瑞芬太尼痛覺過敏的預防及治療研究進展(全文)

1、瑞芬太尼痛覺過敏的預防及治療研究進展（全文）瑞芬太尼痛覺過敏是指應(yīng)用瑞芬太尼所導致的機體對傷害性刺激的 反應(yīng)增強。瑞芬太尼是一種超短效的口一阿片受體激動劑，由于它具有起 效快、清除快、無蓄積、代謝不依賴于肝腎功能等優(yōu)點，在臨床工作中， 廣泛應(yīng)用于急性、慢性疼痛的治療及全身麻醉的維持。但是，瑞芬太尼痛 覺過敏的發(fā)生率遠高于其他的阿片類鎮(zhèn)痛藥物。由于瑞芬太尼痛覺過敏與 其治療初衷相悖，嚴重限制了瑞芬太尼的臨床應(yīng)用。因此，對瑞芬太尼痛 覺過敏的預防及治療的研究是目前麻醉醫(yī)生的研究熱點之一。1. 瑞芬太尼痛覺過敏的高危因素瑞芬太尼痛覺過敏的高危因素包括：瑞芬太尼的輸注劑量、手術(shù)時間及 累計輸注量。我國

2、學者在一項隊列研究中發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時間超過2小時的患者，瑞芬太尼痛覺過敏的發(fā)生率為32.7 %;累計輸注量超過30kg - 1時，瑞芬太尼痛覺過敏的發(fā)生率為41.8 %。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，術(shù)中以0.2 （jg kg 1 min - 1瑞芬太尼臨床劑量輸注 會導致切口周圍區(qū)域機械痛閾值降低，增加患者術(shù)后對鎮(zhèn)痛藥物需求，引 發(fā)痛覺過敏現(xiàn)象。2. 瑞芬太尼痛覺過敏的發(fā)生機制瑞芬太尼痛覺過敏的發(fā)生機制尚不清楚，目前對于瑞芬太尼痛覺過敏的機制研究，得到肯定的機制包括以下三個方面。2.1通過NMDA 受體激活谷氨酸能系統(tǒng)，從而導致脊髓中樞敏化研究發(fā)現(xiàn)瑞芬太尼能直接激活突觸后膜的NMDA受體，使Ca2+通透性增加，

3、導致大量 Ca2+進入細胞，激活了胞內(nèi) Ca2+依賴的PKC和 CaMKII，二者被激活后從胞漿轉(zhuǎn)位至胞膜磷酸化NMDA受體，并可刺激NMDA受體的不同亞型之間發(fā)生結(jié)合，使 NMDA 受體興奮性增高和 Ca2+內(nèi)流增加，又可以進一步活化PKC，形成一種正反饋。2.2誘導突觸傳遞的長時程增強(Io ng termpote ntiatio n，LTP)LTP是通過短暫的高頻強直刺激誘發(fā)突觸傳遞效能的持久性增大，是由突觸前與突觸后機制共同參與的過程，分為誘導和維持兩個階段。LTP的誘導以突觸后機制為主， 包括NMDA受體和AMPA受體的激活，其中AMPA受體GluRI膜轉(zhuǎn)位是脊髓LTP產(chǎn)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

4、。脊髓 LTP現(xiàn)已被 認為是一種“痛記憶”，是長期慢性疼痛、痛覺記憶、痛覺過敏的神經(jīng)基礎(chǔ)。2.3脊髓膠質(zhì)細胞的活化近年來，小膠質(zhì)細胞在疼痛中的作用逐漸受到關(guān)注，它們通過調(diào)控神 經(jīng)元的活性，參與疼痛信息的傳遞和調(diào)控。當機體受到傷害性刺激后，小 膠質(zhì)細胞會迅速發(fā)生活化反應(yīng)，活化的小膠質(zhì)細胞可以表達多種受體（ATP受體、趨化因子受體和 Toll like受體），接受周圍的神經(jīng)元或其他膠質(zhì) 細胞釋放的信號分子；同時，釋放多種神經(jīng)活性物質(zhì)（促炎細胞因子IL 1B,IL 6，TNF a，趨化因子和生長因子），這些活性物質(zhì)一方面與突觸 前神經(jīng)元相應(yīng)受體結(jié)合，增強其傷害性傳入信息相關(guān)遞質(zhì)的釋放；另一方面 與突

5、觸后膜上相應(yīng)受體結(jié)合，調(diào)控突觸后結(jié)構(gòu)的電活動反應(yīng)性，從而增強 突觸的興奮性。3. 瑞芬太尼痛覺過敏的預防及治療3.1氯胺酮氯胺酮是目前臨床上最常用的 NMDA受體拮抗劑，小劑量氯胺酮（單 次靜注劑量小于1mg kg 1 ）目前被廣泛用于預防術(shù)后痛覺過敏， 氯胺酮 可與NMDA受體結(jié)合，阻斷NMDA受體與谷氨酸結(jié)合，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛 作用。大量研究證明氯胺酮可有效預防瑞芬太尼誘發(fā)的術(shù)后痛覺過敏，效 果確切，術(shù)前給予氯胺酮 0.6mg kg 1可以達到滿意的預防瑞芬太尼術(shù) 后痛覺過敏的效果。Choi等臨床研究也證實，腹腔鏡下婦科手術(shù)患者術(shù)前給予氯胺酮0.5mg kg 1，術(shù)中持續(xù)泵注氯胺酮 5 g k

6、g 1 min 1可以有效的預防 瑞芬太尼痛覺過敏。Hang等對應(yīng)用瑞芬太尼全身麻醉的腹腔鏡膽囊切除 術(shù)患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮用于預防瑞芬太尼誘發(fā)痛覺過敏的ED50和ED95分別是0.24mg kg 1和0.33mg kg 1。氯胺酮由于其精神方 面的副作用在臨床上使用備受爭議。已有研究表明，雖然正?；虼髣┝柯?胺酮可能會產(chǎn)生精神方面的副作用，但是小劑量的氯胺酮則較少出現(xiàn)精神 方面的副作用。小劑量氯胺酮不僅可以達到預防痛覺過敏的作用，而且可 以減少甚至避免氯胺酮引起的術(shù)后幻覺、譫妄等精神神經(jīng)方面副作用的發(fā) 生。3.2非甾體類抗炎藥非甾體類抗炎藥(non steroidanti inflam

7、matory drug，NSAIDS )通過抑制環(huán)氧合酶 2 (cyclooxygense 2， COX 2)，抑 制前列腺素合成，減少炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，減輕手術(shù)創(chuàng)傷引起的炎癥反應(yīng)和組 織水腫，具有抗炎鎮(zhèn)痛作用。NSAIDS通常分為非選擇性藥物和 COX 2選擇性藥物。研究發(fā)現(xiàn)布洛芬、對乙酰氨基酚、魯諾西康、帕瑞考昔等對 瑞芬太尼痛覺過敏有預防作用，而其中COX 2抑制劑效果優(yōu)于COX 1抑制劑。Naime等臨床研究發(fā)現(xiàn)，對應(yīng)用瑞芬太尼全身麻醉下行經(jīng)腹全子 宮切除術(shù)患者術(shù)后的痛覺過敏，對乙酰氨基酚與氯胺酮同樣有效。其機制 一方面可能與抑制TNF a、5 HT釋放，減輕緩激肽和細胞因子所致的 疼痛，

8、以及與內(nèi)源性阿片肽相互作用有關(guān)，另一方面可能與COX 2抑制藥對中樞NMDA受體活性的抑制作用有關(guān)。3.3布托啡諾布托啡諾為阿片受體部分激動劑，主要激動K1受體，對受體有弱的阻斷作用，其作用與噴他佐辛相似，鎮(zhèn)痛效力為嗎啡的3.57倍，可緩解中度和重度的疼痛。有報道，行腹腔鏡下婦科手術(shù)患者術(shù)前應(yīng)用布托啡 諾能減輕瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏。Kong等在對腹腔鏡下行膽囊切除術(shù)患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)靜脈輸注低劑量的布托啡諾(0.2 g kg 1)能有效的預防術(shù)后瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏。布托啡諾對瑞芬太尼痛覺過 敏的預防作用機制可能與其激動K受體，促進脊髓鎮(zhèn)痛的產(chǎn)生有關(guān)，大腦、脊髓等是K受體分布的主要場

9、所，在減弱瑞芬太尼鎮(zhèn)痛效果方面，和拮抗口受體相比，激活K受體具有更為強大的鎮(zhèn)痛作用，因此可以認為其能夠促 進瑞芬太尼術(shù)后痛覺過敏的極大減輕。3.4異丙酚異丙酚是一種新型快速短效的靜脈麻醉藥，廣泛應(yīng)用于臨床各科麻醉及重癥病人的鎮(zhèn)靜。異丙酚的作用機制尚不完全明了，可能對脂膜具有非 特異性作用。異丙酚對中樞神經(jīng)系統(tǒng)多種受體及離子通道有不同程度的影 響，如鈉離子通道、GABA受體、NMDA 受體等。在動物實驗和健康志 愿者中，異丙酚表現(xiàn)出短效的鎮(zhèn)痛作用和抗痛覺過敏作用。異丙酚的抗痛覺過敏作用的機制尚未闡明，可能與其對NMDA受體的抑制作用，外周傷害性感受神經(jīng)末端 TRPV1和TRPA1受體敏感性下調(diào)，

10、 內(nèi)源性阿片肽的參與，及外周 GABA受體的激活有關(guān)。3.5氧化亞氮（N20 ）N2O是一種吸入性麻醉鎮(zhèn)痛劑，它通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、神經(jīng)沖動的傳導、改變離子通道的通透性而產(chǎn)生藥理作用。N2O對呼吸道無刺激，對心、肺、肝、腎功能無損害，其最顯著的特點是鎮(zhèn)痛作用強而麻醉作用弱。低于50 %濃度的N2O有很好的鎮(zhèn)靜作用，50 %70 %濃度有鎮(zhèn)痛作用，大于 80 %濃度的N2O才有麻醉作用。 Echevarr a等臨床研究發(fā)現(xiàn)，70 %的N2O對瑞芬太尼痛覺過敏有明顯的 抑制作用。3.6右美托咪定右美托咪定是一種高選擇性的a 2腎上腺素受體激動劑，于 1999年首次在美國上市，

11、具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮和抑制交感神經(jīng)活性的作用， 并且無呼吸抑制，常用作麻醉過程的輔助用藥。研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定能明 顯改善瑞芬太尼導致的痛覺過敏并且與性別無關(guān)。Cheol等在90例腹腔鏡下經(jīng)陰道子宮切除術(shù)患者研究中得出一致結(jié)論：右美托咪定可有效預防或緩解瑞芬太尼痛覺過敏。右美托咪定對瑞芬太尼痛覺過敏預防作用的機 制與其對NMDA 受體NR1和NR2B亞單位跨膜轉(zhuǎn)運，以及脊髓背角PKC 和CaMKII水平的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。3.7硫酸鎂硫酸鎂是臨床常用的一種鎂鹽制劑， 其不同給藥途徑呈現(xiàn)不同的藥理 作用，通常來說，局部應(yīng)用有消炎去腫的作用， 口服給藥用于導瀉和利膽， 靜脈用藥有降壓和抗驚厥的作用。硫

12、酸鎂作為NMDA受體拮抗劑，在術(shù)中持續(xù)輸注預防術(shù)后瑞芬太尼痛覺過敏的作用已得到臨床實驗的肯定， Sun等動物實驗也證實了椎管內(nèi)給藥途徑的有效性，起作用機制與硫酸鎂 對NMDA受體NR2B亞基的酪氨酸磷酸化的調(diào)節(jié)作用有關(guān)。硫酸鎂靜注后立即起效， 可引起面部潮紅、出汗、口干、惡心、嘔吐、 心慌、頭暈等癥狀，出現(xiàn)肌肉興奮性受抑制，感覺反應(yīng)遲鈍，膝腱反射消 失，呼吸抑制和心律失常等不良反應(yīng)，連續(xù)使用還可能引起便秘，部分可 出現(xiàn)麻痹性腸梗阻，這些副作用限制了硫酸鎂的臨床應(yīng)用。3.8電針電針是指使其在原來毫針刺激的基礎(chǔ)上，結(jié)合不同頻率和電流強度的刺激，以代替通過人工不斷運針所產(chǎn)生的機械震蕩，使機體接受較持

13、續(xù)的 刺激，從而提高治療效果。電針治療各類急慢性疼痛的歷史久遠，不管在 人和動物研究中均證實其治療疼痛的有效性和安全性。臨床試驗發(fā)現(xiàn)電針 治療可減少傷害性刺激向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳遞，減輕或阻止中樞致敏作用動物試驗可有效抑制大鼠縮腿等自發(fā)性行為，從而減輕痛覺過敏。電針鎮(zhèn)痛作用的機制包括外周機制、脊髓機制和脊髓上機制。足三里是電針鎮(zhèn)痛 最常用穴位，刺激參數(shù)通常是頻率2Hz，電流強度1mA oShi等研究發(fā)現(xiàn)，EA能顯著提高瑞芬太尼誘發(fā)大鼠切口痛痛覺過敏模 型術(shù)后的疼痛閾值、抑制痛覺敏化，其機制可能與抑制脊髓膠質(zhì)細胞活化， 抑制脊髓促炎因子IL 1B、TNF a 上調(diào)和MAPK (p p38，p JN

14、K，p ERK1/2 )激活有關(guān)。3.9瑞芬太尼遞減停藥持續(xù)輸注瑞芬太尼后是否發(fā)生痛覺過敏與瑞芬太尼的停藥方式有關(guān)，Comelon等臨床研究發(fā)現(xiàn)“ Gradual Withdrawal” (遞減停藥)能預防瑞芬太尼痛覺過敏的發(fā)生，Comelon的遞減停藥方案，以 2.5ng ml 1輸 注30min后每5min瑞芬太尼輸注劑量遞減 0.6ng ml 1。Drdla等發(fā)現(xiàn) 瑞芬太尼突然撤藥會誘發(fā)脊髓突觸的LTP，而遞減停藥則不誘發(fā) LTP，可能是遞減停藥預防瑞芬太尼痛覺過敏的機制。藥物雖然有一定的療效，但 是相應(yīng)的副作用限制了它們的臨床應(yīng)用。相比較而言，應(yīng)用遞減停藥預防 瑞芬太尼痛覺過敏，只是改變了瑞芬太尼的停藥方式，不帶來附加的副作 用，更加安全。3.10其他除了以上提到的藥物和方法，還有一些藥物，它們對瑞芬太尼痛覺過 敏的作用還在研究中，尚無定論，例如 :抗氧化劑富氫水、黏液溶解劑 N 乙酰半胱氨酸、非麻醉性非阿片類鎮(zhèn)痛藥奈福泮、B-受體阻滯劑普萘洛