胰島素治療理念的演變

1、胰島素治療理念的演變胰島素治療理念的變遷胰島素作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的改變III治療策略的變化IV治療時(shí)機(jī)的變遷II治療目標(biāo)需求的演變I胰島素治療目標(biāo)需求的演變過(guò)去現(xiàn)在延長(zhǎng)生命強(qiáng)化降糖，減少并發(fā)癥提高生活質(zhì)量患者對(duì)治療的需求不斷提高l20世紀(jì)初，確診糖尿病如同宣判“死刑”l1922年，Banting等人成功分離出胰島素，使一位14歲患者的生命延長(zhǎng)了13年l同年，多倫多綜合醫(yī)院開(kāi)始使用牛胰腺提取物治療，宣告了T1DM不再是不治之癥最初的胰島素治療需求生存Sorli C.Am J Med.2014 Oct;127(10suppl):S1-2謝雨婷, 等.中國(guó)糖尿病雜志.2015.7(1):18-211922

2、年一位青少年糖尿病女孩接受胰島素治療的療效治療前治療后l胰島素的問(wèn)世使糖尿病患者（尤其是1型糖尿病患者）的壽命大為延長(zhǎng)，糖尿病并發(fā)癥的重要性逐漸顯現(xiàn)，成為患者致殘、致死的主要原因糖尿病患者壽命延長(zhǎng)，使糖尿病并發(fā)癥逐漸顯現(xiàn)許曼音. 糖尿病學(xué) 上海科學(xué)技術(shù)出版社 201020世紀(jì)30年代，腎臟病變的特征病理變化（毛細(xì)血管間腎小球硬化癥）已受到重視20世紀(jì)40年代，提出糖尿病患者冠心病的發(fā)病率高于正常人P=0.0099常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組0 3 6 9 12 15胰島素治療需求強(qiáng)化治療，改善并發(fā)癥The Diabetes Control and Complications Trial Researc

3、h Group. N Engl J Med 1993, 329(14):977-986UKPDS Group. Lancet 1998, 352(9131):837-853l1993年，DCCT研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)T1DM進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療，強(qiáng)化降糖組的視網(wǎng)膜病變發(fā)生率較常規(guī)治療組減少76%l1998年，UKPDS研究結(jié)果顯示，對(duì)T2DM進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療，強(qiáng)化治療組比常規(guī)治療組糖尿病微血管病變（腎病、視網(wǎng)膜病變等）風(fēng)險(xiǎn)減少25%強(qiáng)化降糖組常規(guī)治療組累計(jì)發(fā)病率（%）強(qiáng)化治療組與常規(guī)治療組糖尿病微血管病變比較時(shí)間（年）3020100發(fā)生率（%）研究時(shí)間（年）強(qiáng)化治療組與常規(guī)治療組糖尿病視網(wǎng)膜病變比較 胰

4、島素制劑向著對(duì)患者更安全、更有效、更耐受、更便利的方向不斷發(fā)展隨著對(duì)患者報(bào)道結(jié)局的重要性的認(rèn)識(shí)不斷增加，很多關(guān)于胰島素治療的臨床試驗(yàn)都對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)估減少低血糖的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、減少患者疼痛、提高治療方便性可反映生活質(zhì)量的改善并發(fā)癥改善，追求更高的生活質(zhì)量Tibaldi JM. Am J Med.2014 Oct;127(10 Suppl):S25-38l胰島素藥物不斷推陳出新，藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)，減少注射次數(shù)，改善患者生活質(zhì)量胰島素藥物的發(fā)展適應(yīng)患者需求Tibaldi JM. Am J Med.2014 Oct;127(10 Suppl):S25-38Banting&Best分離出

5、胰島素動(dòng)物胰島素中性魚(yú)精蛋白胰島素基礎(chǔ)胰島素類(lèi)似物速效胰島素類(lèi)似物重組人胰島素胰島素鋅懸液1922192319461950s19771990s2000sl胰島素類(lèi)似物治療，可顯著提高患者的生活質(zhì)量胰島素治療有效改善患者生活質(zhì)量Moses A, et al.J Assoc Physicians India. 2013 Jan;61(1 Suppl):31-40變量隨訪/變化統(tǒng)計(jì)量雙相胰島素地特胰島素速效胰島素基礎(chǔ)+速效胰島素合計(jì)EQ-5D基線24周均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差）0.489(0.280)0.803(0.172)0.477(0.274) 0.795(0.167)0.455(0.257)0.813(0

6、.159)0.504(0.242)0.767(0.193)0.485(0.277)0.803(0.170)P值0.0010.0010.0010.0010.001EQ-VAS基線24周均數(shù)（標(biāo)準(zhǔn)差）56.0(14.8) 76.2(9.2)55.1(14.7) 77.4(9.2)53.6(13.2) 76.9(9.4)52.9(13.4) 80.0(8.8)55.6(14.6) 76.4(9.2)P值0.0010.0010.0010.0010.001自我護(hù)理無(wú)障礙基線24周例數(shù)（%）3682(35.7) 7080(68.6)704(35.8) 1349(68.5)362(31.3) 831(71.

7、9)47(36.7) 89(69.5)4869(35.5) 9471(69.0)P值0.00010.00010.00010.00010.0001日?；顒?dòng)無(wú)障礙基線24周例數(shù)（%）3420(33.1) 7436(72.0)670(34.2) 1451(74.0)354(30.5) 845(72.9)28(21.9) 91(71.1)4532(33.0) 9948(72.4)P值0.00010.00010.00010.00010.0001無(wú)疼痛及不適基線24周例數(shù)（%）3341(32.4) 7789(75.5)633(32.1) 1457(74.0)335(29.1) 871(75.7)43(33

8、.6)92(71.9)4413(32.1) 10337(75.3)P值0.00010.00010.00010.00010.0001胰島素治療理念的變遷胰島素作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的改變III治療策略的變化IV治療時(shí)機(jī)的變遷II治療目標(biāo)需求的演變I胰島素治療時(shí)機(jī)的演變用于T2DM疾病治療的最后選擇 “l(fā)ast resort”應(yīng)早期起始胰島素治療可用于新診斷的糖尿病患者過(guò)去現(xiàn)在對(duì)T2DM的誤解，使胰島素未能盡早用于其治療謝雨婷, 等.中國(guó)糖尿病雜志.2015.7(1):18-21Sorli C.Am J Med.2014 Oct;127(10suppl):S1-2Edelman S, et al. Am J

9、 Med. 2014 Oct;127(10 Suppl):S11-161936年，Harold Himsworth提出“許多糖尿病患者并非是胰島素缺乏，而是存在胰島素抵抗”，是否依賴(lài)胰島素治療也一度成為區(qū)分T1DM和T2DM的標(biāo)志對(duì)于2型糖尿病的誤解，一定程度上限制并降低了T2DM患者對(duì)于胰島素治療的接受程度，部分醫(yī)務(wù)工作者也對(duì)與T2DM患者胰島素的使用持相當(dāng)保守的態(tài)度由于肥胖及生活習(xí)慣的改變，使2型糖尿病患者人數(shù)爆發(fā)流行，單獨(dú)口服降糖藥不能控制其血糖水平此外，擔(dān)心低血糖以及體重增加也是糖尿病患者延遲胰島素治療的主要原因早期指南：胰島素是T2DM患者最后的治療選擇IDF. Global gui

10、deline for Type 2 Diabetes.20052型糖尿病患者生活方式干預(yù)二甲雙胍、磺脲類(lèi)、噻唑烷二酮類(lèi)、- 糖苷酶抑制劑起始胰島素生活方式干預(yù)和口服降糖藥治療血糖控制不佳生活方式干預(yù)血糖控制不佳胰島素是T2DM患者最后的治療選擇基礎(chǔ)胰島素(地特胰島素、甘精胰島素或NPH)每日1次預(yù)混胰島素每日2次基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素每日多次l0-2種OAD控制不佳的糖尿病患者，起始胰島素治療的HbA1c降幅、FPG降幅均顯著優(yōu)于繼續(xù)OAD治療及時(shí)起始胰島素治療，實(shí)現(xiàn)良好血糖控制Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006,23(7):736-742-1.55-1.25-1

11、.6-1.4-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.20甘精胰島素繼續(xù)調(diào)整OADHbA1c降幅(%)P=0.005-3.89-2.31-4-3.5-3-2.5-2-1.5-1-0.50甘精胰島素繼續(xù)調(diào)整OADFPG降幅(mmol/L)P=0.0001兩種治療方式HbA1c水平變化比較兩種治療方式FPG水平變化比較一項(xiàng)多中心、平行、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入405例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為加用甘精胰島素治療組與繼續(xù)調(diào)整OAD治療組，評(píng)估兩種治療方案的血糖改善情況l0-2種OAD控制不佳的糖尿病患者，起始胰島素治療的低血糖風(fēng)險(xiǎn)與繼續(xù)OAD治療無(wú)顯著差異及時(shí)起始胰島素治療，未增加低

12、血糖風(fēng)險(xiǎn)Gerstein HC, et al. Diabet Med 2006,23(7):736-74248.5%42.2%0%10%20%30%40%50%60%甘精胰島素組繼續(xù)調(diào)整OAD組P=0.23低血糖發(fā)生率（%）兩組治療期間的低血糖發(fā)生情況一項(xiàng)多中心、平行、開(kāi)放、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，納入405例血糖控制不佳的2型糖尿病患者，隨機(jī)分為加用甘精胰島素治療組與繼續(xù)調(diào)整OAD治療組，評(píng)估兩種治療方案的血糖改善情況l一項(xiàng)隨機(jī)、達(dá)標(biāo)治療的回顧性分析臨床3或4期試驗(yàn)，評(píng)估甘精胰島素作為基礎(chǔ)胰島素的療效。研究結(jié)果表明，OAD控制不佳的2型糖尿病患者，使用甘精胰島素治療后，大部分患者的體重處于穩(wěn)定狀態(tài)

13、起始胰島素治療的2型糖尿病患者體重穩(wěn)定Shaefer CF,et al.Postgrad Med. 2014 Oct;126(6):93-105 88.490.260657075808590基線24周體重（kg）甘精胰島素治療前后的體重變化體重增加1.83.7kg甘精胰島素治療期間的體重變化患者比例（%）總體年輕人（-7.5%”表示體重降低超過(guò)7.5%HbA1c7%HbA1c7%l2006年ADA/EASD共識(shí)第一次提出了糖尿病治療藥物的先后使用順序，胰島素可作為糖尿病治療的二線藥物指南更新：胰島素作為糖尿病治療的二線藥物ADA/EASD. Diabetes Care 2006, 29(8):

14、1963-1972生化方式干預(yù)+二甲雙胍加基礎(chǔ)胰島素最有效加磺脲類(lèi)最便宜加格列酮類(lèi)無(wú)低血糖胰島素強(qiáng)化治療加格列酮類(lèi)加基礎(chǔ)胰島素加磺脲類(lèi)加基礎(chǔ)胰島素或胰島素強(qiáng)化胰島素強(qiáng)化治療+二甲雙胍+/-格列酮類(lèi)HbA1c7%2型糖尿病患者HbA1c7%HbA1c7%HbA1c7%治療前后患者HOMA-IR水平比較l對(duì)于新診斷糖尿病患者，早期胰島素強(qiáng)化治療可顯著降低HOMA-IR水平。同時(shí)，在不使用血脂調(diào)節(jié)藥物的情況下可以改善血脂，降低脂毒性新診斷糖尿病患者，早期胰島素強(qiáng)化治療可顯著改善胰島素抵抗Weng J, et al. Lancet. 2008 May 24;371(9626):1753-606.06.

15、76.93.23.14.80 2 4 6 8 CSIIMDIOADHOMA-IR治療前治療后一項(xiàng)多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，納入382例2型糖尿病患者，隨機(jī)分為胰島素（胰島素泵或每日多次胰島素注射）組、口服降糖藥組，觀察短期強(qiáng)化胰島素治療對(duì)beta細(xì)胞功能的的影響P0.0001P0.0001P0.0001指南更新：新診斷患者可直接起始胰島素治療ADA. Diabetes Care. 2013 Jan;36 Suppl 1:S11-662013年ADA指南明確指出：對(duì)于新診斷的T2DM患者，若伴有顯著的癥狀和/或較高的血糖或HbA1c水平，考慮起始胰島素治療，可加或不加其他藥物胰島素治療時(shí)機(jī)改變Sor

16、li C. Am J Med.2014 Oct;127(10suppl):S1-2由在疾病進(jìn)展到難以控制時(shí)使用變?yōu)橐砸环N積極的方式改變疾病進(jìn)展的預(yù)防性治療胰島素治療理念的變遷胰島素作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的改變III治療策略的變化IV治療時(shí)機(jī)的變遷II治療目標(biāo)需求的演變I早期假說(shuō)：胰島素治療只是替代內(nèi)源性激素Sorli C.Am J Med.2014 Oct;127(10suppl):S1-21910年，Sir Edward Albert Sharpey-Schafer提出假說(shuō)，認(rèn)為L(zhǎng)angerhans細(xì)胞島內(nèi)某種激素的缺乏是導(dǎo)致糖尿病的原因，這一激素被稱(chēng)為胰島素 “insulin”（來(lái)源于拉丁語(yǔ)insu

17、la，意思是“島”）胰島素作用機(jī)制的重新定位Owens DR, et al. Diabetes Technol Ther 2013, 15(9):776-785Mu PW, et al. Diabetes Metab Res Rev 2012,28(3):236-240Pennartz C, et al. Diabetes Care 2011, 34(9):2048-2053許曼音. 糖尿病學(xué)（第2版） 上?？茖W(xué)技術(shù)出版社 2010Li J, et al. Exp Ther Med 2014, 8(1):147-152胰島素的補(bǔ)充可減少糖毒性和潛在的脂毒性，減輕葡萄糖對(duì)細(xì)胞的抑制作用，從而顯著

18、提高T2DM患者的第一和第二時(shí)相胰島素分泌胰島素治療能使細(xì)胞得到休息，減少對(duì)受損細(xì)胞的過(guò)度分泌需求，并保護(hù)內(nèi)源性胰島素的分泌胰島素治療可以減輕高血糖對(duì)細(xì)胞和靶器官的損害，從而激活胰島素信號(hào)通路，改善胰島素抵抗改善細(xì)胞功能改善胰島素抵抗l與OAD治療相比，及時(shí)起始胰島素治療可顯著提高HOMA-水平，保護(hù)內(nèi)源性胰島素的分泌，改善細(xì)胞功能胰島素治療，更好地改善細(xì)胞功能Mu PW, et al. Diabetes Metab Res Rev 2012,28(3):236-2401.351.342.172.1100.511.522.5甘精+OADOAD治療前治療后P=0.000P=0.000治療前后lg

19、（HOMA-）變化P=0.03Lg（HOMA-）一項(xiàng)研究納入125例新診斷、FPG9.0mmol/L、HbA1c9.0%的2型糖尿病，隨機(jī)接受甘精胰島素與OAD聯(lián)合治療或單純OAD治療l與僅使用OAD治療的患者相比，及時(shí)起始胰島素治療可顯著改善患者的FPG，隨訪結(jié)束時(shí)HOMA-IR水平更低，有效延緩胰島素抵抗的進(jìn)展胰島素治療能更好地延緩胰島素抵抗的進(jìn)展Li J, et al. Exp Ther Med 2014, 8(1):147-152治療后的HOMA-IR水平 2.563.5401234甘精+OADOADP0.01HOMA-IR7.074.994.644.814.815.625.796.4

20、56.136.346.486.927.027.1702468基線1年2年3年4年5年6年甘精+OADOADFPG（mmol/L）研究期間的FPG改善情況*P0.05，甘精+OAD vs. OAD國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究入選42例有高危心血管病風(fēng)險(xiǎn)的早期2型糖尿病患者，分別使用甘精胰島素和OAD聯(lián)合治療或OAD治療胰島素治療理念的變遷胰島素作用機(jī)制認(rèn)識(shí)的改變III治療策略的變化IV治療時(shí)機(jī)的變遷II治療目標(biāo)需求的演變I早期認(rèn)識(shí)：基礎(chǔ)胰島素治療不佳應(yīng)直接進(jìn)行完全基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素強(qiáng)化Raccah D, et al. Diabetes Metab Res Rev 2007,23(4):257-264CDS. 中國(guó)

21、糖尿病防治指南 2005人們普遍認(rèn)為，完全基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療是最代表生理胰島素分泌的治療策略2005中國(guó)指南指出：2型糖尿病患者，口服降糖藥聯(lián)合中效或長(zhǎng)效胰島素聯(lián)合不佳時(shí)，改用每日多次胰島素注射治療，其胰島素的治療方案同 1 型糖尿病患者胰島素治療：短效、中效或長(zhǎng)效制劑間合用，多次注射胰島素補(bǔ)充治療：一種/兩種口服降糖藥+胰島素（中或長(zhǎng)效制劑每日12次）兩種口服降糖藥合用：磺脲類(lèi)或格列奈類(lèi)+格列酮類(lèi)或磺脲類(lèi)或格列奈類(lèi)+雙胍類(lèi)或-糖苷酶抑制劑兩種口服降糖藥合用：二甲雙胍+格列脲類(lèi)或-糖苷酶抑制劑或磺脲類(lèi)或格列奈類(lèi)+雙胍類(lèi)或格列酮類(lèi)或-糖苷酶抑制劑磺脲類(lèi)或格列奈類(lèi)或雙胍類(lèi)或-糖苷酶抑制劑二甲雙胍

22、或格列脲類(lèi)或-糖苷酶抑制劑飲食控制、運(yùn)動(dòng)治療2個(gè)月新診斷2型糖尿病患者血糖控制不滿意血糖控制不滿意血糖控制不滿意血糖控制不滿意胰島素系統(tǒng)化治療的需求越來(lái)越大Sorli C.Am J Med.2014 Oct;127(10suppl):S1-2ADA/EASD. Diabetes Care 2006, 29(8):1963-1972目前，對(duì)于2型糖尿病患者，胰島素系統(tǒng)化治療的需求不斷增加，它可以作為殘余內(nèi)源性胰島素分泌的補(bǔ)充與強(qiáng)化劑與完全基礎(chǔ)-餐時(shí)胰島素治療相比，胰島素系統(tǒng)化治療低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較小起始基礎(chǔ)胰島素若FPG達(dá)標(biāo)，追加第一針餐時(shí)胰島素繼續(xù)原方案，每3個(gè)月檢測(cè)HbA1c另外追加一針餐時(shí)胰

23、島素；若HbA1c仍不達(dá)標(biāo)，監(jiān)測(cè)2hPPG并調(diào)整餐時(shí)胰島素2-3個(gè)月后HbA1c7%？3個(gè)月后HbA1c7%？是否否是2006年ADA/EASD共識(shí)推薦的胰島素治療路徑國(guó)內(nèi)外最新指南均推薦可采取基礎(chǔ)胰島素階梯路徑ADA/EASD. Diabetes Care 2015,38(1):140-149CDS. 中國(guó)2型糖尿病防治指南 2013l2015年ADA/EASD 指南&2013年中國(guó)指南均指出：開(kāi)始使用餐時(shí) 基礎(chǔ)胰島素方案時(shí)，可在基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)上采用僅在一餐前（如主餐）加用餐時(shí)胰島素的方案，之后根據(jù)血糖的控制情況決定是否在其他餐前加用餐時(shí)胰島素基礎(chǔ)胰島素（常聯(lián)合二甲雙胍其他非胰島素藥物）基礎(chǔ)胰島素+1（餐時(shí)胰島素）每日2次預(yù)混胰島素高低基礎(chǔ)胰島素+2（餐時(shí)胰島素）注射次數(shù)1次2次3次方案復(fù)雜程度低中高靈活性2015年ADA/EASD共識(shí)推薦的胰島素治療路徑l基礎(chǔ)胰島素階梯治療路徑的控糖效果與完全