中藥化學(xué)生物堿

1、第3章 生物堿（Alkaloids）目的要求l掌握生物堿的理化性質(zhì)、提取、分離和檢識(shí)。l熟悉生物堿結(jié)構(gòu)的研究方法。l了解生物堿的含義、分類、分布和生理活性。教學(xué)內(nèi)容第1節(jié) 概述第2節(jié) 生物堿的生物合成第3節(jié) 生物堿的分類第4節(jié) 生物堿在植物體中的存在形式第5節(jié) 生物堿的理化性質(zhì)第6節(jié) 生物堿的提取與分離第7節(jié) 生物堿的色譜檢識(shí)第8節(jié) 生物堿的結(jié)構(gòu)測定第9節(jié) 含生物堿中藥實(shí)例第1節(jié) 概述l定義l分布l生理活性1.定義多數(shù)認(rèn)為：生物堿是來源于植物界的含氮有機(jī)化合物（N多在環(huán)內(nèi)），有生理活性和堿性，能與酸成鹽。廣義認(rèn)為：生物界中所有的含氮有機(jī)化合物（除去生物體必須的含氮化合物，如氨基酸、多肽、蛋白質(zhì)

2、、B族維生素等）。權(quán)威定義：生物體內(nèi)含負(fù)氧化態(tài)氮原子的具生理活性環(huán)狀化合物。NOHOOOCH3OCH3BerberineNCH3HOCCCH2OHOAtropineCOHCCH3HNHCH3HEphedrineONHCCH3OOCH3OCH3CH3OCH3ONCH3OHHOONNHOCH3H3COOCOCOCH3OOCH3OCH3OCH3ColchicineMorphineReserpine2.分布二生物堿在生物界的分布生物界植物界動(dòng)物界：極少1.在系統(tǒng)發(fā)育較低級(jí)的類群中生物堿分布較少或無藻類、水生植物、異養(yǎng)植物中未發(fā)現(xiàn)生物堿菌類植物如麥角菌等少數(shù)植物含有生物堿地衣、苔蘚類中僅發(fā)現(xiàn)少數(shù)簡單的吲

3、哚類生物堿蕨類中除簡單類型的生物堿如煙堿外，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的生物堿集中分布在小葉型的真蕨如木賊科、卷柏科石松科等植物中（很少）單子葉植物中，主要分布在百合科、石蒜科、百部科2.生物堿集中分布在系統(tǒng)發(fā)育較高級(jí)的類群中裸子植物中，僅紅豆杉屬、松屬、云杉屬、油杉屬、麻黃屬、三尖杉屬等植物中含生物堿（較少）雙子葉植物中，主要分布在防己科、毛莨科、茄科、NCH2CH2NCH3CH3生物堿在植物體中的代謝 v積累：主要在生長活躍的組織如子房、心皮等。v儲(chǔ)藏：主要是在液泡細(xì)胞、乳汁管細(xì)胞中進(jìn)行，因此不同植物中生物堿存在的部位不同。v轉(zhuǎn)移：往往發(fā)生許多甲基化、氧化、去甲基化等次級(jí)結(jié)構(gòu)修飾。積累和儲(chǔ)藏的結(jié)果 v同屬植

4、物、同種植物中往往含有多種結(jié)構(gòu)類型相同的生物堿，也有一些科屬的植物親緣關(guān)系不相近，但可能含有相同的生物堿。v生物堿的有無或含量受生長條件與氣候等因素的影響。一般普遍存在，但往往是集中在某一部位。3.生理活性v鎮(zhèn)痛作用的嗎啡、延胡索乙素v解痙作用的阿托品v抗菌消炎作用的小檗堿v降壓作用的利血平v止咳平喘作用的麻黃堿v抗瘧作用的奎寧v抗癌作用的喜樹堿、長春新堿、秋水仙堿 生物堿的一次代謝產(chǎn)物主要是氨基酸（鳥氨酸、脯氨酸、賴氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、鄰氨基苯甲酸、組氨酸和煙酸等）、甲戊二羥酸和醋酸酯等。 主要原理： 環(huán)合反應(yīng) CN鍵的裂解 第2節(jié) 生物堿的生物合成（1） Schiff堿形成：羰

5、基與氨基加成脫水的反應(yīng)。如吡咯類、托品類、吡咯里西啶類、哌啶類、喹諾里西啶類等的生物合成。RNCRHOHH H2ORNCRH環(huán)合反應(yīng)（2）Mannich堿形成（氨甲基化）：醛、胺和負(fù)碳離子（含活潑氫）的縮合反應(yīng)，活潑氫被氨甲基取代，得到Mannich堿。如芐基異喹啉和吲哚生物堿的生物合成。CHO+HN+COHCCHNNH2COOH-CO2NH2-NH2CHOHCHONHNH苯丙氨酸苯乙胺苯乙醛芐基四氫異喹啉四氫異喹啉Schiff堿反應(yīng)Mannich堿反應(yīng)偶合反應(yīng)異喹啉類生物堿環(huán)合反應(yīng)（3）酚的氧化偶合（N-雜環(huán)生物堿的再環(huán)合）：含酚羥基的化合物在酶的作用下形成自由基，兩個(gè)自由基經(jīng)偶聯(lián)形成新鍵的

6、反應(yīng)。偶聯(lián)方式有鄰鄰偶聯(lián)、鄰對(duì)偶聯(lián)、對(duì)對(duì)偶聯(lián)。NCH3番荔枝堿鄰-鄰偶合H3COHOH3COHONCH3H3COHOH3COHONCH3H3COHOOO空褐鱗堿鄰-對(duì)偶合NCH3H3COHOH3COHO波樂定N-雜環(huán)生物堿的再環(huán)合（止痛）（利尿）（1） Hofmann降解（徹底甲基化法）：季銨堿在堿性溶液中加熱，脫水生成烯和三甲胺的反應(yīng)。根據(jù)生成烯的數(shù)目，可推測生物堿結(jié)構(gòu)中N的結(jié)合狀態(tài)。伯、仲、叔胺先用CH3I和Ag2O進(jìn)行徹底甲基化反應(yīng)，生成季銨堿。CN鍵的裂解H2OOH-HN(CH3)3+CCCC+N(CH3)3+（2）Von Braun反應(yīng)：叔胺生物堿與BrCN反應(yīng)，氮環(huán)裂開，CN與N結(jié)

7、合，Br與鄰碳結(jié)合，生成溴代烷和二取代氨基氰化物，此氰化物進(jìn)一步水解生成羧酸，脫羧即得仲胺。用于無-H的C-N鍵裂解。R1+R3Br+-H2ONR3R2CN-BrR1NR3R2CN Br-R1NR2CNR1NR2COOH-CO2R1NHR2第3節(jié) 生物堿的分類l按植物來源分類l按生源途徑分類l按母核類型分類生物堿來源于氨基酸來源于異戊烯來源于鳥氨酸：吡咯吡咯里西丁 托品類來源于賴氨酸：哌啶類吲哚里西丁喹諾里西丁來源于鄰氨基苯丙氨酸/酪氨酸：苯丙胺類異喹啉類芐基異喹啉類苯乙基異喹啉類芐基苯乙胺類吐根堿類來源于鄰氨基苯甲酸：喹啉類吖啶酮類來源于色氨酸：吲哚堿類半萜吲哚類單萜吲哚類NH2CH2CH2

8、CH2CH（NH2）COOHNH2CH2CH2CH2CH2CH（NH2）COOHCH2CH2COOHNH2CH2CH2COOHNH2HONCOOHNH2來源于萜類：單萜類倍半萜類二萜類三萜類來源于甾體：孕甾烷（C21）環(huán)孕甾烷（C24）膽甾烷（C27）生物堿按生源關(guān)系分類v吡咯烷類v莨菪烷類v哌啶類v喹啉類v喹唑啉類v咪唑類v吖啶酮類v異喹啉類v吲哚類v嘌呤及黃嘌呤類v大環(huán)類v萜類v甾體類v有機(jī)胺類按母核類型分類：CH3HOHCH3CH2OCOC=CHCH3簡單吡咯烷類 (紅古豆堿)吡咯烷類生物堿NCH2COCH2CH3NNHH 吡咯里西啶類 (大葉千里光堿)莨菪烷類生物堿NHCH3OCOCH

9、CH2OH莨菪堿(莨菪醇)NHCH3OCO古柯堿(偽莨菪醇)COOCH3H哌啶和吡啶類 (毒藜?jí)A)哌啶類生物堿 吲哚里西啶類 (娃兒藤定堿)喹啉類生物堿OCHOH金雞寧OHCH=CH2NNHNH3COHOOCH3NN 喹喏里西啶類 (苦參堿)NNCH2CH2喹唑啉類生物堿NNOCH2COCH2NHHO常山堿咪唑類生物堿ONNCH3毛果蕓香堿吖啶酮類生物堿NOOOCH3CH3山油柑堿OCH3NHHOH3COCH3NH3COH3COH3CO異喹唑類生物堿簡單異喹啉類 (薩蘇林)芐基異喹啉類 (罌粟堿)NOOOOCH3OCH3H3COCH3O苯酞異喹啉類 (那可汀)NH3COOCH3NH3CCH3O

10、CH3OCH3HH雙芐基異喹啉類 (粉防己堿)NH3COHOH3CO阿樸菲類和異阿樸菲類 (紫堇定)CH3H3COHOONH3COHOH3CO原阿樸菲類 (原荷葉堿)CH3H3COHO異喹唑類生物堿NOOOCH3OCH3H3CO+OH -O原小檗堿類 (小檗堿)CH3OCH3OH3COHONOOOCH3HOOOCH3NOOOO普托品類 (普托品)苯駢菲啶類 (白屈菜堿)NOCH3HOHO嗎啡類嗎啡烷型 (嗎啡)NCH3嗎啡類青藤堿型 (青藤堿)H3COOOCH3CH3嗎啡類蓮花氏烷型 (蓮花氏堿)12345678910111213141516N吲哚類生物堿COOH單吲哚類 (靛青甙)OCH3H

11、HCONHCHCH2OHCH3O-B-D-gluH3COOCOH3CONH色胺吲哚類 (相思豆堿)NHNHCH3NNH半萜吲哚類 (麥角新堿)單萜吲哚類 (鉤藤堿)NHNHNHNOHNNOHCOOCH3CHOH3COOC二聚吲哚類 (長春新堿)嘌呤及黃嘌呤類生物堿 嘌呤類(香菇嘌呤)CH2CHCHCOOHNH2CH3H3COOHOOHOCH3ClOCOCHNCOCH3美登木生物堿類 (美登木堿)NNNNOH黃嘌呤類 (咖啡因)NNNNOCH3H3C大環(huán)類生物堿NHNOOCH3OCH3CH3CH3OCH3CH3ONHNHNHOOOH大環(huán)精胺和精脒生物堿類 (勞納靈)萜類生物堿H3CO 單萜類 (

12、龍膽堿)OCH3OH3COOCH3OH倍半萜類 (石斛堿)HOOH5C2NONCH3CH3CH3H3CONOOCCH3OOCC6H5 二萜類(烏頭堿)有機(jī)胺類生物堿CCHCH3HOHNHCH3麻黃堿OH3COH3COH3COH3CONHCOCH3秋水仙堿甾體類生物堿H2NHOHCH3孕甾烷類(豐土明堿)OH3CHHHH3CHNH 環(huán)孕甾烷類(環(huán)常綠黃楊堿D)CH3HCH3NHCH3NHHHHHHCH3H3CH3CH3COOOOOOCH3膽甾烷類 (茄堿)HNHHHHHCH3CH3CH3HOHO 異甾體類(藜蘆胺堿)第4節(jié) 生物堿在植物體中的存在形式l游離堿 植物體內(nèi)，少數(shù)堿性極弱的以游離狀態(tài)存在，如酰胺類生物堿秋水仙堿、喜樹堿等。l鹽類 多數(shù)都以鹽的形式存在，與生物堿成鹽的酸有無機(jī)酸如硫酸、鹽酸，有機(jī)酸如草酸、檸檬酸、酒石酸、烏頭酸、罌粟酸等。lN-氧化物 如苦參中苦參堿和氧化苦參堿。l生物堿苷 生物堿和糖縮合生成生物堿苷，如甾類的茄堿。如甾