2019年NCCN多發(fā)性骨髓瘤臨床實(shí)踐指引解讀資料5

1、2019年NCC痛發(fā)性骨髓瘤臨床實(shí)踐指南解讀作者：北京大學(xué)血液病研究所黃曉軍來源：中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)日期：2011-03-21黃曉軍教授現(xiàn)任北京大學(xué)人民醫(yī)院血液病研究所所長，兼任第八屆中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會候任主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會會長，中華醫(yī)學(xué)會血液分會造血干細(xì)胞移植應(yīng)用學(xué)組組長美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南是由美國21家頂級癌癥中心組成的非營利性學(xué)術(shù)聯(lián)盟制訂的指南，自1995年起每年發(fā)表各類腫瘤的臨床診治規(guī)范。這些指南既是美國腫瘤領(lǐng)域臨床決策的標(biāo)準(zhǔn)，也已成為全球腫瘤臨床實(shí)踐中應(yīng)用最廣泛的指南。NCCN的指南更新很快，體現(xiàn)了學(xué)科的最新發(fā)展，均按類似決策樹的路線圖進(jìn)

2、行組織，便于臨床醫(yī)師方便快捷地找到正確的治療路線。本文主要解讀2019年NCCN多發(fā)性骨髓瘤（MM）臨床實(shí)踐指南（以下簡稱指南）。2019版指南重要更新點(diǎn)初診項(xiàng)目和臨床表現(xiàn)中，血清游離輕鏈（FLC）的檢測被加入初診項(xiàng)目而非之前的在某些情況下檢查”，增加熒光原位雜交（FISH）1q21擴(kuò)增檢測。MM的誘導(dǎo)治療及隨訪中，將冒煙型（無癥狀）“進(jìn)展為癥狀性骨髓瘤”取代2019版指南的進(jìn)展為H期或更高級別的骨髓瘤。誘導(dǎo)治療中，對移植候選者，誘導(dǎo)治療方案新增硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松，而對非移植候選者新增推薦硼替佐米/地塞米松和美法侖/潑尼松/來那度胺（MPL）方案作為基礎(chǔ)誘導(dǎo)方案，增加環(huán)磷酰胺/硼替佐

3、米/地塞米松和環(huán)磷酰胺/來那度胺/地塞米松作為挽救治療。系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性中增加硼替佐米/地塞米松和環(huán)磷酰胺/沙利度胺/地塞米松為初始治療。此外，指南首次刪除了瓦爾登斯特倫（Waldenstrom）巨球蛋白血癥的診療內(nèi)容。血清FLC結(jié)合血清蛋白電泳（SPEP）和血清免疫固定電泳（SIFE）的檢測提高了MM及相關(guān)漿細(xì)胞疾病診斷的敏感性。因此，這一檢查現(xiàn)在作為指南的初診項(xiàng)目之一。血清FLC對漿細(xì)胞疾病具有預(yù)后預(yù)測價(jià)值，包括單克隆意義未明免疫球蛋白增多癥、冒煙型（無癥狀）骨髓瘤、活動性骨髓瘤、免疫球蛋白輕鏈淀粉樣變性和孤立性漿細(xì)胞瘤。淀粉樣變、不分泌骨髓瘤也可以進(jìn)行血清FLC的定量檢測。然而，F(xiàn)

4、LC的檢查不能取代24小時(shí)尿蛋白電泳。此外，IWGM療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)中的嚴(yán)格意義完全緩解（sCR）標(biāo)準(zhǔn)，還需要FLC比率這一指標(biāo)。更多研究結(jié)果提示，硼替佐米聯(lián)合治療在MM誘導(dǎo)治療中有優(yōu)勢，同時(shí)硼替佐米聯(lián)合治療也被新增為系統(tǒng)性輕鏈型淀粉樣變性患者的初始治療。圖：多發(fā)性骨髓瘤2019版指南主要內(nèi)容初診MM的診斷初診MM的診斷依據(jù)患者病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查確定。在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)中，除常規(guī)項(xiàng)目之外，如全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和分類、血小板計(jì)數(shù)、BUN/肌酊、電解質(zhì)、LDH、Ca2+/白蛋白、32-微球蛋白、24小時(shí)尿總蛋白、血清免疫球蛋白定量分析、SPEP、SIFE、24小時(shí)尿總蛋白、蛋白電泳（UPEP）和免疫固定電

5、泳（UIFE）、骨骼檢查、單側(cè)骨髓穿刺活檢、骨髓免疫組化和（或）骨髓流式細(xì)胞術(shù)檢查、細(xì)胞遺傳學(xué)檢查、FISHdel13、del17、t（4;14）、t（11;14）、t（14;16）,2019版指南還在最初診斷時(shí)新增加了血清FLC和FISH1q21擴(kuò)增項(xiàng)目。血1#FLC檢測最初是指南在2019年建議MM隨訪/監(jiān)測時(shí)應(yīng)用的，從2019年開始建議初診時(shí)某些情況下進(jìn)行，而今年的指南指出初診時(shí)即應(yīng)行此項(xiàng)檢查，可見大家對血清FLC檢查的重要性和意義已達(dá)成共識。2019版指南將初診MM分為單發(fā)漿細(xì)胞瘤、冒煙型（無癥狀）MM和活動性（癥狀性）MM。MM的診斷分型、分期定義冒煙型（無癥狀）MM被定義為血清M蛋

6、白30g/L和（或）骨髓克隆性漿細(xì)胞10%,無相關(guān)器官或組織受損（無重要器官損害，包括骨病變）或癥狀。活動性（癥狀性）MM被定義為滿足以下一項(xiàng)或多項(xiàng)：鈣水平升高（11.5mg/dl）;腎功能不全（月JW2mg/dl）;貧血（血紅蛋白10g/dl或低于正常2g/d1）;骨?。ㄈ芄腔蚴枪琴|(zhì)減少）。2019版指南仍同時(shí)采用了Durie-Salmon分期和國際分期系統(tǒng)（ISS）。療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)治療緩解的評價(jià)是骨髓瘤治療的一個(gè)關(guān)鍵性決定因素。2019版指南列出了兩套不同的緩解標(biāo)準(zhǔn)，一是由歐洲血液及骨髓移植協(xié)作組（EBMT）制定，將緩解狀態(tài)分為全緩解（CR）、部分緩解（PR）、最小緩解、復(fù)發(fā)和疾病進(jìn)展。二是

7、最近才發(fā)展起來的由國際骨髓瘤工作組（IWGM）制定的標(biāo)準(zhǔn)，還沒有生效，將緩解狀態(tài)分為sCR、CR、非常好的部分緩解（VGPR）,PR、疾病穩(wěn)定（SD）。到目前為止，EBMT標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)得到廣泛采用。骨或骨外單發(fā)性漿細(xì)胞瘤的基礎(chǔ)治療骨單發(fā)漿細(xì)胞瘤患者的初始治療是相關(guān)區(qū)域的放療（45Gy或更多），有治愈的可能。而骨外漿細(xì)胞瘤的初始治療是相關(guān)區(qū)域的放療（45Gy或更多）和（或）手術(shù)。為了監(jiān)測放療的緩解情況，骨或骨外單發(fā)漿細(xì)胞瘤的隨訪和監(jiān)控包括每4周1次的血、尿檢查。如果患者的M蛋白完全消失，那么頻率可減到每36個(gè)月1次或依照臨床提示進(jìn)行。如果蛋白仍然存在，還要繼續(xù)按每4周1次進(jìn)行監(jiān)測。骨檢查應(yīng)考慮每年或

8、根據(jù)臨床提示進(jìn)行。磁共振成像（MRI）和（或）CT和（或）正電子發(fā)射體層攝影（PET）/CT可以考慮每612個(gè)月1次或根據(jù)臨床提示進(jìn)行。如果患者出現(xiàn)了疾病進(jìn)展，那么須接受重新評價(jià)。血細(xì)胞發(fā)展過程，多發(fā)性骨髓瘤作為一種起源于漿細(xì)胞的癌癥，還被稱為Kahler病、骨髓瘤病和漿細(xì)胞骨髓瘤點(diǎn)擊看大圖MM的誘導(dǎo)治療及隨訪冒煙型（無癥狀）MM:先觀察36個(gè)月，若疾病進(jìn)展至癥狀性MM,參照活動性（癥狀性）MM治療?；顒有裕òY狀性）MM:誘導(dǎo)治療、雙瞬酸鹽治療和輔助治療。移植前誘導(dǎo)治療方案的選擇方面，對于可能成為移植候選的患者，應(yīng)該限制其使用骨髓毒性藥物（包括烷基化藥物和亞硝基月尿），從而避免對干細(xì)胞采集前干

9、細(xì)胞儲備造成不良影響。目前移植候選病例誘導(dǎo)治療的主要選擇方案是與高反應(yīng)率相關(guān)的含硼替佐米、來那度胺和沙利度胺的方案：硼替佐米/地塞米松（1類）、硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松、硼替佐米/多柔比星/地塞米松（1類）、硼替佐米/來那度胺/地塞米松（2B類）、硼替佐米/沙利度胺/地塞米松（2B類）、地塞米松（2B類）、來那度胺/地塞米松（1類）、脂質(zhì)體多柔比星/長春新堿/地塞米松（DVD,2B類）、沙利度胺/地塞米松（2B類）。3項(xiàng)H期臨床研究包含了495例接受硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松方案治療的患者，結(jié)果顯示了高反應(yīng)率：里德（Reeder）等報(bào)告，總有效率（ORR）為88%（61%>VGPR

10、,39%CR或非CR）,移植后療效得到進(jìn)一步提高（70%CR或非CR,74%>VGPR）;德國研究顯示，ORR為84%（74%PR,10%CR）;EVOLUTION研究中，此方案的ORR是87%（6%sCR,35%CR,45%PR）。因此2019版指南將硼替佐米/環(huán)磷酰胺/地塞米松方案作為2A級別推薦加入到移植前誘導(dǎo)治療中。自2009年開始，長春新堿/多柔比星/地塞米松（VAD）不再被指南推薦作為移植前誘導(dǎo)方案，而DVD方案在2019年開始由2A類降為2B類，地塞米松單藥作為某些人群（腎功能衰竭、高鈣血癥、脊髓壓迫需要放療、血細(xì)胞減少）的短期誘導(dǎo)治療可能是一個(gè)合理的選擇，目前仍為2B類推

11、薦。所有上述適用于移植候選者的方案同樣可用于非移植候選者。非移植候選者的主要誘導(dǎo)治療方案包括硼替佐米/地塞米松、地塞米松（2B類）、來那度胺/小劑量地塞米松（1類）、DVD（2B類）、美法侖/潑尼松（MP）、美法侖/潑尼松/硼替佐米（MPB）（1類）、MPL、美法侖/潑尼松/沙利度胺（MPT）（1類）、沙利度胺/地塞米松（2B類）；VAD（2B類）。一項(xiàng)隨機(jī)開放多中心mb研究比較了硼替佐米/沙利度胺/地塞米松、硼替佐米/地塞米松和MPB3種方案的安全性和療效，其中期結(jié)果顯示了良好的反應(yīng)率，而毒性與既往報(bào)告類似。2019版指南將硼替佐米/地塞米松作為不適合移植的誘導(dǎo)治療推薦（2A類）。帕倫博（P

12、alumbo）報(bào)告，54例患者接受MPL方案治療后，PR為81%,VGPR為47.6%,24%獲彳導(dǎo)SIFE陰性的療效；1年無事件生存（EFS）率為92%,1年總生存（OS）率為100%;3/4級毒性為中性粒細(xì)胞減少（52%）、血小板減少（24%）和貧血（5%）。隨后的分析顯示，患者的血液學(xué)毒性是可控的，無進(jìn)展生存（PFS）期是28.5個(gè)月，2年OS率為91%。羅伊（Roy）報(bào)告的另一項(xiàng)I/n期研究顯示，MPL方案的CR率為12%,ORR為69%,毒性反應(yīng)可控制。出期MM-015研究則評估了459例患者（中位年齡65歲）應(yīng)用MPL并在之后采用來那度胺維持的療效，結(jié)果顯示，患者PFS得到顯著改善

13、。因此，2019年指南將MPL方案作為2A類推薦。圖：2019版指南推薦的多發(fā)性骨髓瘤分期標(biāo)準(zhǔn)點(diǎn)擊看大圖隨訪和觀察誘導(dǎo)治療有反應(yīng)的患者，可以在臨床研究中接受異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）,也可接受自體造血干細(xì)胞移植，也可繼續(xù)誘導(dǎo)化療至平臺期，定期監(jiān)測指標(biāo)或進(jìn)行維持治療的臨床研究。異基因HSCT可包括非清髓性（mini）異基因干細(xì)胞移植序貫自體外周血造血干細(xì)胞移植或臨床研究中完全清髓性移植，目前數(shù)據(jù)不支持單純非清髓性異基因移植。1類共識證據(jù)支持誘導(dǎo)治療后直接進(jìn)入到大劑量化療和干細(xì)胞移植，而不是將干細(xì)胞移植留待挽救治療時(shí)期。有證據(jù)提示，盡管早期移植能夠延長患者PFS期，但對患者OS期并無顯著影響

14、。維持治療包括干擾素（2B類）、來那度胺、糖皮質(zhì)激素（2B類）、沙利度胺（1類）土潑尼松（2B類）。移植后治療接受異基因HSCT的患者，若移植后有反應(yīng)或疾病穩(wěn)定，可以觀察或參加臨床研究接受維持治療；若移植后疾病出現(xiàn)進(jìn)展，則須接受挽救治療（不管是否進(jìn)入臨床研究）或供者淋巴細(xì)胞輸注。若患者自體移植后疾病進(jìn)展，接受挽救治療（不管是否進(jìn)入臨床研究），或臨床研究中的異基因移植；若移植后有反應(yīng)或疾病穩(wěn)定，則接受維持治療或二次自體移植或觀察；若再次出現(xiàn)疾病進(jìn)展，接受挽救治療（不管是否進(jìn)入臨床研究），或臨床研究中的異基因HSCT,或臨床研究中的再次自體移植（2B類）。疾病復(fù)發(fā)或進(jìn)展的治療患者誘導(dǎo)治療后出現(xiàn)疾病

15、復(fù)發(fā)或進(jìn)展，對可接受移植者行自體干細(xì)胞移植。若患者移植后疾病進(jìn)展則進(jìn)入挽救治療（不管是否進(jìn)入臨床研究），另一次自體移植或臨床研究中白異基因移植（是/否臨床研究均可）；無法接受移植的患者，進(jìn)入挽救治療（是/否臨床研究均可），參照NCCN姑息治療臨床實(shí)踐指南接受姑息治療。挽救治療方案包括重復(fù)主要誘導(dǎo)治療（如果>6個(gè)月后復(fù)發(fā)）、苯達(dá)莫司?。?B類）、硼替佐米（1類）、硼替佐米/地塞米松、硼替佐米/來那度胺/地塞米松（2B類）、硼替佐米/脂質(zhì)體多柔比星（1類）、環(huán)磷酰胺-VAD、環(huán)磷酰胺/硼替佐米/地塞米松、環(huán)磷酰胺/來那度月安/地塞米松、地塞米松、地塞米松/環(huán)磷酰胺/依托泊昔/順鉗（DCEP）、地塞米松/沙利度月安/順鉗/多柔比星/環(huán)磷酰胺/依托泊昔（DT-PACE）、大劑量環(huán)磷酰胺、來那度胺/地塞米松（1類）、來那度胺、沙利度胺、沙利度胺/地塞米松。其他治療此外，指南還又MM的一些并發(fā)癥，包括骨病、高鈣血癥、高黏滯血癥、貧血、感染、腎功能不全提出了如何進(jìn)行治療的建議，與以往指南基本相同。原發(fā)性淀粉樣變還沒有足夠的數(shù)據(jù)證明淀粉樣變的最佳治療方法，因此所有患