泰瑞沙甲磺酸奧希替尼片說明書

1、泰瑞沙（甲磺酸奧希替尼片）說明書【泰瑞沙藥品名稱】通用名稱：甲磺酸奧希替尼片 商品名稱：泰瑞沙 TAGRISSO英文名稱：Osimerti nibMesylateTablets漢語拼音：Jiahua ngsua nAoxit in iPian【泰瑞沙成份】泰瑞沙活性成份為甲磺酸奧希替尼化學(xué)名稱：N-2-2-（二甲氨基）乙基（甲基）氨基-4-甲氧基-5-4-（1-甲基-IH-吲哚-3-基）嘧啶-2-基氨基苯基）丙-2烯酰胺甲磺酸鹽化學(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C28H33N7O2 CH4O3S分子量：595.71【泰瑞沙性狀】泰瑞沙為淺褐色的薄膜衣片，除去包衣后顯白色至淺棕色。甲磺酸奧希替尼片 40mg

2、:面印有“ AZ”和“ 40”字樣，另一面空白。甲磺酸奧希替尼片80mg :一面印有“ AZ”和“ 80”字樣，另一面空白?！咎┤鹕尺m應(yīng)癥】泰瑞沙適用于既往經(jīng)表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFRT790M突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞性肺癌（NSCLC成人患者的治療?！咎┤鹕秤梅ㄓ昧俊?泰瑞沙應(yīng)由在抗腫瘤治療方面富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生處方使用。在使用泰瑞沙治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC前，首先需要明確EGFRT790M突變的狀態(tài)。應(yīng)米用經(jīng)過充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法確定存在EGFRT790M突變方可使用泰瑞沙治療 （詳見注意事項(xiàng)）。劑量

3、泰瑞沙的推薦劑量為每日 80mg，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的毒性。如果漏服泰瑞沙1次，則應(yīng)補(bǔ)服泰瑞沙，除非下次服藥時(shí)間在12小時(shí)以內(nèi)。泰瑞沙應(yīng)在每日相同的時(shí)間服用，進(jìn)餐或空腹時(shí)服用均可。劑量調(diào)整根據(jù)患者個(gè)體的安全性和耐受性，可暫停用藥或減量。如果需要減量，則劑量應(yīng)減至40mg , 每日1次。出現(xiàn)不良事件（AE）和毒性后的減量原則請(qǐng)見表 1。表1出現(xiàn)不良事件后甲磺酸奧希替尼片的劑量調(diào)整原則特殊人群無需因?yàn)榛颊叩哪挲g、體重、性別、種族和吸煙狀態(tài)對(duì)劑量進(jìn)行調(diào)整（見藥代動(dòng)力學(xué)）。肝功能損害輕度肝功能損害（總膽紅素 正常值上限（ULN）且谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST達(dá)1至1.5XULN;或總膽紅素 達(dá)1至1.5

4、xULN，AST不限）患者無需進(jìn)行劑量調(diào)整，但此類患者仍應(yīng)慎用泰瑞沙。中重度肝 功能損害患者使用泰瑞沙的安全性和有效性尚不明確。在獲得更多信息前，不建議中重度肝功能損害患者使用泰瑞沙。（見藥代動(dòng)力學(xué)）。腎功能損害輕中度腎功能損害患者使用泰瑞沙時(shí)無需進(jìn)行劑量調(diào)整。重度腎功能損害患者使用泰瑞沙的數(shù)據(jù)有限。終末期腎病（經(jīng)Cockcroft和Gault方程計(jì)算的肌酐清除率（CLcr）15mL/min）或正在接受透析的患者使用泰瑞沙的安全性和有效性尚不明確。患有重度或終末期腎功能損害的患者應(yīng)慎用泰瑞沙（見藥代動(dòng)力學(xué)）。 給藥方法泰瑞沙為口服使用。泰瑞沙應(yīng)整片和水送服，不應(yīng)壓碎、掰斷或咀嚼。如果患者無法吞

5、咽藥物，則可將藥片溶于50mL不含碳酸鹽的水中。應(yīng)將藥片投入水中，無需壓碎，直接攪拌至分散后迅速吞服。隨后應(yīng)再加入半杯水，以保證杯內(nèi)無殘留， 隨后迅速飲用。不應(yīng)添加其它液體。需要經(jīng)胃管喂飼時(shí)，可采用和上述相同的方式進(jìn)行處理，只是初溶解藥物時(shí)用水15mL，后續(xù)殘余物沖洗時(shí)用水 15mL。這30mL液體均應(yīng)按鼻胃管生產(chǎn)商的說明進(jìn)行喂飼，同時(shí)用適 量的水沖洗。這些溶解液和殘余液均應(yīng)在將藥片加入水中后30分鐘內(nèi)服用。【泰瑞沙不良反應(yīng)】安全性數(shù)據(jù)總結(jié)（不考慮因果關(guān)系）在兩項(xiàng)全球單臂臨床試驗(yàn)中 （AURA擴(kuò)展研究II期部分和AURA2研究）獲得了 411名既往接受 過治療的T790M突變陽性的NSCLC患

6、者使用泰瑞沙的安全性數(shù)據(jù)，這些患者服用的劑量為 每日80mg。411例患者中，333例暴露于泰瑞沙治療至少6個(gè)月；97例患者暴露至少 9個(gè)月；但是，無患者暴露達(dá)12個(gè)月。泰瑞沙治療組患者中常見（20% ）不良事件為腹瀉（42 % ）、皮疹（41% ）、皮膚干燥（31% ）和指（趾） 甲毒性（25%）。導(dǎo)致劑量減少或中斷治療的常見不良事件為心電圖QTc間期延長(zhǎng)（2.2%）和中性粒細(xì)胞減少（1.9% ）。2%或2%以上患者報(bào)告的嚴(yán)重不良事件為肺炎和肺栓塞。泰瑞沙治療組4例患者（1 % ）出現(xiàn)致死性間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎不良事件。1例以上患者報(bào)告的其它致死性不良 事件包括感染性肺炎（4例患者）和心

7、腦血管意外/腦出血（2例患者）。泰瑞沙治療組5.6%患者 因不良事件而中止治療。導(dǎo)致中止治療的常見不良事件為間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎和腦血管意外/腦梗死。表2兩項(xiàng)全球單臂研究中發(fā)生率 10%的所有 NCICTCAE級(jí)別的不良事件及發(fā)生率2%的NCICTCAE*3-4級(jí)不良事件 安全性數(shù)據(jù)總結(jié)（明確為藥物不良反應(yīng)的部分）表3列舉了服用泰瑞沙的患者中常見的藥物不良反應(yīng)（ADR）發(fā)生率。不良反應(yīng)根據(jù)MedDRA的系統(tǒng)器官分類（SOC進(jìn)行列表。在每個(gè)系統(tǒng)器官分類內(nèi)部按發(fā)生頻 率對(duì)ADR進(jìn)行了排列，其中頻率的ADR居首。在每個(gè)頻率類別內(nèi)則按嚴(yán)重程度的降序?qū)DR進(jìn)行排列。此外，依據(jù) CIOMSIII的常

8、規(guī)概念對(duì)每項(xiàng) ADR相應(yīng)的發(fā)生頻率進(jìn)行了歸類，這些 發(fā)生頻率的類別為：極常見 （1/10）;常見（1/100至1/10）;少見（ 1/1,000至1/100）;罕見（ 1/10,000至1/1,000）;極罕見（1/10,000）;不詳（根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估計(jì)）。本節(jié)僅納入了已經(jīng)結(jié)束的研究獲得的數(shù)據(jù)，在這些研究中，患者的暴露量是已知的。表3.AURAa研究期間報(bào)告的藥物不良反應(yīng)AURA17安全性數(shù)據(jù)總結(jié)在亞太地區(qū)II期研究 俵4.AURA17,參見臨床試驗(yàn)）中獲得了 171名（其中148名為中國(guó)患者） 既往接受過治療的 T790M突變陽性的NSCLC患者使用泰瑞沙的亞太人群安全性數(shù)據(jù)，這些 患者

9、服用的劑量為每日80mg。AURA17的安全性數(shù)據(jù)與全球 II期安全性數(shù)據(jù)一致。絕大多數(shù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度為 1或2級(jí)。常報(bào)告的 ADR有：腹瀉（29%）和皮疹（20% ）。AURA17 研究中，CTCAE3級(jí)以上不良事件的發(fā)生率為14%。在以每日80mg的方案接受泰瑞沙治療的患者中，因 ADR減量的患者占0.6 %。有1.2 %的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)或?qū)嶒?yàn)室檢查異常而 提前停藥。表4.AURA17a研究期間報(bào)告的藥物不良反應(yīng)特定藥物不良反應(yīng)的描述間質(zhì)性肺病（ILD）II期研究期間，有6.2%的日本裔患者出現(xiàn)了 ILD,而非日本裔亞裔患者和非亞裔患者的發(fā)生 率分別為1.2%和2.4%。ILD或IL

10、D樣不良反應(yīng)發(fā)生的中位時(shí)間為2.7個(gè)月（見注意事項(xiàng)）。QTc間期延長(zhǎng)AURAex和AURA2研究的411名患者中，1名患者（0.2% ）的QTc間期延長(zhǎng)，并超過了 500ms , 有11名患者（2.7 % ）的QTc間期較基線值延長(zhǎng)了 60ms以上。對(duì)泰瑞沙進(jìn)行的一項(xiàng)藥代動(dòng)力 學(xué)分析預(yù)測(cè)，QTc間期延長(zhǎng)的發(fā)生率會(huì)出現(xiàn)濃度依賴性增加。AURAex或AURA2研究期間無心律失常事件報(bào)告（見注意事項(xiàng)）。心肌收縮力改變AURAex和AURA2研究中（N=411）,具有基線和至少1次隨訪的LVEF評(píng)估的患者中2.4% （9/375） 發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF下降10%，且下降至50%。老年患者在臨床

11、研究期間服用奧希替尼的患者中（N=411）,有46%的年齡達(dá)65周歲或以上，有13%的年齡在75周歲或以上。和年齡較輕的受試者（65歲）相比，年齡65歲的受試者出現(xiàn)導(dǎo)致研究藥物劑量調(diào)整（暫停用藥或減量）的不良反應(yīng)的人數(shù)更多（23% vs.17%）。這兩類患者。 和年齡較輕的患者相比，老年患者出現(xiàn)的3級(jí)或以上的不良反應(yīng)更多（32% vs.28% ）?？梢刹涣挤磻?yīng)的報(bào)告藥品獲得批準(zhǔn)后，報(bào)告可疑不良反應(yīng)非常重要。此舉能夠保證對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)-獲益平衡進(jìn)行持續(xù)的監(jiān)測(cè)?！咎┤鹕辰伞繉?duì)活性成分或任何輔料過敏。泰瑞沙不得與圣約翰草一起服用（見藥物相互作用）?！咎┤鹕匙⒁馐马?xiàng)】EGFRT790M突變狀態(tài)的評(píng)價(jià)當(dāng)

12、考慮使用泰瑞沙治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC時(shí)，首先需要明確EGFRT790M突變的狀態(tài)。 應(yīng)采用經(jīng)過充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法對(duì)采自組織樣本的腫瘤DNA或血漿樣本中獲取的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）進(jìn)行檢測(cè)。在對(duì)腫瘤DNA（通過組織或血漿樣本）的T790M突變狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，必須使用穩(wěn)健、可靠 和敏感的檢測(cè)方法。通過組織或血漿檢測(cè)后，如果T790M突變?yōu)殛栃?，則提示可使用泰瑞沙治療。然而，如果使用的是血漿 ctDNA檢測(cè)，且結(jié)果為陰性，則在可能的情況下應(yīng)再進(jìn)行組織檢測(cè)，這是由 于血漿檢測(cè)可能會(huì)出現(xiàn)假陰性的結(jié)果。間質(zhì)性肺病（ILD）在臨床研究中，在使用泰瑞沙的患者曾觀察到重度、危及生命或致死性的間質(zhì)

13、性肺?。↖LD）或ILD樣的不良反應(yīng)（如非感染性肺炎）。暫停用藥后，上述絕大多數(shù)事件均會(huì)改善或緩解。臨床研究中排除了既往存在ILD病史、藥物誘導(dǎo)性ILD需要類固醇激素治療的放射性肺炎及臨床存在活動(dòng)性ILD證據(jù)的患者（見不良反應(yīng)）。臨床研究期間，在接受泰瑞沙治療的1221名患者中，有2.9%的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺病 （ILD） 或ILD樣的不良反應(yīng)（如非感染性肺炎），其中有0.3%的受試者死亡。在兩項(xiàng)II期研究期間，接受泰瑞沙治療的 411名患者中有11名（2.7 %）報(bào)告了 ILD或ILD樣不良反應(yīng)，其中 3或4 級(jí)不良事件占0.7%，有1 %的患者死亡。研究期間，有6.2%的日本裔患者出現(xiàn)了I

14、LD,而亞裔患者和非亞裔患者的發(fā)生率分別為1.2%和2.4% （見不良反應(yīng)）。仔細(xì)檢查出現(xiàn)肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發(fā)熱）急性發(fā)作和/或不明原因加重的患者，排除ILD。 在對(duì)這些癥狀查找病因時(shí)，應(yīng)暫停泰瑞沙的用藥。如果確診為ILD,則應(yīng)停用泰瑞沙，并采取必要的治療措施。QTc間期延長(zhǎng)在服用泰瑞沙的患者中出現(xiàn)過QTc間期延長(zhǎng)。QTc間期延長(zhǎng)可導(dǎo)致室性性心律失常（如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速）或猝死的風(fēng)險(xiǎn)增加。AURAex或AURA2研究期間無心律失常事件報(bào)告（見 不良反應(yīng)）。通過靜息心電圖（ECG檢測(cè)，這兩項(xiàng)研究排除了心臟節(jié)律或傳導(dǎo)方面出現(xiàn)臨床 顯著性異常的患者（如 QTc間期470ms）（見不良反

15、應(yīng)）。如果可能，患有先天性長(zhǎng)QT間期綜合征的患者應(yīng)避免使用泰瑞沙?；加谐溲孕牧λソ?、電解質(zhì)異常或使用已知能夠延長(zhǎng)QTc間期的藥物的患者應(yīng)定期接受心電圖（ECG和電解質(zhì)的監(jiān)測(cè)。至少兩次獨(dú)立心電圖檢測(cè)提示QTc間期500ms的患者應(yīng)暫時(shí)停用泰瑞沙，直至QTc間期481ms或恢復(fù)至基線水平（如基線QTc間期=481ms），此時(shí)可恢復(fù)用藥，但應(yīng)按表1進(jìn)行減量。合并出現(xiàn)QTc間期延長(zhǎng)和下列任何一 種情況的患者需停用泰瑞沙：尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速、多形性室性心動(dòng)過速、嚴(yán)重性心律失常的癥狀或體征。心肌收縮力改變AURAex和AURA2臨床試驗(yàn)中，具有基線和至少1次隨訪的LVEF評(píng)估的接受奧希替尼治療的患者

16、中2.4% （9/375）發(fā)生左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF下降10%,且下降至50%。根據(jù)已有臨床 試驗(yàn)數(shù)據(jù)，尚不能確定心肌收縮力的改變與泰瑞沙有因果關(guān)系。對(duì)于有已知心血管風(fēng)險(xiǎn)及存在可能影響LVEF情況的患者，需要考慮監(jiān)測(cè)心臟功能，包括在基線和服藥期間測(cè)定LVEF功能。對(duì)于泰瑞沙治療期間出現(xiàn)心臟事件相關(guān)癥狀和體征的患者，需要考慮心臟監(jiān)測(cè)包括 LVEF功能測(cè)定。對(duì)駕駛及操縱機(jī)器能力的影響泰瑞沙對(duì)駕駛和操作機(jī)器能力無影響或影響輕微?！咎┤鹕吃袐D及哺乳期婦女用藥】 男女性避孕育齡期女性服用泰瑞沙期間應(yīng)避免妊娠。此類患者在完成泰瑞沙治療后的下列時(shí)間內(nèi)仍應(yīng)使用有效的避孕措施：女性至少 2月，男性至少4個(gè)月。

17、合并服用泰瑞沙后， 不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險(xiǎn)。妊娠目前還沒有妊娠女性使用泰瑞沙的數(shù)據(jù)，或數(shù)據(jù)非常有限。動(dòng)物研究提示泰瑞沙具有生殖毒性（致胚胎死亡、胚胎生長(zhǎng)遲緩、新生胎仔死亡，見藥理毒理）。根據(jù)作用機(jī)制及臨床前數(shù)據(jù)，妊娠女性使用泰瑞沙時(shí)可能對(duì)胎兒造成危害。除非患者的臨床情況需要采用泰瑞沙治療，否則妊娠期間不得使用泰瑞沙。哺乳目前尚不明確泰瑞沙或其代謝產(chǎn)物是否會(huì)通過人的乳汁排泄。此外，目前也沒有充分的信息表明泰瑞沙或其代謝產(chǎn)物會(huì)經(jīng)動(dòng)物的乳汁排泄。然而，受乳的胎仔體內(nèi)檢出了泰瑞沙及其代謝產(chǎn)物，而且對(duì)胎仔的生長(zhǎng)和存活也產(chǎn)生了不良影響（見藥理毒理）。因此無法排除泰瑞沙對(duì)受乳的嬰兒會(huì)產(chǎn)生影響。

18、因此，采用泰瑞沙治療期間應(yīng)停止哺乳。匚生育能力目前尚沒有有關(guān)泰瑞沙對(duì)人體的生育能力產(chǎn)生影響的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究的結(jié)果提示， 泰瑞沙對(duì)雌性和雄性的生殖器官有影響，而且會(huì)損害生育能力（見藥理毒理）?！咎┤鹕硟和盟帯磕挲g小于18周歲的兒童或青少年患者使用泰瑞沙的安全性和有效性尚不明確。目前還沒有這方面的數(shù)據(jù)。1【泰瑞沙老年用藥】臨床試驗(yàn)中，411例患者中187例（45% ）為65歲或65歲以上，54例患者（13 % ）為75歲和 75歲以上?；谀挲g，未觀察到有效性存在總體差異。探索性分析顯示，與小于65歲的患者相比，在65歲和65歲以上患者中3級(jí)和4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率較高 （32% vs25%），因

19、不 良反應(yīng)劑量調(diào)整更頻繁（23% vs17% ）?！咎┤鹕乘幬锵嗷プ饔谩克幋鷦?dòng)力學(xué)相互作用強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑可導(dǎo)致泰瑞沙的暴露量下降。泰瑞沙可能增加BCRP底物的暴露量。可增加奧希替尼血漿濃度的活性物質(zhì) '體外研究證實(shí)，泰瑞沙主要通過 CYP3A4和 CYP3A5進(jìn)行I期代謝。在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中， 與200mg每日兩次伊曲康唑（一種強(qiáng)效CYP3A4抑制劑）合并給藥不會(huì)對(duì)泰瑞沙的暴露量產(chǎn)生 臨床顯著性影響（曲線下面積（AUC）增加24%, Cmax下降了 20%）。因此，CYP3A4抑制劑不 太可能對(duì)泰瑞沙的暴露量產(chǎn)生影響。目前尚未確定其它對(duì)泰瑞沙有催化作用的酶類?？山档蛫W希替尼

20、血漿濃度的活性物質(zhì)在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并服用利福平（600mg每日1次，共21天）會(huì)使泰瑞沙的穩(wěn)態(tài)AUC下降78%。同樣，代謝產(chǎn)物 AZ5104的暴露量也有所下降，其 AUC和Cmax分別下降了 82%和78%。建議應(yīng)避免同時(shí)使用泰瑞沙和CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑（如苯妥英、利福平和卡馬西平）。CYP3A4的中度誘導(dǎo)劑（如波生坦、依法韋侖、依曲韋林和莫達(dá)非尼）也可降低泰瑞沙的暴露量，因此應(yīng)該慎用，如有可能也應(yīng)避免使用。當(dāng)奧希替尼與CYP3A的強(qiáng)誘導(dǎo)劑合并用藥難以避免時(shí)，需要增加奧希替尼的劑量至每日160mg。停止服用CYP3A4的強(qiáng)誘導(dǎo)劑后三周，奧希替尼的劑量可恢復(fù)至每日80mg。泰瑞沙禁止

21、與圣約翰草合并使用（見禁忌）。抑酸藥物對(duì)奧希替尼的影響在臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究中，合并給予奧美拉唑并不會(huì)對(duì)泰瑞沙的暴露量產(chǎn)生臨床相關(guān)性影響。 泰瑞沙可與改變胃內(nèi) pH值的藥物合并使用，無需任何限制。服用奧希替尼后血漿濃度可能會(huì)被改變的其它活性物質(zhì)根據(jù)體外研究的結(jié)果，泰瑞沙是BCRP轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的一種競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。在臨床PK研究中，泰瑞沙與瑞舒伐他汀(一種敏感的BCRP底物)合并使用后，后者的 AUC 和Cmax分別增加了 35%和72%。服用泰瑞沙時(shí)，如果患者合并服用了依賴BCRP進(jìn)行分布且治療指數(shù)較窄的藥物，則應(yīng)對(duì)其進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)因合并用藥的暴露量增加而出現(xiàn)耐受性方面的變化。(見藥代動(dòng)力

22、學(xué))。在臨床PK研究中，泰瑞沙與辛伐他汀 (一種敏感的CYP3A4底物)合并使用后，后者的 AUC 和Cmax分別增加了 9%和23%。該變化很小，因此不太可能具有臨床意義。泰瑞沙不太可 能與CYP3A4的底物發(fā)生PK方面的相互作用。除 CYP3A4外，我們未對(duì)受孕烷 X受體(PXR) 調(diào)控的其它酶的相互作用進(jìn)行過研究。合并服用泰瑞沙后，不能排除激素類避孕藥暴露量下降的風(fēng)險(xiǎn)。【泰瑞沙臨床試驗(yàn)】在全球范圍進(jìn)行了兩項(xiàng)單臂、開放的臨床研究，入組患有EGFRT790M突變陽性的非小細(xì)胞肺癌且既往全身治療(包括一種EGFR-TK出現(xiàn)進(jìn)展的患者，分別為 AURAex(ll期擴(kuò)展隊(duì)列 (n=201)和AUR

23、A2(n=210)。治療前，所有患者都要求為經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室EGFR突變檢測(cè)為EGFRT790M突變陽性的NSCLC研究中采用羅氏 cobas確定腫瘤組織的 T790M突變狀態(tài))。所 有患者接受泰瑞沙 80mg每日一次的劑量。這兩項(xiàng)研究的主要療效終點(diǎn)為基于盲態(tài)獨(dú)立中心 審核(BICR根據(jù)RECISTV1評(píng)價(jià)的客觀緩解率(ORR。次要療效終點(diǎn)包括：緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)、 疾病控制率(DCR)和無進(jìn)展生存期(PFS)總體研究人群(AURAex和AURA2)的基線特征有：中位年齡 63歲；13%的患者年齡75歲； 女性(68%);白人(36% );亞洲人(60%)。所有患者均接受了至少一種既往治療。3

24、1%的患者(N=129)既往接受過1種治療(僅EGFR-TK治療),69%的患者(N=282)接受過2種或2種以上 既往治療。72 %的患者從不吸煙，99 %患者的世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況評(píng)分為0或1分， 39%的患者具有腦轉(zhuǎn)移(穩(wěn)定至少4周，且無需使用皮質(zhì)類固醇激素治療)。大多數(shù)患者(83%)在基線時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)了內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。AURAex研究和AURA2研究的中位隨訪時(shí)間分別為6.9和6.7個(gè)月。AURA研究(I期)是一項(xiàng)開放、單臂劑量遞增和擴(kuò)展的I期研究，其中多個(gè)劑量擴(kuò)展組包括 271 名患有局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的經(jīng)治患者。在 63名經(jīng)中心實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) EGFRT790M陽性的經(jīng)治患者

25、的擴(kuò)展隊(duì)列中研究了泰瑞沙80mg每日一次的療效和安全性。既往治療包括EGFR-TK和化療。該T790M陽性的研究人群(n=63)的人口學(xué)特征有：中位年齡60歲；女性(62%);白人(35%);亞洲人(59%);世界衛(wèi)生組織(WHO)體力狀況評(píng)分0或1的患者(100%); 不吸煙者(67% )。既往治療線數(shù)范圍從1線到9線。中位隨訪時(shí)間為 8.2個(gè)月。表5總結(jié)了AURA研究及研究的匯總分析 (AURAex和AURA2)的療效。表5.AURA研究的療效結(jié)果在所有預(yù)先定義的亞組(治療線數(shù)、種族、年齡和地區(qū) )分析中，客觀緩解率都超過50 %。在總體人群中，86 % (227/263例)在首次影像學(xué)掃

26、描時(shí)(6周)出現(xiàn)了疾病緩解；96% (253/263 例)在第2次影像學(xué)掃描時(shí)(12周)出現(xiàn)了疾病緩解。在EGFRT790Mdenovo突變的患者中尚未進(jìn)行臨床研究。AURA17(n=171)是一項(xiàng)II期、開放性、單臂研究，評(píng)估奧希替尼(80mg，口服，每日一次)在亞太地區(qū)確診為局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)(IIIB-IV期)、具有EGFR敏感型基因突變(EGFRm和 EGFRT790M突變陽性、既往接受已批準(zhǔn)的EGFR-TK藥物治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者中的安全性和療效。在近期治療時(shí)出現(xiàn)并證實(shí)疾病進(jìn)展后，需要實(shí)施活檢，以便中心實(shí)驗(yàn)室對(duì)EGFRT790M突變狀態(tài)進(jìn)行檢測(cè)（研究中采用

27、羅氏cobas確定腫瘤組織的T790M突 變狀態(tài)）。本研究的有效性主要目的是盲態(tài)獨(dú)立中心審核（BICR通過RECIST1.1版本評(píng)估的客觀緩解率（ORR有效性次要目的是評(píng)估緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）,疾病控制率（DCR和無進(jìn)展生存期（PFS。AURA17患者的基線特征如下：本研究中大部分患者為女性患者（117/17168.4 % 例卜亞洲患者（168/17198.2 % 例）和中國(guó)患者（148/17186.5 % 例）。研究入選時(shí)患者中位年齡為60.0歲（范圍：2682歲）, 50且65歲年齡組患者比例（79/17146.2 % 例患者）。31.6%的患者（N=54） 既往接受過1種治療（僅EGF

28、R-TK治療），68.4 %的患者（N=117）接受過2種或2種以上既往治 療。大部分患者為轉(zhuǎn)移性NSCLC（168/17198.2% 例患者）、組織學(xué)類型腺癌（165/17196.5 % 例患者）并且 WHO體力狀況為1（145/17184.8 % 例患者）?；诨€時(shí)靶病灶（TL）長(zhǎng)徑總和， 試驗(yàn)開始時(shí)腫瘤負(fù)荷平均值為66.1mm（sd , 33.55），且大部分患者基線 TL大小為40至79mm（77/17145.0 % 例患者）。多數(shù)患者有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移（141/17182.5 % 例患者）。中位隨訪時(shí)間 為4.2個(gè)月。表6總結(jié)了 AURA17研究的療效。表6AURA17研究的療效結(jié)果【泰瑞

29、沙藥理毒理】藥理作用奧希替尼是表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR的激酶抑制劑，與 EGFR某些突變體（T790M、L858R和外顯子19缺失）不可逆性結(jié)合的濃度較野生型低約9倍。在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物腫瘤移植瘤模型中，奧希替尼對(duì)攜帶EGFR突變（T790M/L858R、L858R、T790M/外顯子19缺失和外顯子 19缺失）的非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞株具有抗腫瘤作用，對(duì)野生型EGFR基因擴(kuò)增的抗腫瘤活性較弱?？诜W希替尼后，在血漿中發(fā)現(xiàn)兩種具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物（AZ7550和AZ5104,約占原形化合物的10% ），其抑制作用特征與奧希替尼相似。AZ7550的效力與奧希替尼相似，而AZ5104對(duì)EGFR外顯子

30、19缺失和T790M突變（約8倍）及野生型（約15倍）的活性較強(qiáng)。體外 試驗(yàn)顯示，在臨床濃度下，奧希替尼還可抑制HER2 HER3 HER4 ACK1和BLK的活性。毒理研究遺傳毒性：奧希替尼Ames試驗(yàn)、小鼠淋巴瘤細(xì)胞試驗(yàn)、大鼠在體微核試驗(yàn)結(jié)果均為陰性。生殖毒性：動(dòng)物研究顯示，奧希替尼可能會(huì)損害雄性動(dòng)物生育力。大鼠和犬給予奧希替尼1個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，睪丸出現(xiàn)退行性變化，大鼠中的變化具有可逆性。大鼠給予奧希替尼40mg/kg齊憧約10周后，暴露量為人推薦劑量80mg下AUC的0.5倍時(shí)，未給藥雌鼠與給藥雄鼠交配后可見著床前丟失增加，提示雄鼠生育力下降。根據(jù)動(dòng)物研究結(jié)果，奧希替尼可能損害雌性動(dòng)物生

31、育力。重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示，大鼠給予奧希替尼達(dá)1個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間，當(dāng)暴露量為人推薦劑量 80mg下AUC的0.3倍時(shí)，觀察 到大鼠處于不動(dòng)情期、卵巢中黃體退化以及子宮和陰道上皮細(xì)胞變薄等組織學(xué)變化。給藥1個(gè)月后卵巢變化的觀測(cè)結(jié)果具有可逆性。雌性生育力研究顯示，雌性大鼠于交配前兩周至妊娠第8天給予奧希替尼20mg/kg/天（約為人推薦劑量 80mg/天下Cmax的1.5倍），奧希替尼 對(duì)雌鼠性周期及妊娠動(dòng)物數(shù)未見影響，但可引起早期胚胎死亡。雌鼠停藥后1個(gè)月再交配具有可逆性。大鼠胚胎/胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于胚胎著床前至器官發(fā)生結(jié)束后（妊娠第220天）給予奧希替尼20mg/kg/天（血漿暴

32、露量約為臨床暴露量的1.5倍），可見著床后丟失和胚胎早期死亡。妊娠大鼠于著床到硬腭閉合期間（妊娠第616天）給予奧希替尼1mg/kg/天或更高劑量時(shí)（AUC值是人推薦劑量 80mg時(shí)的0.1倍），與對(duì)照組相比，給藥組胎兒畸形率和變異 率可疑增加。圍產(chǎn)期毒性試驗(yàn)中，妊娠大鼠于器官發(fā)生至哺乳第6天給予奧希替尼30mg/kg/天，可見總窩仔流產(chǎn)和出生后死亡增加；20mg/kg/天劑量下可見出生時(shí)幼仔平均體重略微減少及出生后 死亡增加，幼仔平均體重在哺乳期第46天開始增加。致癌性：目前尚未開展奧希替尼致癌性研究?！咎┤鹕乘幋鷦?dòng)力學(xué)】泰瑞沙的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在健康受試者和NSCLC患者中進(jìn)行了鑒定。依據(jù)群

33、體藥代動(dòng)力學(xué)分析，泰瑞沙的血漿表觀清除率為14.2L/h，表觀分布容積為 986L,終末半衰期約為 48小時(shí)。在20至240mg的劑量范圍內(nèi)，泰瑞沙的 AUC和Cmax與劑量成正比。奧希替尼每日一次口服15天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，暴露蓄積量約為3倍。穩(wěn)態(tài)時(shí)，循環(huán)血漿濃度在24小時(shí)的給藥間期內(nèi)通常會(huì)保持在1.6倍的范圍之內(nèi)。吸收口服奧希替尼后，奧希替尼的血漿峰濃度在中位tmax (小值-值)6(3-24)小時(shí)達(dá)到，部分患者在給藥后的24小時(shí)內(nèi)會(huì)出現(xiàn)數(shù)個(gè)峰值。未對(duì)奧希替尼的生物利用度進(jìn)行測(cè)定。基于一項(xiàng)以 80mg劑量在患者中進(jìn)行的臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究，食物不會(huì)對(duì)泰瑞沙的生物利用度產(chǎn)生臨床 顯著性影響。(AUC

34、增加了 6% (90 % CI-5,19),而Cmax下降了 7% (90 % CI-19,6)。健康志愿者 服用奧美拉唑5天，胃內(nèi)pH值升高后給予泰瑞沙 80mg片劑，泰瑞沙暴露量并未受到明顯 影響(AUC和Cmax分別增加了 7%和2% )，且暴露量比值的 90% CI也在80-125 %的限值之 內(nèi)。分布經(jīng)群體藥代動(dòng)力學(xué)模型估計(jì)，奧希替尼的平均穩(wěn)態(tài)分布容積(Vss/F)為986L,提示藥物在組織內(nèi)有廣泛分布。由于不穩(wěn)定性，無法對(duì)血漿蛋白結(jié)合進(jìn)行檢測(cè)，但是根據(jù)泰瑞沙的理化性質(zhì)，血漿蛋白的結(jié)合率可能會(huì)較高。研究證實(shí)，泰瑞沙還可以與大鼠和人的血漿蛋白、人血清白蛋白及大鼠和人的肝細(xì)胞共價(jià)結(jié)合。J

35、生物轉(zhuǎn)化體外研究提示，奧希替尼主要通過 CYP3A4和 CYP3A5代謝。其中CYP3A4介導(dǎo)的代謝可能為 次要途徑。此外，還可能存在體外研究并未完全明確的其它代謝途徑，隨后，在臨床前樣本以及口服奧希替尼的人血漿中檢出了兩種具有藥理學(xué)活性的代謝產(chǎn)物(AZ7550和AZ5104);AZ7550和奧希替尼具有相似的藥理學(xué)性質(zhì)，而AZ5104對(duì)突變型和野生型 EGFR均有更強(qiáng)的效力。服用泰瑞沙后，上述兩種代謝產(chǎn)物在血漿中緩慢出現(xiàn)，其中位tmax(小值-值)分別為24(4-72)和24(6-72)小時(shí)。在人血漿中，奧希替尼原型藥物占總放射性活度的0.8 %，上述兩種代謝產(chǎn)物分占0.08%和0.07%，

36、而大多數(shù)放射性活度均與血漿蛋白呈共價(jià)結(jié)合。根據(jù)AUC,AZ5104和AZ7550暴露量的幾何均值分別約為穩(wěn)態(tài)條件下奧希替尼的暴露量的10%。奧希替尼的主要代謝通路為氧化和脫烷基化。在人體的尿液和糞便的匯總樣品中共檢出了至少12種成分，其中有 5種成分所占總劑量的比例超過1%,在這些成分中，泰瑞沙原型、AZ5104和AZ7550分別約占給藥劑量的 1.9%、6.6%和2.7%，而一種半胱氨酸加合物 (M21) 和一種未知代謝產(chǎn)物(M25)則分別約占1.5 %和1.9 %。體外研究顯示，奧希替尼是一種CYP3A4/5的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，但在具有臨床意義的濃度下不是CYP1A2 2A6、2B6、2C8、

37、2C9、2C19、2D6和2E1的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。根據(jù)體外研究，在 具有臨床意義的濃度下，在肝臟泰瑞沙并不是UGT1A1和UGT2B7的抑制劑。泰瑞沙還可能對(duì)腸道內(nèi)的UGT1A1產(chǎn)生抑制作用，但是否具有臨床相關(guān)性影響尚屬未知。消除泰瑞沙以20mg的劑量單次口服給藥后，截止第84天收集樣品結(jié)束時(shí)，從糞便中收集的劑量占總劑量的67.8% (1.2%為原型藥物)，從尿液中收集的劑量占總劑量的14.2% (0.8%為原型藥物）。奧希替尼原型約占消除總量的2%,其中經(jīng)尿液和糞便消除的分別占0.8 %和 1.2 %。與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的相互作用體外研究顯示，奧希替尼不是OATP1B1和OATP1B3的底物。冋時(shí)體外

38、研究也顯示，在有臨床意義的濃度條件下，泰瑞沙不會(huì)對(duì)OAT1、 0AT3 OATP1B1 OATP1B3和MATE2K產(chǎn)生抑制作用。然而，不能排除泰瑞沙會(huì)與MATE1和OCT2底物產(chǎn)生相互作用。奧希替尼對(duì)P-gp和BCRP的影響體外研究顯示，奧希替尼是P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP的底物，但是在臨床劑量下，奧希替尼不太可能會(huì)與相關(guān)的活性物質(zhì)產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用。根據(jù)體外研究的數(shù)據(jù)，奧希替尼是一種 BCRP和Pgp的抑制劑。但是，尚未對(duì)除CYP3A4之外的PXR調(diào)控的酶相互作用進(jìn)行過研究（見藥物相互作用）。特殊人群在一項(xiàng)群體藥代動(dòng)力學(xué)分析中（n=778），未發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)的穩(wěn)態(tài)暴露量（AUCss與下列因素存在臨床顯著性的關(guān)系：患者的年齡（范圍：21至89歲）、性別、種族（含白人、亞洲人、日本人、華人和非亞洲非白人）和吸煙狀態(tài)（當(dāng)前吸煙者24名，戒煙者232名）。群體PK分析提示，體 重是一項(xiàng)很有意義的協(xié)變量，和中位體重（62kg）下的AUCss相比，在90kg至43kg的范圍內(nèi)，奧希替尼的AUCss會(huì)出現(xiàn)-20%至+30%的改變（95%至5%分位值）。如果將體重的極端值考 慮在內(nèi)，則從43kg至90