碳青霉烯類抗生素研究進展

1、：碳青霉烯的發(fā)展概況：碳青霉烯的發(fā)展概況針劑口服針劑口服：碳青霉烯差異大于相似：碳青霉烯差異大于相似臨床療效安全性效價比臨床療效安全性效價比：碳青霉烯首選臨床：碳青霉烯首選臨床 適應(yīng)癥適應(yīng)癥硫霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)硫霉素的化學(xué)結(jié)構(gòu)PainonTienemMepemCarbenin半衰期短半衰期短被碳青霉烯霉水解被碳青霉烯霉水解對嗜麥芽窄食單胞菌，芳香對嗜麥芽窄食單胞菌，芳香黃桿菌天然耐藥黃桿菌天然耐藥在綠膿和脆弱類桿菌中也偶在綠膿和脆弱類桿菌中也偶見報道見報道對對MRSA無抗菌活性無抗菌活性 C.youngae(01) IMP-4 P.aeruginosa (01) IMP-9 K.pneumonia

2、e(00) IMP-5, 8 P.aeruginosa(00) VIM-2,3 P.aeruginosa(01) IMP-7 K.pneumoniae (00) IMP-1 P.aeruginosa (01) OXA-27 P.pudita (02) VIM-6 Acinetobacter(00) IMP-4 12 species (91-) IMP-1,3,6,10,11 Pseudomonas(01) VIM-1 P.aeruginosa(02) OXA-23 Pseudomonas (01) S.marcesence(01) VIM-2 P.aeruginosa(02) GES-2 P.

3、aeruginosa (02) IMP-7 S.marcesence(82) SME-1 E.cloacae(84) IMI-1 S.marcesence(00) SME-2,3 P.aeruginosa (00-01) IMP-2 VIM-1,2, 5 Acinetobacter(01) IMP-1, OXA-27 K.pneumoniae(01) KPC-1/2 Acinetobacter(00) IMP-5 P.aeruginosa (01-02) VIM-2, VIM-4 Acinetobacter (00-02) OXA-24, 25,40 Acinetobacter (01) OX

4、A-26 Global spread of carbapenemases 抗生素抗生素 對不同對不同 - 內(nèi)酰胺酶的敏感性對照內(nèi)酰胺酶的敏感性對照 Effect on Susceptibility of Different -LactamasesTEM1 ESBL AmpC CarbapenemasesAmpicillin R R R RPip/Taz S S/R R R3rd G.C. S R/S R R4th G.C. S R/S S RAztreonum S R R R/SCarbapenem S S S R Ampicillin 氨芐西林Pip/Taz 哌拉西林 3rd G.C. 、

5、4th G.C. 三、四代頭孢 Aztreonum氨曲南Carbapenem-碳青霉烯新型新型-長效碳青霉烯類抗生素長效碳青霉烯類抗生素NH3COOHCH3SNH2HNOOOOON a羥基側(cè)鏈的反式結(jié)構(gòu)提供了對羥基側(cè)鏈的反式結(jié)構(gòu)提供了對-內(nèi)酰胺的高度穩(wěn)定性內(nèi)酰胺的高度穩(wěn)定性1-甲基降低了腎臟的水解甲基降低了腎臟的水解,可以使用單一制劑可以使用單一制劑苯甲酸鹽改變了分子電荷苯甲酸鹽改變了分子電荷促進蛋白親和力促進蛋白親和力,增加半衰期增加半衰期,每日給藥一次每日給藥一次 尿中集聚高的藥尿中集聚高的藥物濃度物濃度92% to 95% 92% to 95% 蛋白結(jié)合率蛋白結(jié)合率*Severe ren

6、al insufficiency (creatinine clearance MEPM=PAPMCAZ亞胺培南的滲透速度帕尼培南亞胺培南的滲透速度帕尼培南= =美羅培南美羅培南J Infect Chemother (1999) 5: 168-170Adapted with permission from Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.亞胺培南和美羅培南由此進入美羅培南被泵出細胞外，但亞胺培南不受影響主動泵出系統(tǒng)流出通道(OprM)外膜胞漿周圍間隙連接脂蛋白(Mex A)胞漿膜流出泵系統(tǒng) (Mex B)膜孔蛋白美羅培南被泵出細胞外，但

7、亞胺培南不受影響美羅培南被泵出細胞外，但亞胺培南不受影響Kohler T et al. Clin Microbiol Infect 2001;7(Suppl 5):7-10.Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34:634-640.亞胺培南與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率降至亞胺培南與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率降至7亞胺培南與環(huán)丙沙星聯(lián)用，耐藥率降至亞胺培南與環(huán)丙沙星聯(lián)用，耐藥率降至1019942001年中國重癥監(jiān)護病房非發(fā)酵糖細菌的耐藥變遷年中國重癥監(jiān)護病房非發(fā)酵糖細菌的耐藥變遷 中華醫(yī)學(xué)雜志中華醫(yī)學(xué)雜志 2003，83，5；385340亞胺培南與美羅培南給藥劑量亞胺培南與

8、美羅培南給藥劑量1 g 30 1 g 30 分鐘靜滴分鐘靜滴mg/ LAntimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No. 1 pages 105-1091 g 30 分鐘靜滴分鐘靜滴 mg/ L0100ImipenemMeropenem96.1 mg/ Lh70.5 mg/L h+ 36.3% ImipenemP .05AUCReference : Antimicrobial Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No 1 p. 105 - 109Antimicrobial

9、 Agents & Chemotherapy Jan. 1996 Vol 40, No. 1 pages 105-109(Imipenem/cilastatin 1.5g/日 & Meropenem 3.0g/日)彌散性腹膜炎闌尾膽道腸胃局限性腹膜炎闌尾炎膽囊炎憩室炎膿腫性別年齡退熱時間：亞胺培南明顯快于美羅培南退熱時間：亞胺培南明顯快于美羅培南 退熱時間退熱時間 1A 1B 2 3 4 5 6ImipenemMeropenem大腸桿菌活性大腸桿菌活性 銅綠假單胞菌活性銅綠假單胞菌活性 內(nèi)膜細胞壁細胞質(zhì)細胞質(zhì) 3 2 1JID May 1998;177 pages 1302 -

10、1307亞胺培南亞胺培南JID May 1998;177 pages 1302 -1307美羅培南美羅培南療療 程程紅斑紅斑紅斑風(fēng)團紅斑風(fēng)團上腹部疼痛上腹部疼痛胃灼熱胃灼熱流汗流汗高膽紅素血癥高膽紅素血癥外科創(chuàng)傷性化膿外科創(chuàng)傷性化膿 Imipenem/cilastatin(0.5g Imipenem/cilastatin(0.5g 每每 8h)8h)和和meropenemmeropenem (1.0g (1.0g每每8h)8h)用于治療用于治療201201例嚴重復(fù)雜性的腹腔內(nèi)例嚴重復(fù)雜性的腹腔內(nèi) 感染患者的對照研究感染患者的對照研究研究顯示兩組的臨床有效率，細菌清除率及耐受性相似研究顯示兩組的

11、臨床有效率，細菌清除率及耐受性相似體外實驗顯示美羅培南較亞胺培南有更多的耐藥菌株，體外實驗顯示美羅培南較亞胺培南有更多的耐藥菌株， 包括對美羅培南耐藥的包括對美羅培南耐藥的 entercoccientercocci退熱時間（退熱時間（p=0.046)p=0.046)和治療時間和治療時間(p=0.019)(p=0.019)亞胺培南亞胺培南 明顯優(yōu)于美羅培南明顯優(yōu)于美羅培南耐受性耐受性-綜合文獻資料綜合文獻資料Zhanel et alHou et al. Shah et al. Zanetti et al. Norrby Richerson et al.另有以下另有以下6位作者對位作者對Tiena

12、m vs Meropenem的耐受性進行了比較的耐受性進行了比較, 其結(jié)論說其結(jié)論說明兩者的安全性基本上相似。明兩者的安全性基本上相似。 -資料備索資料備索 使用碳青酶稀類抗生素導(dǎo)致抽搐、癲癇發(fā)作的原因是由于此類抗生使用碳青酶稀類抗生素導(dǎo)致抽搐、癲癇發(fā)作的原因是由于此類抗生素能夠與素能夠與 氨基丁酸氨基丁酸(GAGB)受體相互作用。這些神經(jīng)毒性與亞胺培南透受體相互作用。這些神經(jīng)毒性與亞胺培南透過血腦屏障的程度有關(guān)。過血腦屏障的程度有關(guān)。 由使用泰能導(dǎo)致的由使用泰能導(dǎo)致的抽搐、癲癇發(fā)作，抽搐、癲癇發(fā)作，大多發(fā)生在應(yīng)用泰能劑量不當大多發(fā)生在應(yīng)用泰能劑量不當或選擇不當?shù)倪m應(yīng)癥?；蜻x擇不當?shù)倪m應(yīng)癥。

13、如：如： 超過推薦劑量；超過推薦劑量； 相對于腎功能狀況或體重而言，應(yīng)用劑量過大；相對于腎功能狀況或體重而言，應(yīng)用劑量過大； 病人在接受泰能治療前已經(jīng)存在病人在接受泰能治療前已經(jīng)存在CNS疾病疾病耐受性耐受性-關(guān)于神經(jīng)毒性的文獻資料關(guān)于神經(jīng)毒性的文獻資料Meropenem的神經(jīng)毒性相對較少，可用于的神經(jīng)毒性相對較少，可用于CNS感染。感染。Norrby總結(jié)了文獻報道中使用總結(jié)了文獻報道中使用Tienam和和Meropenem導(dǎo)致抽搐，驚厥的發(fā)導(dǎo)致抽搐，驚厥的發(fā)生率：生率： Tienam 0.4% ， Meropenem 0.5% 。 但是另有文獻綜述報道使泰能導(dǎo)致抽搐，驚厥的發(fā)生率為：但是另有

14、文獻綜述報道使泰能導(dǎo)致抽搐，驚厥的發(fā)生率為：8%。這些抽。這些抽搐，驚厥的發(fā)生都與以下因素有關(guān)：超過推薦劑量、病人是患搐，驚厥的發(fā)生都與以下因素有關(guān)：超過推薦劑量、病人是患CNS感染的感染的老年人、腫瘤患者及既往有癲癇發(fā)作史的病人。老年人、腫瘤患者及既往有癲癇發(fā)作史的病人。耐受性耐受性-關(guān)于神經(jīng)毒性的文獻資料關(guān)于神經(jīng)毒性的文獻資料Seizure rates according toSeizure rates according toUS Physicians Desk referenceUS Physicians Desk reference0.4%0.4%0.7%0.7%56th Edition56th Edition200220020.4%0.4%0.5%0.5%54th Edition, 54th