前哨淋巴結(jié)活檢的應用

1、前哨淋巴結(jié)活檢的臨床應用 天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院 乳腺腫瘤一科 孫軒 背景背景臨床應用中的問題臨床應用中的問題前哨淋巴結(jié)活檢回顧和進展前哨淋巴結(jié)活檢回顧和進展腋窩腋窩逆逆向淋巴制圖向淋巴制圖背景 美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，乳腺癌美國癌癥協(xié)會統(tǒng)計，乳腺癌已成為已成為全球女性患者全球女性患者中中死死亡率最高的癌癥亡率最高的癌癥 乳腺癌為全身性疾病已成為大家的共識乳腺癌為全身性疾病已成為大家的共識 局部過度淋巴清掃不能讓所有患者受益局部過度淋巴清掃不能讓所有患者受益 Pendas通過24740例乳腺癌患者，證實腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率不足50%； T1a和T1b者轉(zhuǎn)移率分別為3%和7% 術(shù)后生活質(zhì)量受到廣泛關(guān)注

2、，術(shù)后生活質(zhì)量受到廣泛關(guān)注，ALNDALND術(shù)后的上肢水腫越術(shù)后的上肢水腫越來越受到重視來越受到重視前哨淋巴結(jié)活檢的回顧前哨淋巴結(jié)活檢的回顧1963年 Busch首先提出前哨淋巴結(jié)（SLN）的概念：即首 先接受原發(fā)腫瘤淋巴回流和淋巴轉(zhuǎn)移的第一個或 第一組淋巴結(jié)1992年 SLNB應用于黑色素瘤的治療1994年 染色法SLNB應用于乳腺癌的治療1996年 聯(lián)合法SLNB應用于乳腺癌的治療2009年 SLNB成為滿足適應征患者的首選治療前哨淋巴結(jié)活檢的進展前哨淋巴結(jié)活檢的進展 國際開展了多中心大樣本前瞻性隨機臨床試驗，都在對SLNB的有效性、安全性、規(guī)范化等多方面進行驗證。 (NSABP)B-32

3、試驗 (美)：成功率97.2%，假陰性率9.8%ALMANAC試驗 (英)：成功率96.1%，假陰性率6.7% EORTC 10981試驗 (英) ACOSOG Z0010 和 ACOSOG Z0011試驗 (美)Milan、IBCSG 23-01、KISS K、AMAROS試驗（歐）RACSSNAC試驗（澳、新西蘭）overall survival fi ndings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial1 1、NSABP B-32 randomised phase 3 trialNSABP B-32 randomised phase 3

4、trial1999，5,1 -2004, 2,29 5611 名女性乳腺癌患者入組1 1、NSABP B-32 randomised phase 3 trialNSABP B-32 randomised phase 3 trial隨訪至2009年12月31日1 1、NSABP B-32 randomised phase 3 trialNSABP B-32 randomised phase 3 trial結(jié)果： SLNB(-)組與SLNB（+）繼行ALND組隨訪5年、8年的OS、DFS 無統(tǒng)計學差異。 對于臨床檢查和SLN陰性的患者，不繼行ALND是安全、合理的。 Krag, D. N.et a

5、l.Sentinel-lymph-node resection compared with conventional axillary-lymph-node dissection in clinically node-negative patients with breast cancer: overall survival findings from the NSABP B-32 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 20102 2、 ACOSOG Z0011 1999年5月 2004年12月 1900 名女性乳腺癌患者入組Intent-to-trea

6、t sampleTreatment received sampleALND(n=420)SLND Only（n=436）ALND (n=388)SLND only (n=425)Locoregional recurrence15(3.6%)8(1.8%)16(4.1%)12(2.8%)local recurrence13(3.1%)7(1.6%)14(3.6%)8(1.9%)regional recurrence2(0.5%)4(0.9%)2(0.5%)4(0.9%)2 2、 ACOSOG Z0011 局部區(qū)域復發(fā)Giuliano, A.E., et al., Locoregional rec

7、urrence after sentinel lymph node dissection with or without axillary dissection in patients with sentinel lymph node metastases: the American College of Surgeons Oncology Group Z0011 randomized trial. Ann Surg, 2010. 252(3): p. 426-32; discussion 432-3.2 2、 ACOSOG Z0011 長期隨訪SLNB（+）SLNB（+）繼行繼行ALNDP5

8、年年OS92.5% 91.8%0.055年年DFS83.9% 82.2%0.05結(jié)論：對于SLNB（+）的早期乳腺癌患者，合理接受保乳和系統(tǒng)的輔助治療，而不繼行ALND 局部復發(fā)率不增高5年OS、DFS不降低3 3、 SOUND trial (Sentinel node vs Observation afteraxillary Ultra-SounD) 3 3、 SOUND trial入組標準：腫瘤2cm,臨床檢查腋窩淋巴結(jié)陰性任何年齡同意接受保乳手術(shù)和放療同意接受長期隨訪剔除標準：出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移雙側(cè)乳腺癌多灶性乳腺癌先前接受過系統(tǒng)治療孕婦和哺乳期術(shù)前檢查腋窩淋巴結(jié)陽性其他不適宜疾病3 3、 S

9、OUND trial目前，已有1560名乳腺癌患者入組評價指標：局部復發(fā)、OS、DFS、生活質(zhì)量研究預期：ALND SLNB Ultra-SoundUltra-Sound SLNB在我科的開展 2009年7月-2011年4月 188例女性乳腺癌患者 美蘭組99例 納米炭組89例 注射方法 瘤周注射、乳暈周注射 全部患者行SLNB及ALND，全部標本行HE染色常規(guī)病理檢查 。指標指標納米炭組納米炭組(%)美蘭組美蘭組(%)P值值檢出率檢出率98.9 90.9 0.015（0.05）靈敏度靈敏度94.9 88.2 0.831（0.05）準確率準確率96.6 86.9 0.017（0.05SLNB在

10、我科的開展結(jié)果-2組對比 臨床病理特征臨床病理特征例數(shù)例數(shù) SLN SLN SLN SLN檢出檢出未檢出未檢出P P值值假陰性假陰性真陽性真陽性P P值值分期分期 T1464510.3310.051210.9150.05 T243430118月經(jīng)月經(jīng) 絕經(jīng)前絕經(jīng)前404000.3640.051180.9150.05 絕經(jīng)后絕經(jīng)后49481121腫瘤部位腫瘤部位 外上外上464600.2980.051190. 9720.05 非外上非外上43421120注射部位注射部位 乳暈區(qū)皮內(nèi)乳暈區(qū)皮內(nèi)4 4點點363600.4480.051170.7280.05 乳暈區(qū)皮內(nèi)乳暈區(qū)皮內(nèi)1 1點點 34331

11、113 瘤周皮內(nèi)瘤周皮內(nèi)1 1點點1919009SLNB在我科的開展結(jié)果-組1影響因素臨床病理特征臨床病理特征例數(shù)例數(shù) SLN SLN SLN SLN檢出檢出未檢出未檢出P P值值假陰性假陰性真陽性真陽性P P值值分期分期 T15550510.052200.7350.05 T244404214月經(jīng)月經(jīng) 絕經(jīng)前絕經(jīng)前494540.7510.052180.9110.05 絕經(jīng)后絕經(jīng)后50455216腫瘤部位腫瘤部位 外上外上514830.2520.052180. 9110.05 非外上非外上48426216注射部位注射部位 乳暈區(qū)皮內(nèi)乳暈區(qū)皮內(nèi)4 4點點393540.2730.052150.973

12、0.05 乳暈區(qū)皮內(nèi)乳暈區(qū)皮內(nèi)1 1點點 43412110 瘤周皮內(nèi)瘤周皮內(nèi)1 1點點1714319SLNB在我科的開展結(jié)果組2影響因素 納米炭組和美蘭組的檢出率、假陰性率、靈敏度、準納米炭組和美蘭組的檢出率、假陰性率、靈敏度、準確率和特異性與文獻報道一致，能準確預測乳腺癌患確率和特異性與文獻報道一致，能準確預測乳腺癌患者的腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。者的腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)。 納米炭組的檢出率、準確率優(yōu)于美蘭組（納米炭組的檢出率、準確率優(yōu)于美蘭組（P0.05），），納米炭組的假陰性率，靈敏度和特異性與美蘭組對比納米炭組的假陰性率，靈敏度和特異性與美蘭組對比差異無統(tǒng)計學意義差異無統(tǒng)計學意義 。 納米炭組和美蘭組

13、的檢出率及假陰性率與患者臨床分納米炭組和美蘭組的檢出率及假陰性率與患者臨床分期、絕經(jīng)情況、原發(fā)腫瘤部位和注射方式均無關(guān)。期、絕經(jīng)情況、原發(fā)腫瘤部位和注射方式均無關(guān)。SLNB在我科的開展結(jié)論SLNB在我科的開展納米炭示蹤的淋巴管和淋巴結(jié) 美蘭示蹤的淋巴結(jié)實驗者實驗者示蹤劑示蹤劑例數(shù)例數(shù)檢出率檢出率假陰性假陰性靈敏度靈敏度準確性準確性魯蓓魯蓓美蘭美蘭3892.17.792.394.3肖勁松肖勁松美蘭美蘭6693.912.285.591.9熊德海熊德海美蘭美蘭4297.614.385.792.1劉哲斌劉哲斌美蘭美蘭10496.217.782.494.0劉丹劉丹美蘭美蘭6888.28.391.798.

14、3胡繼衛(wèi)胡繼衛(wèi)美蘭美蘭5290.3819.0490.4882.69陳建川陳建川李新李新美蘭美蘭異硫蘭異硫蘭1244286.392.8611.56.2588.593.7594.490.48我科我科美蘭美蘭納米炭納米炭998990.998.911.85.188.294.986.996.6SLNB在國內(nèi)已廣泛開展在國內(nèi)已廣泛開展存在問題：SLN檢出率較低，假陰性率較高SLNB的影響因素示蹤劑的選擇注射部位的選擇SLN的摘取數(shù)量原發(fā)腫瘤大小患者BMI較高SLN微轉(zhuǎn)移前哨淋巴結(jié)活檢的回顧前哨淋巴結(jié)活檢的回顧SLNB示蹤劑的選擇常用示蹤劑：藍色染料法：美蘭、專利藍、異硫藍膠體核素法：99mTc硫膠體、1.

15、0mCi非濾過99mTc硫膠 體、510MBq99mTc人血清白蛋白染料核素聯(lián)合法：SLNB示蹤劑的選擇超順磁氧化鐵（SPIO）及磁力計的應用 Mikio等應用SPIO和染料進行SLNB超順磁氧化鐵（SPIO）及磁力計的應用 SLNB注射位置的選擇SLNB注射位置的選擇注射位置優(yōu)勢不足瘤周注射對腫瘤與SLN之間淋巴管道真實示蹤不適用于多發(fā)性腫瘤和不可觸及腫瘤瘤周可能形成癌栓阻塞淋巴管真皮層注射SLN檢出率最高，尤其適用于不可觸及腫物深部注射引流到內(nèi)乳淋巴結(jié)的概率為20%-60%操作要求較高乳暈周注射如實反映乳腺淋巴引流，適用于多發(fā)性腫瘤對美觀影響較大Blue breast syndromeBl

16、ue breast syndromePrevious surgery SLN最佳切除數(shù)目尚存在爭議 一些研究認為，切除24個SLN就能獨立地確定腋窩狀態(tài)，增加淋巴結(jié)切除數(shù)目沒有意義 多中心實驗研究認為SLN切除數(shù)目沒有上限，切除的SLN越少，假陰性率就越高，推薦摘取3枚SLN的摘取數(shù)量nTumor size(mm)Identification rate(%)Fasle negative rate(%)Accuracy(%)NSN inlovement of N0(i+)orN1(mic)Loic lelievre et al1524297.44-29.6Bedrosian et al10325

17、9929537.5Mathew et al41711003980原發(fā)腫瘤大小 有人提出：腫瘤直徑增大，則腫瘤細胞形成癌栓堵塞淋巴管的可能性越大，假陰性率越高 BMI(kg/m2)Number of failed localisations(%)P value308/425(1.9%)3014/113(12.4%) 過多的脂肪細胞壓迫阻塞淋巴管，影響淋巴回流患者患者BMI較高較高BMI29.9P value準確率準確率47/49(96%) 33/36(97%) 36/37(97%) 0.900SLN未檢出率未檢出率2/67(3%)1/56(2%)0(0%)0.7783假陰性率假陰性率2/21(9

18、%)1/16(6%)1/13(8%)0.9290SLN微轉(zhuǎn)移微轉(zhuǎn)移腫瘤灶直徑2mm時稱作微轉(zhuǎn)移(MMS)；最大徑 2 cm 上肢周長= 2 cm， 但患者自覺水腫癥狀 10cm上肢周長常用方法：容積法Noguchi et al 報道：III水平腋窩清掃+放療：上肢水腫發(fā)生率 26%-38% III水平腋窩清掃：上肢水腫發(fā)生率 3.1%-9.6%I&II水平腋窩清掃：上肢水腫發(fā)生率 2.7%-5.5% 前哨淋巴結(jié)活檢：上肢水腫發(fā)生率 2%-7%不同術(shù)式的上肢水腫發(fā)生率 2007年，Hama,Y et al在小鼠模型試驗中通過雙色熒光光譜淋巴管造影術(shù)證實了乳腺和上肢屬于兩組不同的淋巴引流通

19、路。腋窩逆向淋巴制圖Axillary Reverse Mapping (ARM)腋窩逆向淋巴制圖Axillary Reverse Mapping (ARM)Breast：705nm Upper extremity： 800nm Breast：800nmUpper extremity：705nmDavid &EliskaGeneral University Hospital, Prague, Czech Republic注射示蹤劑后對11具尸體上肢腋窩解剖45%的上肢內(nèi)側(cè)組淋巴引流匯入乳腺前哨淋巴結(jié)55%的上肢內(nèi)側(cè)組淋巴引流匯入與乳腺前哨淋巴結(jié)附近的淋巴結(jié)（平均距離1.5cm）上肢淋巴回

20、流方式AV-axillary veinPM-pectoralis major muscleLN-sentinel node of upper extremitySN-sentinel node of the breastN-intercostobrachialis nerve上肢淋巴回流方式劉牧之等 10具新鮮尸體上肢解剖 注射部位：手指、指蹼、手掌的撓側(cè)和尺側(cè)緣,皮內(nèi) 和皮下注射 示蹤劑：淋巴管示蹤：25%-30%的普藍氯仿溶液、普藍乙 醚溶濃，或10%中國墨汁 血管示蹤：油紅氯仿溶液、胭脂紅、或辰砂加福 爾馬林混合液上肢淋巴回流方式1、內(nèi)側(cè)組：淋巴管數(shù)量最多，6-16條回流途徑 ：小指、環(huán)

21、指、部分中指、手掌的尺側(cè)緣 匯手背淋巴管叢 前臂下1/31/4轉(zhuǎn)至前臂前面 前臂內(nèi)側(cè)背面 腕關(guān)節(jié) 注入肘淺淋巴結(jié) 肘部 伴行貴要靜脈穿腋筋膜 注入腋淋巴結(jié)外側(cè)組 經(jīng)肱二頭肌內(nèi)側(cè)溝 穿腋筋膜 注入腋淋巴結(jié)外側(cè)組上肢淋巴回流方式2、外側(cè)組：淋巴管數(shù)量 4-12條回流途徑 ：拇指、食指、部分中指、手掌外側(cè)緣 匯手背淋巴管叢 前臂下1/31/4轉(zhuǎn)至前臂前面前 臂外側(cè)背面 橈腕關(guān)節(jié) 伴行頭靜脈 經(jīng)胸大肌三角肌溝 穿嚎鎖筋膜 腋尖 肘部 上臂前面 經(jīng)肱二頭肌內(nèi)側(cè)溝 穿腋筋膜 腋淋巴結(jié)外側(cè)組 上肢淋巴回流方式3、中間組：淋巴管數(shù)量最少 3-7條 回流途徑 ：手指掌側(cè) 匯手掌淋巴網(wǎng) 穿腕管 肘部 伴行前臂正中

22、靜脈 前臂掌側(cè)中間區(qū)域 經(jīng)肱二頭肌內(nèi)側(cè)溝 穿腋筋膜 注入腋淋巴結(jié)外側(cè)組 斜行至上內(nèi)方向 注入肘淺淋巴結(jié) 腋窩逆向淋巴制圖Axillary Reverse Mapping (ARM)同年，Thompson和Nos提出了ARM這一新技術(shù)定義：在腋窩淋巴結(jié)清掃（axillary lymph node dissection, ALND）和/或前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy, SLNB）中顯示上肢淋巴管道并對其予以保護，從而降低術(shù)后上肢淋巴水腫發(fā)生率。予以保留予以保留淋巴染色淋巴染色ARMThompson et al University of Arkansas U

23、SA 2006,52006,10 40名乳腺癌患者接受ARM治療腋窩逆向淋巴制圖Axillary Reverse Mapping (ARM)結(jié)果 33%的arm淋巴結(jié)定位于腋靜脈附近（腋靜脈至其下方5cm） 大部分arm淋巴結(jié)與SLN位置接近，少數(shù)arm淋巴結(jié)完全被SLN覆蓋 通過染料示蹤未發(fā)現(xiàn)arm淋巴結(jié)與SLN存在交通支 成功識別并保留arm淋巴結(jié)的患者，術(shù)后隨訪8個月，無上肢水腫事件發(fā)生Nos et al 2006，7-2008,3 23 名乳腺癌患者接受ARM治療 Arm淋巴結(jié)檢出率91%（21/23），平均摘取1.6個. Arm淋巴結(jié)陽性率14%（3/21） 腋靜脈下2cm：93%腋

24、靜脈下5cm：3.5%腋靜脈上：3.5%1、Jung Woo Han et al,Yeungnam University College of Medicine, Daegu, KoreaARM淋巴結(jié)的定位92%的arm淋巴結(jié)出現(xiàn)在該區(qū)域ARM淋巴節(jié)的定位結(jié)果arm淋巴結(jié)最常見于第二肋間臂神經(jīng)水平7.2%患者arm淋巴結(jié)與乳腺SLN廣泛交通ARM淋巴結(jié)的定位結(jié)果行SLNB的患者，arm淋巴結(jié)的保留與否對上肢水腫影響不明顯行SLNB+ALND的患者，arm淋巴結(jié)的保留對減輕上肢水腫有益ARM淋巴結(jié)的定位2、Katsumi Ikeda et al Department of Breast Surg

25、ical Oncology, Osaka JapanA AB BC CD DE E一組63%25%6%0%6%二組60%19%2%2%17%Kang et al研究表明： 18.9%的患者arm淋巴結(jié)與SLN存在交通支，其中33%的arm 淋巴結(jié)陽性 20%的患者arm淋巴結(jié)與SLN非?？拷麭oneti et al研究表明： 42.7% (56/131)的患者arm淋巴結(jié)出現(xiàn)在SLN周圍（）ISABEL et al研究表明: 14%的患者arm淋巴結(jié)與SLN之間存在廣泛交通支且臨床N分期較高的患者，交通支更廣泛ARM淋巴結(jié)與SLN的位置關(guān)系A(chǔ)RM淋巴結(jié)與SLN的位置關(guān)系A(chǔ)RM淋巴結(jié)與SLN距離

26、較遠ARM淋巴結(jié)與SLN距離較近，無交通支ARM淋巴結(jié)與SLN距離較近，有交通支ARM淋巴管直接匯入SLNARM淋巴結(jié)與SLN距離較近，無交通支，位置重疊ARM淋巴結(jié)與SLN位置關(guān)系A(chǔ)RM淋巴結(jié)與SLN位置關(guān)系A(chǔ)RM的臨床應用擬行SLNB和/或ALND的早中期乳腺癌患者（建議N0-N1）局部晚期乳腺癌患者接受新輔助化療后無患側(cè)上肢及乳腺胸壁手術(shù)、放療史BMI不超過30適用人群藍色染料：美蘭、專利藍、異留藍 簡單易行 檢出率低 美觀差 過敏反應放射性同位素： 99mTc硫膠體、1.0mCi非濾過99mTc硫膠體、3774MBq/0.1ml99mTc-DX等 檢出率最高 放射性污染 在我國推廣難度

27、大熒光染料：吲哚菁綠 比較推薦注射位置和示蹤劑的選擇注射位置：患側(cè)上臂內(nèi)側(cè)，肱二頭肌與肱三頭肌之間重復試驗證實，應用藍色染料對arm淋巴結(jié)的檢出率為61-91%。 Britton et al應用放射性同位素法示蹤ARM淋巴結(jié)和淋巴管，檢出率為100%（15/15）。Noguchi報道：應用熒光染料可將ARM淋巴結(jié)檢出率提高至88%。Tausch研究表明： 藍色染料的arm淋巴結(jié)檢出率為65% 放射性同位素的arm淋巴結(jié)檢出率為100% 二者聯(lián)合使用時識別率為95%示蹤劑對檢出率的影響示蹤劑對檢出率的影響Noguchi等使用吲哚菁綠（ICG）進行arm淋巴結(jié)示蹤SLNB的患者，ARM淋巴結(jié)檢出率

28、75%(9/12)ALND的患者，ARM淋巴結(jié)檢出率88%(22/25) SLNB+ALND的患者，ARM淋巴結(jié)檢出率74% （26/35）注射位置對ARM的影響未見報道首先考慮隱蔽性檢出率的影響因素示蹤劑的選擇局部晚期乳腺癌患者（腋窩分期高）注射與手術(shù)間隔過長（60min）或過短（15min） 研究表明：上肢淋巴回流較同側(cè)乳腺淋巴回流緩慢術(shù)前化療史患側(cè)腋窩及上肢手術(shù)史BMI數(shù)值高患者（肥胖）高血壓病患者Arm淋巴結(jié)的術(shù)中檢測和保留 術(shù)中判定arm淋巴結(jié)是否受累的常用方法為冰凍切檢冰凍切檢和細針穿刺活檢細針穿刺活檢（fine needle aspiration cytology，F(xiàn)NAC） Han等應用冰凍切檢和細針穿刺活檢判定arm淋巴結(jié)，結(jié)果顯示兩種方法診斷完全吻合 Ikeda等對處于ALND區(qū)域的ARM淋巴結(jié)行術(shù)中細針穿刺活檢，結(jié)果證實術(shù)中穿刺細胞學診斷與術(shù)后組織病理學診斷相符 最近一些研究指出：FNAC的漏檢率可達24%，主要源于淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移