葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4在葡萄糖代謝的角色

1、the role of GLUT4 in glucose metaboilsmthe role of GLUT4 in glucose metaboilsm葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4 4在葡萄糖代謝的角色在葡萄糖代謝的角色前言前言 葡萄糖(C6H12O6）又稱為玉米葡糖、玉蜀黍糖，甚至簡稱為葡糖，是自然界分布最廣且最為重要的一種單糖，它是一種多羥基醛。純凈的葡萄糖為無色晶體，有甜味但甜味不如蔗糖，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于乙醚。水溶液旋光向右，故亦稱“右旋糖”。葡萄糖在生物學領(lǐng)域具有重要地位，是活細胞的能量來源和新陳代謝中間產(chǎn)物,即生物的主要供能物質(zhì)。植物可通過光合作用產(chǎn)生葡萄糖。在糖果

2、制造業(yè)和醫(yī)藥領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用。葡萄糖在人體內(nèi)的代謝葡萄糖在人體內(nèi)的代謝在人體內(nèi)，葡萄糖代謝除了無氧酵解途徑以外還有很多其他方式，比如有氧氧化、磷酸戊糖途徑、糖原的合成與分解途徑、糖異生、糖醛酸途徑等。葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白體葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白體l葡萄糖轉(zhuǎn)運體是一類鑲嵌在細胞膜上轉(zhuǎn) 運葡萄糖的載體蛋白質(zhì)，它廣泛分布于體內(nèi)各種組織。根據(jù)轉(zhuǎn)運葡萄糖的方式分為兩類:一類是鈉依賴的葡萄糖轉(zhuǎn)運(SGLT)，以主動方式逆濃度梯度轉(zhuǎn)運葡萄糖；另一類為易化擴散的葡萄糖轉(zhuǎn)運(GLUT)，以易化擴散的方式順濃度梯度轉(zhuǎn)運葡萄糖，其轉(zhuǎn)運過程不消耗能量。 GLUT目前已相繼發(fā)現(xiàn)并鑒定了12種GLUTs， 分別命名為GLUT1GLUT

3、12。每一種GLUT在組織、細胞中的分布及動力學性質(zhì)都不同。這些蛋白都跨細胞膜12次，并且氨基端和羧基端都朝向細胞內(nèi)。目前研究最多的是GLUT1 5。然而由于不同的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白對萄萄糖具有不同的轉(zhuǎn)運效率和轉(zhuǎn)運動力學，因而它們的生理功能和組織分布完全不同（附表）。GLUT5主要負責果糖的轉(zhuǎn)運，在生理條件下不參與葡萄糖的轉(zhuǎn)運。其它四種葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白根據(jù)對葡萄糖的親和力又可以分為三組，其中GLUT3對葡萄糖的親和力最高，而GLUT2最低。GLUT1和GLUT4對葡萄糖的親和力介于GLUT3和GLUT2之間。GLUTGLUT是一組有著高度結(jié)構(gòu)同源性的糖蛋白分子，所有的GLUT都具有12個跨膜節(jié)段的結(jié)

4、構(gòu)特征，均含有兩個較大的環(huán)形結(jié)構(gòu)，其中一個定位于第一、第二跨膜節(jié)段的細胞外區(qū)域，另一個定位于第六、第七跨膜節(jié)段的細胞內(nèi)區(qū)域。其氨基末端及羧基末端均位于細胞膜的胞漿面。GLUT結(jié)構(gòu)具有以下共同特點： 具有12個跨膜螺旋環(huán)；螺旋環(huán)上存在7個保守氨基酸殘基；胞膜內(nèi)面存在幾個酸性和堿性氨基酸殘基；具有兩個保守的色氨酸殘基； 具有兩個保守的酪氨酸殘基。細胞的糖代謝取決于細胞對葡萄糖的攝取，葡萄糖無法自由通過細胞膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)進入細胞，細胞對葡萄糖的攝入需要借助細胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運體(glucose transporter ，GLUT)來完成葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4 組織分布與生理功能GLUT4主

5、要分布于脂肪細胞和肌肉細胞，它們都是所謂的胰島素敏感性細胞，也就是說這些細胞在胰島素刺激下葡萄糖攝入迅速升高。GLUT4在棕色脂肪中含量最高，其次是心肌，骨胳肌，平滑肌和白色脂肪。盡管這些組織中也有其它葡萄糖轉(zhuǎn)運體的表達，如GLUT1，但很多證據(jù)都表明，GLUT4是胰島素反應(yīng)性轉(zhuǎn)運體。一方面GLUT4是骨胳肌和脂肪中最豐富的轉(zhuǎn)運體，而3T3L1脂肪細胞的分化中GLUT4的表達與胰島素反應(yīng)性糖攝入增加密切相關(guān)，同時在不同類型的脂肪細胞中，GLUT4的表達量與各種細胞葡萄糖利用能力相符，而且GLUT4過量表達的L6細胞中胰島素所刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運明顯升高 GLUT4引起人們關(guān)注主要是由于胰島素敏感性

6、組織中，葡萄糖的攝入對維持血糖的內(nèi)穩(wěn)態(tài)具有重要的意義。骨胳肌葡萄糖利用在基礎(chǔ)和高胰島素情況下，占全身葡萄糖利用的比例分別為20和7595。在高胰島素的情況下，肌肉細胞所攝入的葡萄糖幾乎全部都轉(zhuǎn)化為糖原。在多數(shù)情況下，葡萄糖轉(zhuǎn)運都是肌肉細胞葡萄糖利用的限制步驟，因此肌肉細胞葡萄糖的轉(zhuǎn)運，對于全身葡萄糖的利用具有非常重要的意義。最近的一些實驗證實，如用葡萄糖鉗技術(shù)研究表明，肌肉GLUT4水平與機體全身的葡萄糖利用率密切相關(guān)。對葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白在骨胳肌大量表達的轉(zhuǎn)基因小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，這種小鼠血糖調(diào)定點改變，表現(xiàn)出低血糖，而同時骨胳肌糖原含量增加了十倍，乳酸含量增加了兩倍。這些都說明骨胳肌葡萄糖轉(zhuǎn)運是其

7、糖原合成及糖酵解的限制步驟，而這對血糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)有重要影響GLUT4的轉(zhuǎn)運的轉(zhuǎn)運胰島素調(diào)控的胰島素調(diào)控的GLUT4轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運 表達調(diào)控早在1980年人們就已經(jīng)用實驗證明，胰島素是通過使轉(zhuǎn)運分子從細胞漿到細胞膜的重新分布而使脂肪細胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運增加。此后，人們發(fā)現(xiàn)這種轉(zhuǎn)運分子轉(zhuǎn)位現(xiàn)象，是胰島素能迅速刺激脂肪細胞和骨胳肌細胞葡萄糖攝入增加的主要機制，而細胞胰島素抵抗狀態(tài)的出現(xiàn)，與GLUT4轉(zhuǎn)位功能的缺陷密切相關(guān)。其它一些因素也可通過加速GLUT4的膜轉(zhuǎn)位促進葡萄糖轉(zhuǎn)運，包括cAMP，佛波脂及肌肉收縮。胰島素和肌肉收縮是已知的生理狀況下能促進GLUT4轉(zhuǎn)位的兩種因素。在向細胞膜轉(zhuǎn)位的同時，GLUT4的內(nèi)在

8、活性可能也升高了，但這還需進一步的實驗來證實。Slot等用葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白抗體完成了一系列出色的實驗，他把超薄冰凍切片進行免疫膠體金染色，展現(xiàn)了棕色脂肪，心肌和骨胳肌中GLUT4從高爾基體轉(zhuǎn)位到細胞膜的過程。Smith等報道白色脂肪中細胞內(nèi)的GLUT4是質(zhì)膜的凹入部分，現(xiàn)在還不清楚這種現(xiàn)象，是由于不同細胞GLUT4貯藏方式不同還是由于技術(shù)上的因素。目前對貯存GLUT4的細胞內(nèi)囊泡研究的還很少。在脂肪細胞富含GLUT4的低密度囊泡中，發(fā)現(xiàn)了低分子量的GTP結(jié)合蛋白。這種蛋白屬于ras蛋白超家族，與囊泡轉(zhuǎn)運有密切關(guān)系。Baldini等用實驗證實，GTP結(jié)合蛋白參與胰島素所刺激的GLUT4的轉(zhuǎn)位。鑒定

9、富含GLUT4的囊泡中其它蛋白質(zhì)，對于理解這種細胞器的結(jié)構(gòu)和功能將有非常重要的意義 胰島素刺激脂肪和肌肉細胞增加葡萄糖攝入的機制 (A)正常脂肪與肌肉細胞在胰島素刺激下葡萄糖攝入增加的過程 (B)在胰島素抵抗狀態(tài)下各個環(huán)節(jié)可能的功能改變 饑餓是機體的另外一種胰島素抵抗狀態(tài)，在饑餓大鼠的脂肪細胞中GLUT4蛋白和RNA明顯減少，但骨胳肌細胞卻明顯增加。對于遺傳性肥胖及糖尿病大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，其脂肪組織中GLUT4的含量與正常大鼠無明顯差異。年輕的肥胖Zuker大鼠與消瘦Zuker大鼠相比，脂肪細胞GLUT4 mRNA和蛋白含量升高。這可能是由非特異性的細胞蛋白和RNA含量升高所引起的，但進一步的研

10、究發(fā)現(xiàn)，GLUT4的從細胞內(nèi)囊泡轉(zhuǎn)運至細胞膜的轉(zhuǎn)運機制有缺陷。 最近發(fā)現(xiàn)己糖激酶的活性和mRNA含量，在骨胳肌細胞中可以被胰島素所調(diào)控。闡明肌肉細胞中這種酶在不同胰島素抵抗狀態(tài)下的作用將會很有意義。此外，長期的體育鍛煉可以升高骨胳肌細胞GLUT4的含量，這種升高與在分離的骨胳肌中觀察到的胰島素刺激下葡萄糖攝入升高以及胰島素敏感性增加相符。而在去神經(jīng)支配所導致的胰島素抵抗中肌肉細胞GLUT4的表達降低。葡萄糖缺乏可以升高體外培養(yǎng)的3T3L1脂肪細胞的葡萄糖攝入，這部分是由于GLUT4在細胞膜表面含量增加。盡管細胞GLUT4蛋白總量未變，而GLUT4 mRNA明顯下降，葡萄糖缺乏同樣可以升高骨胳肌來源的L6細胞的細胞膜表面的GLUT4含量 GLUT4與腫瘤與腫瘤 GLUT4與腫瘤也有關(guān)聯(lián)，抑癌基因p53可以抑制GLUT4基因轉(zhuǎn)錄，降低GLUT4基因啟動子的活性。p53基因突變后將增加GLUT4基