譜。例如，在芳環(huán)乙酰氨基的位上引入 -NH2 、 -COOH 、和 -SO3H 等親水性基團(tuán)，可以擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)親水性有利于對(duì)革蘭陰性菌的抑制作用并能增強(qiáng)對(duì)青霉素結(jié)合蛋白的親和力。（ 2）在側(cè)鏈引入立體位阻較大基

4、團(tuán)或在 6 位引入甲氧基等可保護(hù) -內(nèi)酰胺環(huán)不被 -內(nèi)酰胺酶進(jìn)攻，而得到耐酶抗生素。（ 3）羧基是基本活性基團(tuán)?？衫们八幵韺Ⅳ然瞥甚?，以增加口服吸收和改善藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。（4）青霉烷酸分子中的3 個(gè)手性碳的構(gòu)型對(duì)其活性至關(guān)重要。只有絕對(duì)構(gòu)型為 2S，5R，6R具有活性；但噻唑環(huán)上的2 個(gè)甲基不是保持活性的必要基團(tuán)。優(yōu)點(diǎn)：強(qiáng)效的抗生素缺點(diǎn)：不穩(wěn)定 不耐酸 不口服 不耐酶耐藥性 抗菌譜窄易過敏【 3】半合成頭孢菌素構(gòu)效：（1） 7 位酰胺基取代基是抗菌譜的決定基團(tuán)，對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，可擴(kuò)大抗菌譜并可提高抗菌活性，增加對(duì) -內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。（2） 7 位氫原子以甲氧基取代可增加-內(nèi)酰胺環(huán)

5、的穩(wěn)定性。（ 3）環(huán)中 S 原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。（ 4） 3 位取代基既可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。學(xué)習(xí)資料學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考4 擬腎上腺素藥的構(gòu)效關(guān)系（ P218）1、必須具有苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)，如碳鏈延長(zhǎng)為三個(gè)碳原子，則作用強(qiáng)度下降；2、多數(shù) 腎上腺素受體激動(dòng)劑在氨基的 位具有羥基，此 羥基的存在，對(duì)活性有顯著影響。3、苯環(huán) 3， 4-二羥基的存在可顯著增強(qiáng) 、 激動(dòng)活性，但此類具兒茶酚結(jié)構(gòu)的藥物常常不能口服。4、側(cè)鏈氨基氫被非極性烷基取代時(shí)，基團(tuán)的大小與受體的選擇性有密切的關(guān)系。在一定范圍內(nèi)， N- 取代基越大，對(duì) 受體的選擇性越大，

6、相對(duì)的對(duì) 受體的親和力就越小。當(dāng)氨基上的氫被比叔丁基更大的親脂性基團(tuán)取代時(shí)，則表現(xiàn)為 1 受體拮抗活性。若氨基上的兩個(gè)氫均被取代，可使活性下降，毒性增大。5、側(cè)鏈氨基的 -碳原子上引入甲基，則由于甲基的位阻效應(yīng)，阻礙單胺氧化酶（MAO ）對(duì)氨基的氧化代謝脫氨，從而使藥物的作用時(shí)間延長(zhǎng)，例如麻黃堿、間羥胺的作用較持久。如果引入比甲基更大的烷基，則活性下降或消失。5 受體阻斷劑的構(gòu)效關(guān)系1）基本空間結(jié)構(gòu)（的相似性） 受體拮抗劑的基本結(jié)構(gòu)要求與激動(dòng)劑相似2）芳環(huán)部分（見 P227）芳香環(huán)及環(huán)上取代基的結(jié)構(gòu)要求不甚嚴(yán)格。取代基的位置與 1受體阻斷作用的選擇性相關(guān)。如苯環(huán)4-位取代基含烷氧基醚結(jié)構(gòu)時(shí)，如

7、美托洛爾、倍他洛爾和比索洛爾，對(duì) 1 受體有較高的特異性，為選擇性 1 受體阻斷劑。在苯環(huán)引入極性的甲磺酰氨基或乙酰氨基，可降低脂溶性，避免產(chǎn)生抑制心臟的副作用。3） 側(cè)鏈部分 側(cè)鏈 -位一般無取代基，如果被烷基或芳基取代后，阻斷作用便減弱，且取代基越大，減弱程度越大。但 -位引入甲基，可增加對(duì) 2 受體的選擇性。4） N 取代基側(cè)鏈氨基上取代基對(duì) 受體阻斷活性的影響大體上與 激動(dòng)劑相平行。氮原子沒有任何取代的伯胺化合物活性較小，異丙基和叔丁基取代的活性最高。活性次序?yàn)槭宥』?gt; 異丙基> 仲丁基 ,異丁基 ,仲戊基。 烷基碳原子小于3，或烷基碳鏈更長(zhǎng)，或N,N-雙取代的叔胺，均使活

8、性下降。用芳基或金剛烷類基團(tuán)取代的仲胺活性全部喪失。氮原子季銨化后只有很低【 6】磺胺類藥物構(gòu)效（ 1 ）芳伯氨基與磺酰氨基在苯環(huán)上必須互成對(duì)位，鄰位及間位異構(gòu)體均無抑菌作用。（ 2 ）苯環(huán)用其他環(huán)代替，或在苯環(huán)上引入其他基團(tuán)，都將使抑菌作用降低或消失。（ 3 ）磺酰氨基 N- 單取代化合物可使抑菌作用增強(qiáng)，而雜環(huán)取代時(shí)，抑菌作用均明顯，雙取代化合物一般均喪失活性雙取代化合物一般均喪失活性。（ 4 ）如果 4 位氨基上的取代基在體內(nèi)可分解為游離氨基，則仍有活性。作用機(jī)制： 磺胺類藥物能與細(xì)菌生長(zhǎng)所必須的對(duì)氨基苯甲酸產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗，干擾細(xì)菌正常生長(zhǎng)，產(chǎn)生抑菌作用【 7】喹諾酮類構(gòu)效關(guān)系1A 緩緩

9、是狂進(jìn)作用必須基本藥物集團(tuán)；2 、B 環(huán)可以改變； 3、1 位上的取代基對(duì)抗菌活像貢獻(xiàn)很大； 4、2 位引入取代基其活性減弱或消失；5、5 位取代基以氨基取代活性最高；6、6 位引入氟原子抗菌作用增強(qiáng)；7 位可取帶增強(qiáng)抗菌活性；8 位取代以F 為好。作用機(jī)制： 喹諾酮以DNA 螺旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV 為靶點(diǎn)，與上述酶結(jié)合形成穩(wěn)定復(fù)合物，學(xué)習(xí)資料學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)和分裂【 8】 H1 受體拮抗劑構(gòu)效不同藥物的Ar1 和 Ar2 兩個(gè)芳環(huán)空間位置，決定了藥物與受體疏水區(qū)和靜電吸引區(qū)相互作用時(shí)質(zhì)子化氮原子與受體形成氫鍵的方向， 從而影響氫鍵鍵合能力， 表現(xiàn)出拮抗活性的差異?！?/p>

10、9】 H2 受體拮抗劑H2 受體都有兩個(gè)藥效部位：具有堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面極性基團(tuán)。受體上谷氨酸殘基陰離子作為堿性芳環(huán)共同作用點(diǎn)，平面基團(tuán)可能與受體發(fā)生氫鍵鍵合相互作用?！?0】膽堿受體激動(dòng)劑構(gòu)效：1 氮原子可以是質(zhì)子化得叔氮原子，季銨鹽最佳； 2 氮原子上取代基烴基大小不能超過甲基；3,、氮原子與酯基的氧原子之間間隔2 個(gè)碳原子的合適距離；4、a 位被甲基取代，阻止膽堿酯酶的作用延長(zhǎng)作用時(shí)間。且N 樣作用大于M 作用； 5、 b 位有甲基取代，M 作用大于N作用。 6、?；梢宰兂砂奔柞；?，保留擬膽堿活性。【11 】局部麻醉藥構(gòu)效親脂部分為取代的苯環(huán)或芳雜環(huán)，以苯環(huán)作用較強(qiáng)。（初級(jí)藥士藥物化

11、學(xué)輔導(dǎo)精華）中間連接鏈與局部麻醉藥作用持效時(shí)間及強(qiáng)度有關(guān)。其麻醉作用時(shí)間順序?yàn)?CH2->-NH->-S->-O-，麻醉作用強(qiáng)度順序?yàn)?S->- ->-CH2->-NH-。親水部分一般為叔胺，烷基以3 4 個(gè)碳原子時(shí)作用最強(qiáng)。局部麻醉藥結(jié)構(gòu)中的親水部分和親脂部分必須有適當(dāng)?shù)钠胶猓?即有合適的脂水分配系數(shù)，才有利于發(fā)揮其麻醉活性。一般來說， 具有較高的脂溶性和較低的pKa 的局麻藥通常具有較快的麻醉作用和較低的毒性。作用機(jī)制： 局部麻醉藥阻斷感覺神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)，通過直接作用在神經(jīng)細(xì)胞膜上的鈉通道，使其關(guān)閉組織Na 內(nèi)流?！?2 】嗎啡性質(zhì) ：天然嗎啡具有

12、左旋光性，由 5 個(gè)環(huán)稠合而成的剛性結(jié)構(gòu)。B/C 環(huán)呈順式，C/D環(huán)呈反式， C/E 環(huán)呈順式， C5,C6,C14上的氫與D 環(huán)順勢(shì)，分子中有5 個(gè)手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）?；瘜W(xué)性質(zhì)嗎啡結(jié)構(gòu)中3 位有酚羥基，呈弱酸性；17 位的叔氮原子呈堿性；酸堿兩性，臨床上常用其鹽酸鹽（2） 穩(wěn)定性a.3 位酚羥基的存在，使嗎啡及其鹽的水溶液不穩(wěn)定，放置過程中， 受光催化易被空氣中的氧氧化變色，生成毒性大的雙嗎啡(或稱偽嗎啡 )和 N-氧化嗎啡。b. 嗎啡的穩(wěn)定性受pH 和溫度影響pH=4 最穩(wěn)定，中性和堿性條件下極易被氧化;嗎啡與酸性條件加熱，經(jīng)分子重排可生成阿撲嗎啡多巴胺受體的激動(dòng)

13、劑，可興奮中樞的嘔吐中心，作為催吐劑。為 m 阿片受體強(qiáng)激動(dòng)劑， 鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)， 還有一些鎮(zhèn)咳和鎮(zhèn)靜作用， 臨床上用于抑制劇烈疼痛及麻醉前給藥。嗎啡構(gòu)效關(guān)系：1、 3 位酚羥基被醚化?；钚约俺砂a興均下降，酚羥基位必須基團(tuán)；2、 6位羥基被羥基化 酯化 氧化成酮或去除， 活性成癮性均增加； 3、7 8 位雙鍵可被還原， 活性及成癮性均增加； 17 位 N 為陣痛活性的關(guān)鍵，可悲不同取代基取代，可從激動(dòng)劑轉(zhuǎn)為拮抗劑； A D 環(huán)是基本藥效基團(tuán)【 13】精神病藥作用機(jī)制藥物的抗精神分裂癥作用主要與阻斷多巴胺受體有關(guān)。由于多巴胺神經(jīng)還和運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)，阻斷了多巴胺受體，也必然損傷運(yùn)動(dòng)功能，導(dǎo)致了一些錐外

14、副反應(yīng)。學(xué)習(xí)資料學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考【 14】吩噻嗪構(gòu)效關(guān)系：吩噻嗪環(huán)上取代，2 位取代增強(qiáng)活性，1, 3, 4 位取代活性降低；2 位取代基的作用強(qiáng)度與其吸電子性能成正比，順序CF3 > Cl > COCH3 > H > OH； 2 位含硫取代基主要用于止吐烷基側(cè)鏈的改變： 母核與側(cè)鏈氨基之間相隔 3 個(gè)碳原子是基本結(jié)構(gòu)特征 ,任何碳鏈的延長(zhǎng)或縮短都將導(dǎo)致作用減弱或消失；側(cè)鏈末端的堿性基團(tuán)常為叔胺，可為直鏈的二甲胺基，也可為環(huán)狀的哌嗪基或哌啶基，其中含哌嗪側(cè)鏈的作用較強(qiáng)吩噻嗪母核的改變，產(chǎn)生新結(jié)構(gòu)類型：母核硫原子可用-O-,-CH2-,-CH=CH-,-CH2

15、CH2- 等取代；母核氮原子可用-C= 取代，衍生出噻噸類【 15】抗抑郁藥作用機(jī)制丙咪嗪 吸收、代謝：口服吸收迅速，主要在肝臟中代謝，生成活性代謝物地昔帕明，丙咪嗪起效較慢；地昔帕明， 是一個(gè)強(qiáng)效的去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，抗抑郁作用更強(qiáng)， 目前已經(jīng)單獨(dú)成藥。鹽酸丙咪嗪作用本品適用于治療內(nèi)源性抑郁癥反應(yīng)性抑郁癥更年期抑郁癥也可用于小兒遺尿氟西汀作用與機(jī)制? 抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì) 5-HT 的重?cái)z取，提高其在突觸間隙中的濃度，改善病人的低落情緒。選擇性 5-羥色胺重?cái)z取抑制劑（ SSRI），提高 5-羥色胺在突觸間隙中的濃度，從而改善病人的情緒 ；用于抗抑郁，選擇性強(qiáng)【 16】巴比妥類藥物臨床主要用

16、途：1）鎮(zhèn)靜：催眠量的1/5-1/3 ，解除焦慮、煩躁不安等癥狀。2）催眠：首選中、短效，效果不佳時(shí)用長(zhǎng)效。3）抗驚厥：適當(dāng)劑量可有抗驚厥作用。4）麻醉前給藥以鎮(zhèn)靜。5）解熱鎮(zhèn)痛藥的配合成分，可增強(qiáng)鎮(zhèn)痛作用。缺點(diǎn)：1）用量稍大，次日精神不振、思睡、頭暈、無力。2）少數(shù)病人過敏，產(chǎn)生皮疹。3）長(zhǎng)期使用有成癮性和耐受性。4）過量使用或快速靜注可致急性中毒，甚至抑制呼吸而致死亡。作用機(jī)制： GABA為一重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，當(dāng)其與受體結(jié)合時(shí)，使受體的氯離子通道打開，氯離子內(nèi)流，形成神經(jīng)細(xì)胞超極化而產(chǎn)生中樞抑制作用。巴比妥類藥物可與GABA受體結(jié)合，促進(jìn)氯離子內(nèi)流，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠作用。【 17】巴比妥類

17、藥物的構(gòu)效關(guān)系影響作用強(qiáng)弱和起效快慢的因素：與其理化性質(zhì)有關(guān)解離常數(shù)PKa脂水分配系數(shù)lgP（2）作用時(shí)間維持的長(zhǎng)短：體內(nèi)代謝過程?巴比妥酸無鎮(zhèn)靜催眠作用當(dāng) 5 位的兩個(gè)氫被取代后才呈現(xiàn)活性?5 位基團(tuán)取代成不同的巴比妥類藥物作用強(qiáng)弱和快慢- 藥物的理化性質(zhì)作用時(shí)間長(zhǎng)短 - 藥物的體內(nèi)代謝速度（ 2） C5 烴基碳原子總數(shù)在 4 8 之間活性好，過多無效甚至致驚厥。（ 3） C5 引入含孤立雙鍵的基團(tuán)，因烯鍵在體內(nèi)易氧化而作用時(shí)間較短。學(xué)習(xí)資料學(xué)習(xí)資料收集于網(wǎng)絡(luò)，僅供參考（ 4）用 S 代替 2 位碳上的氧，由于脂溶性的增加進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)較快且代謝也快，為速效短效藥物。（ 5） C5 引入鹵

18、素活性升高；引入 OH，NH2 ， RNH ，CO， COOH ，SO3H 等極性基團(tuán)，活性消失。（6）在一個(gè) N 上引入甲基因脂溶性升高而致分子酸性下降，如海索巴比妥PKa 值 8.4,在體內(nèi) 90%未解離，起效迅速作用短暫。但二個(gè)N 上均引入烴基則可致驚厥?！?18】 苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系1） A環(huán)7 位引入吸電子取代基，活性增強(qiáng)，順序?yàn)镹O2 CF3 Br Cl在 6、 8 或 9 位引入這些取代基則活性降低苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代，仍有較好活性，其他芳雜環(huán)活性下降2）B 環(huán) 是活性必需結(jié)構(gòu) 1 位 N 上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團(tuán) 2 位羰基氧以硫取代，或變?yōu)榧装坊?，活性下? 位引入羥基使毒性下降 4, 5 位雙鍵飽和，活性下降 5 位苯環(huán)專屬性很高，代以其他基團(tuán)則活性降低 1, 2 位或 4, 5 位拼合雜環(huán)可提高活性（ 3）C 環(huán) 是活性必需結(jié)構(gòu) 2位引入吸電子基，活性增強(qiáng)Cl F Br NO2 CF3 H 其他取代基無論引入到2、 3或 4位，均使活性降低苯二氮卓作用