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1、第二章第二章 中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物 鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥Sedativehypnotics 抗癲癇藥抗癲癇藥Antiepileptics 抗精神失常藥抗精神失常藥Antipsychiatric drugs 抗抑郁藥抗抑郁藥 鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥 中樞興奮藥中樞興奮藥鎮(zhèn)靜催眠藥:鎮(zhèn)靜催眠藥:使人的緊張、焦躁、失眠等精神過度使人的緊張、焦躁、失眠等精神過度興奮遭到抑制,使人變?yōu)榘察o、安寧,進(jìn)興奮遭到抑制,使人變?yōu)榘察o、安寧,進(jìn)入睡眠形狀。入睡眠形狀??咕袷СK帲嚎咕袷СK帲?在不影響認(rèn)識(shí)的條件下能控制躁動(dòng)、在不影響認(rèn)識(shí)的條件下能控制躁動(dòng)、焦慮、憂郁及消除幻覺,使人產(chǎn)生安定作焦慮、憂郁及消除
2、幻覺,使人產(chǎn)生安定作用,加大劑量不會(huì)引起麻醉。用,加大劑量不會(huì)引起麻醉。第一節(jié)第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥鎮(zhèn)靜催眠藥 苯二氮苯二氮 類類 巴比妥類巴比妥類 其它類其它類卓一、苯二氮一、苯二氮 類藥物類藥物BenzodiazepinesNNNHCH3ClO123456789123456利眠寧(Chlordiazepoxide)卓構(gòu)造改造構(gòu)造改造 N上的上的O和脒的構(gòu)和脒的構(gòu)造都不是活性必要造都不是活性必要部分部分 5位芳環(huán)上引入位芳環(huán)上引入Cl,F;7位引入位引入NO2可使作用加強(qiáng)可使作用加強(qiáng) 代謝研討:去甲基代謝研討:去甲基和氧化和氧化 1,2位駢入三氮唑位駢入三氮唑、咪唑、咪唑 4,5位駢入四氫噁位駢入
3、四氫噁唑環(huán)唑環(huán) 以噻吩環(huán)替代苯環(huán)以噻吩環(huán)替代苯環(huán)NNNHCH3ClO123456789123456利眠寧(Chlordiazepoxide)構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 A環(huán)部分環(huán)部分 B環(huán)部分環(huán)部分 C環(huán)部分環(huán)部分NNOABC123456789作用機(jī)理作用機(jī)理 與中樞的與中樞的氨基氨基丁酸丁酸GABA的的功能有關(guān)。功能有關(guān)。 藥物占據(jù)受體時(shí),藥物占據(jù)受體時(shí),可促進(jìn)可促進(jìn)GABA與受與受體結(jié)合而使體結(jié)合而使Cl-通通道開放的頻率添道開放的頻率添加,而出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、加,而出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、催眠等作用。催眠等作用。NNNCOOC2H5OFCH3氟馬西尼(拮抗劑)地西泮的合成地西泮的合成ClNO(CH3)2SO4ClNOC
4、H3CH3SO4-FeHClClNHCH3COClCH2COClClNCOCH3CCH2OCl(CH2)6N4HClCH3OHNNOClCH33-苯-5氯恩呢的合成NO2ClCH2CNClNO機(jī)理:NOOClCHCNHKOHCH3OHNOHOHClCHCNH2OClCHNOCNClCNOCNClCNCNO-KOHCNClNO3-苯-5-氯恩呢二、巴比妥類藥物的開展歷史二、巴比妥類藥物的開展歷史Cl3CCHOHOH水合氯醛Cl3CCH2OPOOHOH三氯乙醇磷酸酯Cl3CCH2OH三氯乙醇CH3CCH2CH2CH3CH2CH2OCONH2OCNH2O眠爾通NHNOOXR1R2R3123456H2
5、NCOOC2H5烏拉坦三、巴比妥類藥物三、巴比妥類藥物Barbiturates構(gòu)造通式:構(gòu)造通式:NNHOOXR1R2R3取代丙二酸和脲素縮合而成的環(huán)狀酰脲取代丙二酸和脲素縮合而成的環(huán)狀酰脲三種內(nèi)酰亞胺構(gòu)造三種內(nèi)酰亞胺構(gòu)造HNNHOOOHHNNHOOOHNNOOHOHNNOHOHHO 巴比妥酸 單內(nèi)酰亞胺 雙內(nèi)酰亞胺 三內(nèi)酰亞胺 巴比妥酸的互變異構(gòu)平衡NHNHOOO異戊巴比妥5-乙基-5-3-甲基丁基-2,4,61H,3H,5H嘧啶三酮異戊巴比妥的理化性質(zhì) 溶解性 鈉鹽的穩(wěn)定性 鑒別鈉鹽水溶液不穩(wěn)定NNHOOC2H5ONaH2ONHOOH2NC2H5 異戊巴比妥鈉水溶液不穩(wěn)定,易水解,故其注射
6、液須制成粉末,密封于安瓿,現(xiàn)配現(xiàn)用。 鑒別: 1、用過量的硝酸銀試液,可生成白色的二銀鹽沉淀。巴比妥類藥物的鑒別通法 2、與吡啶和硫酸銅試液作用生成紫蘭色的絡(luò)合物。常見的巴比妥類藥物常見的巴比妥類藥物分類藥物名稱pKaR1R2R3X長效巴比妥7.8C2H5-C2H5-HO長效苯巴比妥7.4C2H5-C6H5HO中效異戊巴比妥7.9C2H5-Me2CHCH2CH2-HO中效環(huán)己巴比妥7.5C2H5-HO短效戊巴比妥8.0C2H5-HO短效司可巴比妥7.9CH2=CHCH2-HO超短效海索比妥8.4C2H5-CH3O超短效硫噴妥7.6C2H5-HSCH3(CH2)3CHCH3CH3(CH2)3CH
7、CH3CH3(CH2)3CHCH3NNHOOXR1R2R3思索題 1. 生理PH7.4,巴比妥酸pKa4.2,5-苯基巴比妥酸pKa3.75,苯巴比妥pKa7.29,試問它們有無鎮(zhèn)靜催眠活性,為什么? 2.運(yùn)用藥物代謝知識(shí)比較苯巴比妥、異戊巴比妥、司可巴比妥、硫噴妥鈉、海索比妥作用時(shí)間長短,并闡明理由。構(gòu)造P11理化性質(zhì)及穩(wěn)定性理化性質(zhì)及穩(wěn)定性弱酸性弱酸性成鹽性成鹽性水解性水解性構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系C5位上的取代:兩個(gè)位上的取代:兩個(gè)H必需同時(shí)被必需同時(shí)被取代,取代,48C2氧的改動(dòng)氧的改動(dòng)1位位N原子上的改動(dòng)原子上的改動(dòng)NHNOOXR1R2R3123456體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝 最主要的為最主要的為C
8、5位取代基的氧化:位取代基的氧化: 主要產(chǎn)物醇或酸主要產(chǎn)物醇或酸 含雙鍵含雙鍵 環(huán)氧物環(huán)氧物 二醇化合物二醇化合物 N-烴基化合物烴基化合物 N-去甲去甲 含含S化合物化合物 脫脫S反響反響 開環(huán)代謝開環(huán)代謝NHNHOOOR1R2211,21,6CHCNHCNH2R1R2OONH2NH2OOR1R2合成反響合成反響OC2H5OC2H5OOHHR1XC2H5ONaOC2H5OC2H5OOR1HR2XC2H5ONaOC2H5OC2H5OOR1R2NHNHOOOR1R2H2NCNH2OC2H5ONa苯巴比妥的合成苯巴比妥的合成CH2ClCH2CNCH2COOHKCNH2OC2H5OHH2SO4CH2
9、COOC2H5COOC2H5COOC2H5C2H5ONaOC2H5COOC2H5NaOOH+OC2H5COOC2H5C6H5HOOCOOC2H5OC2H5C6H5HOOC2H5BrNaOC2H5OC2H5OC2H5C6H5C2H5OOH2NCNH2ONHNHOOOC6H5C2H5四、其它類藥物四、其它類藥物Z醛類醛類Z氨基甲酸酯類氨基甲酸酯類Z喹唑酮類喹唑酮類Z吡咯酮類吡咯酮類Z咪唑并吡啶類咪唑并吡啶類第二節(jié)第二節(jié) 抗癲癇藥抗癲癇藥AntiepilepticsG癲癇發(fā)作:忽然性、短暫性、反復(fù)性癲癇發(fā)作:忽然性、短暫性、反復(fù)性G病因:腦灰質(zhì)神經(jīng)元群過度放電病因:腦灰質(zhì)神經(jīng)元群過度放電G病癥表現(xiàn):
10、全身性發(fā)作大發(fā)作和小發(fā)病癥表現(xiàn):全身性發(fā)作大發(fā)作和小發(fā)作等、部分性發(fā)作作等、部分性發(fā)作G (Valentine)構(gòu)造分類構(gòu)造分類一巴比妥類及其同型物一巴比妥類及其同型物二乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類、丁二酰二乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類、丁二酰 亞胺類亞胺類三苯二氮三苯二氮 類類四二苯并氮雜四二苯并氮雜 類類五其他類五其他類卓卓第三節(jié)第三節(jié) 抗精神失常藥抗精神失常藥Antipsychiatric drugs抗精神病藥抗精神病藥抗焦慮藥抗焦慮藥抗抑郁藥和抗躁狂藥抗抑郁藥和抗躁狂藥抗精神病藥抗精神病藥v病因:腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)的功能病因:腦內(nèi)多巴胺神經(jīng)系統(tǒng)的功能亢進(jìn),使腦部多巴胺過量或多巴胺亢進(jìn),使腦部多巴胺
11、過量或多巴胺受體超敏所致。受體超敏所致。v藥理效應(yīng):阻斷多巴胺受體藥理效應(yīng):阻斷多巴胺受體v用途:消除幻覺、妄想,減輕精神用途:消除幻覺、妄想,減輕精神運(yùn)動(dòng)過度激動(dòng),激發(fā)精神低沉患者運(yùn)動(dòng)過度激動(dòng),激發(fā)精神低沉患者多巴胺系統(tǒng)黑質(zhì)紋狀體中腦邊緣腦結(jié)節(jié)漏斗抗精神病藥抗精神病藥 吩噻嗪類吩噻嗪類 硫雜蒽類硫雜蒽類 丁酰苯類丁酰苯類 二苯氮卓類二苯氮卓類SNCH2CHNCH3CH3CH3SNCH2CH2CH2NCH3CH3Cl一一 吩噻嗪類吩噻嗪類PhenothiazinesSNCH2CH2CH2N(CH3)2Cl氯丙嗪SNCH2CH2CH2N(CH3)2COCH3乙酰丙嗪SNCH2CH2CH2N(CH
12、3)2CF3三氟丙嗪SNCF3三氟拉嗪NNCH3SNCF3氟奮乃靜NNCH2CH2OHSNCl奮乃靜NNCH2CH2OH構(gòu)造改造:構(gòu)造改造: 12位位Cl原子被乙?;?、三氟甲基原子被乙酰基、三氟甲基取代取代 2N10側(cè)鏈二甲氨基被堿性雜環(huán)取側(cè)鏈二甲氨基被堿性雜環(huán)取代哌嗪、哌啶代哌嗪、哌啶長效藥物長效藥物SNCF3氟奮乃靜庚酸酯NNCH2CH2OCOC6H13SNCF3氟奮乃靜癸酸酯NNCH2CH2OCOC9H192. 構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系NNCH2H3CCRCH2HNSX A B C吩噻嗪類藥物與受體之間的相互作用1吩噻嗪環(huán)取代:吩噻嗪環(huán)取代:2-位位2N10側(cè)鏈的修飾:側(cè)鏈的修飾:3個(gè)碳原子的個(gè)
13、碳原子的鏈長是必需的,利用側(cè)鏈的醇羥鏈長是必需的,利用側(cè)鏈的醇羥基制成前藥可延伸作用時(shí)間基制成前藥可延伸作用時(shí)間3吩噻嗪母核中的吩噻嗪母核中的S原子和原子和N原子原子的修飾:的修飾: - S - - CH=CH - N - =C=SNCH2CH2CH2N(CH3)2Cl氯丙嗪HC l鹽酸N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺鹽酸鹽 口服吸收規(guī)律性不強(qiáng),具個(gè)體差別性。 鑒別: 1、遇硝酸顯紅色吩噻嗪類化合物的共有反響 2、與三氯化鐵水溶液顯紅色 體內(nèi)代謝和穩(wěn)定性體內(nèi)代謝和穩(wěn)定性SNCH2CH2CH2NH2ClSNCH2CH2CH2N(CH3)2ClOOSNCH2CH2CH2N(CH3
14、)2ClSNCH2CH2CH2N(CH3)2ClOSNCH2CH2CH2N(CH3)2ClHOOSNClSNCH2CH2COOHClSNCH2CH2CH2NHCH3ClSNCH2CH2CH2N(CH3)2ClHOSNCH2CH2CH2NClCH3OHSNCH2CH2CH2N(CH3)2ClCH3OSNCH2CH2CH2N(CH3)2ClHO2SO苯核羥化S氧化N脫烷基側(cè)鏈氧化N脫甲基不穩(wěn)定性:不穩(wěn)定性:易氧化性易氧化性光毒化反響光毒化反響SNRClH2OhvSNROH+HClhvSNRH2O+Cl蛋白質(zhì)過敏反應(yīng)合成合成吩噻嗪母核吩噻嗪母核NaNO2,HClCu2Cl2CuH2NClCOOHNC
15、lCOOHClCOOHNH2NClSI2NClSHHH氯丙嗪的合成氯丙嗪的合成CH2CHCH2OHNHCH3CH3NaOH熱、壓HOCH2CH2CH2NCH3CH3SOCl2ClCH2CH2CH2NCH3CH3NaOHHClClCH2CH2CH2NCH3CH3吩噻嗪母核SNCH2CH2CH2N(CH3)2Cl奮乃靜的合成奮乃靜的合成HNNH6H2OH2CCH2OBr(CH2)3ClHNNCH2CH2OHClCH2CH2CH2NNCH2CH2OH吩噻嗪母核SNCH2CH2CH2NClNCH2CH2OH二噻噸類二噻噸類Thioxanthenes氟哌噻噸NNCH2CH2OHSCF3CHCH2CH2珠
16、氯噻醇NNCH2CH2OHSClCHCH2CH2SClCHCH2CH2N(CH3)2氯普噻噸三丁酰苯類三丁酰苯類ButyrophenonesNCH3COOC2H5C6H5哌替啶FCO(CH2)3NNNHO氟哌利多FCO(CH2)3NOHCl氟哌啶醇FCO(CH2)3NOHCF3三氟哌多FCO(CH2)3NOHCl氟哌啶醇1-4-氟苯基-4-4-4-氯苯基-4-羥基-1-哌啶基-1-丁酮構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系?;c?;cN之間間隔之間間隔3個(gè)個(gè)CN為叔胺構(gòu)造,常為哌啶基,對(duì)位常有取代基。為叔胺構(gòu)造,常為哌啶基,對(duì)位常有取代基。苯環(huán)對(duì)位苯環(huán)對(duì)位F取代有較高的活性取代有較高的活性羰基為必需基團(tuán)羰基為必需基
17、團(tuán)Ar CCCCNAr NCCCNCHCH2CH2CH2FFNNNHO匹莫奇特CHCH2CH2CH2FF五氟利多NOHClF3CCHCH2CH2CH2FF氟司必林NNNHO四苯酰胺類四苯酰胺類CONHCH2OCH3H2NSO2NC2H5舒必利CONHCH2CH2N(C2H5)2OCH3CH3SO2硫必利OCH3BrCONHCH2OCH3NC2H5瑞莫必利五苯并氮卓類五苯并氮卓類NOClNNCH3洛沙平NNClNNCH3H氯氮平NNClNNCH3SCH3H奧氮平六氫化吲哚酮類NOCH2ONCH3CH2CH3H嗎茚酮二、抗焦慮藥二、抗焦慮藥 在中腦邊緣葉降低在中腦邊緣葉降低NAD和和5HT的更新代
18、謝,的更新代謝,加強(qiáng)加強(qiáng) GABA的活性的活性N(CH2)4NNNNOO丁螺環(huán)酮第四節(jié)第四節(jié) 抗抑郁藥抗抑郁藥 NAD重?cái)z取抑制劑重?cái)z取抑制劑 5-HT重?cái)z取抑制劑重?cái)z取抑制劑 單胺氧化酶抑制劑單胺氧化酶抑制劑 非典型抗抑郁藥非典型抗抑郁藥N上的上的O的構(gòu)造都不是活性必要部分的構(gòu)造都不是活性必要部分NNOCH3Cl12345267地西泮的理化性質(zhì) 溶解性 穩(wěn)定性 體內(nèi)代謝地西泮的水解開環(huán)地西泮的水解開環(huán)NNOClCH3NNHClCH3COOHH+H+OH-NOClCH3NH2OONHClCH3H2NCH2COOH體內(nèi)代謝體內(nèi)代謝HNNOClCH3NNOClOHNNOClCH3OHNNOClHH
19、N去甲N去甲C3 OHC3 OH 地西泮 去甲西泮替馬西泮 奧沙西泮5位芳環(huán)上引入位芳環(huán)上引入Cl,FNNOClFCH2CH2NC2H5C2H5氟西泮氟地西泮NNOClFCH3NNSClFCH2CF3夸西泮7位引入位引入NO2前往硝西泮NNOO2NH氯硝西泮NNOO2NHCl代謝產(chǎn)物研討代謝產(chǎn)物研討NNOClOHH奧沙西泮(去甲羥安定)NNOClOHClH勞拉西泮(去甲氯羥安定)奧沙西泮的水解開環(huán)NNOClHOHNNH2ClCOOHOHH+H+OH-NOClNH2OOHONH2ClHH2NCHCOOHOH前往鑒別 奧沙西泮:先水解再重氮化,然后與-萘酚巧合生成橙色的偶氮化合物。 地西泮:與碘化
20、鉍鉀生成橘紅色前往1,2位駢入三氮唑、咪唑位駢入三氮唑、咪唑前往艾司唑倫NNClNN阿普唑倫NNClNNCH3三唑倫NNClNNCH3ClNNFNH3C咪達(dá)唑倫4,5位駢入四氫噁唑環(huán)位駢入四氫噁唑環(huán)NNOFOBrH鹵f唑倫NNOClOClCH3H美沙唑倫前往以噻吩環(huán)替代苯環(huán)以噻吩環(huán)替代苯環(huán)NNSC2H5NNCH3Cl依替唑倫前往A環(huán)部分環(huán)部分7-位引入吸電子的位引入吸電子的-X、-NO2、-CF3等等可加強(qiáng)活性;可加強(qiáng)活性;A環(huán)被其它雜環(huán)吡啶、噻吩取代,環(huán)被其它雜環(huán)吡啶、噻吩取代,仍有較好的生理活性。仍有較好的生理活性。 前往B環(huán)部分環(huán)部分 七元亞胺-內(nèi)酰胺構(gòu)造是產(chǎn)生生理活性的必需部分。1-位
21、引入-CH3可加強(qiáng)活性,當(dāng)1-位-CH3 代謝脫去時(shí),仍保管活性;2-位C=O假設(shè)用2個(gè)H或S原子替代,那么活性下降;例外1,2-位雜環(huán)稠合,可保管活性;3-位的一個(gè)H可被-OH取代,但活性稍有下降而毒性極低。4,5-位雙鍵為活性必需;4,5-位駢入雜環(huán)仍有活性。5-位苯基為必需基團(tuán)。前往C環(huán)部分環(huán)部分5-位苯環(huán)的鄰位引入一取代的位苯環(huán)的鄰位引入一取代的F或或Cl原子可原子可增大活性。增大活性。前往巴比妥類在巴比妥類在pH 7.4時(shí)的解離情況時(shí)的解離情況化合物化合物pKa分子態(tài)分子態(tài)藥物藥物%離子態(tài)離子態(tài)藥物藥物%巴比妥酸巴比妥酸4.120.0599.955-苯巴比妥酸苯巴比妥酸3.750.0
22、299.98苯巴比妥酸苯巴比妥酸7.2943.7056.30海索比妥海索比妥8.4090.919.09前往弱酸性弱酸性pKa1 8;pKa2 12C5位具有吸電子基,酸度略有加強(qiáng);位具有吸電子基,酸度略有加強(qiáng); C5位具有推電子基,酸度略有下降位具有推電子基,酸度略有下降C2硫代那么酸度增大硫代那么酸度增大N-CH3取代酸度下降取代酸度下降前往與重金屬離子成鹽與重金屬離子成鹽前往CO NNHCORROOCuCOCO NNHRRNNNNHOOR1R2ONaHg2+NNHOOR1R2OHgNO3NH4OHNNOR1R2OHgNO3NH4OHg2+NNOR1R2OHgNO3O3NHgO水解性水解性前
23、往NNHOOR1R2ONaH2ONHOR1R2OH2NCHCOONaR1R2NH3醛類醛類Cl3C CHOHOHCl3CCH2OPOHOHO前往氨基甲酸酯類氨基甲酸酯類CH2OCONH2CH2OCONH2CCH3CH3CH2CH2前往喹唑酮類喹唑酮類NNCH3OCH3甲喹酮NNCH3OCl氯苯喹唑酮前往吡咯酮類吡咯酮類NNNONClOCONNCH3佐匹克隆前往咪唑并吡啶類咪唑并吡啶類新型催眠藥,現(xiàn)已成為歐美新型催眠藥,現(xiàn)已成為歐美國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥國家的主要鎮(zhèn)靜催眠藥前往NNCH3CH3NOCH3CH3唑吡坦N,N,6-三 甲 基 -2-(4-甲 基 苯 基 )咪 唑 1,2-a并 吡 啶
24、-3-乙 酰 胺 穩(wěn)定性 同類藥物佐匹克隆前往巴比妥類及其同型物巴比妥類及其同型物前往NHNHC2H5OOO苯巴比妥NHNHC2H5OO撲米酮乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類、丁乙內(nèi)酰脲類、噁唑烷酮類、丁二酰亞胺類二酰亞胺類NHCH3OOC2H5乙琥胺(丁二酰亞胺)NHHNOO苯妥英NOCH3OOCH3CH3三甲雙酮(f唑烷酮)通式XNR1R2OOR3XCONHCH2CH2NHOCH25,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮鈉鹽NHNOONa苯妥英鈉穩(wěn)定性 苯妥英鈉為白色粉末,空氣中放置微有引濕性,吸收二氧化碳分解成苯妥英,故應(yīng)密閉保管。 由于分子中有環(huán)狀酰脲構(gòu)造,與堿加熱會(huì)分解見P22 水溶液參與HgCl2可生成白色沉淀,該沉淀在氨試液中不溶??诜章?,個(gè)體差別大,需進(jìn)展血藥濃
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