血脂管理--5強化他汀還是聯(lián)合治療)

1、 強化他汀治療強化他汀治療 -還是聯(lián)合用藥還是聯(lián)合用藥?醫(yī)學(xué)模式的變革對醫(yī)療提出新要求：醫(yī)學(xué)模式的變革對醫(yī)療提出新要求：體現(xiàn)醫(yī)療價值體現(xiàn)醫(yī)療價值價值醫(yī)學(xué)模式循證醫(yī)學(xué)模式經(jīng)驗醫(yī)學(xué)模式（以現(xiàn)代RCT研究為基礎(chǔ))（以個體經(jīng)驗為基礎(chǔ))建立在循證醫(yī)學(xué)之上，將基于生物醫(yī)學(xué)的最佳證據(jù)與患者所期望的改善預(yù)后、生活質(zhì)量及降低花費最大程度的結(jié)合，追求有效壽命延長或生活質(zhì)量提高。Trans Am Ophthalmol Soc 2004;102:177-188.“體現(xiàn)醫(yī)療價值體現(xiàn)醫(yī)療價值”是奧巴馬醫(yī)療改革的要是奧巴馬醫(yī)療改革的要點點美國哈佛商學(xué)院Michael Porter教授曾專門針對美國醫(yī)療改革撰文：醫(yī)療改革應(yīng)體

2、現(xiàn)醫(yī)療的價值A(chǔ) Strategy for Health Care Reform Toward a Value-Based System“醫(yī)療的價值是指每花費1美元所體現(xiàn)的患者預(yù)后的改善。唯有更多改善患者預(yù)后，提高生活質(zhì)量才能真正有效控制醫(yī)療成本。”The central focus must be on increasing valuefor patients the health outcomes achieved per dollar spent. the only way to truly contain costs in health care is to improve outcom

3、es.N Engl J Med. 2009;361:109-112抑制劑抑制劑Antiplatelet Statins Antihypertensive二級預(yù)防二級預(yù)防否否ASCVD他汀獲益組他汀獲益組(21歲歲)心臟健康生活習(xí)慣是心臟健康生活習(xí)慣是ASCVD預(yù)防的基礎(chǔ)。對于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床預(yù)防的基礎(chǔ)。對于那些沒有接受降脂藥物治療、不伴臨床ASCVD或糖尿病且或糖尿病且LDL-C 70-189mg/dL的的40-75歲患者，每歲患者，每4-6年重新估算年重新估算10年年ASCVD風(fēng)險風(fēng)險ACC/AHA2013明確強化他汀治療的明確強化他汀治療的4類類ASCVD獲益人群獲益人群

4、臨床臨床ASCVDLDL-C190mg/dL糖尿病糖尿病1或或2型型40-75歲歲估算估算10年年ASCVD風(fēng)險風(fēng)險7.5%且年齡且年齡40-75歲歲是是 75歲歲高強度高強度他汀他汀75歲或不適合高強度他汀歲或不適合高強度他汀中強度中強度他汀他汀是是高強度高強度他汀他汀是是中中高強度高強度他汀他汀是是中強度中強度他汀他汀10年年ASCVD風(fēng)險風(fēng)險7.5%高強度高強度他汀他汀否否根據(jù)匯集隊列公式（根據(jù)匯集隊列公式（Pooled Cohort Equations ）估算估算10年年ASCVD風(fēng)險風(fēng)險否否他汀預(yù)防他汀預(yù)防ASCVD獲益尚不確定獲益尚不確定30%-50%50%高強度高強度他汀他汀中強

5、度中強度他汀他汀LDL-C降幅降幅Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print ASCVD:急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或急性冠脈綜合征、心肌梗死病史、穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動脈血運重建、卒中、不穩(wěn)定心絞痛、冠脈或其他動脈血運重建、卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或動脈粥樣硬化性外周動）或動脈粥樣硬化性外周動脈疾病。脈疾病。為什么要提聯(lián)合用藥？為什么要提聯(lián)合用藥？ 膽固醇逃逸現(xiàn)象膽固醇逃逸現(xiàn)象 肝臟合成肝臟合成 腸道吸收腸道吸收 他汀他汀6原則原則 加大劑量，副作用增加，費用增加加大

6、劑量，副作用增加，費用增加 聯(lián)合用藥是出路嗎？聯(lián)合用藥是出路嗎？ 3.04.05.0404550Kesaniemi YA, Miettinen TA. Eur J Clin Invest 1987;17:391-6膽固醇吸收率膽固醇吸收率% LDL-C (mmol/L)膽固醇的吸收影響總膽固醇和膽固醇的吸收影響總膽固醇和LDL-CLDL-C的水平的水平3步遞增法步遞增法他汀存在難以逾越的他汀他汀存在難以逾越的他汀“6原則原則”他汀的起始劑量他汀的起始劑量1st2nd3rd劑量加倍劑量加倍LDL-C的降幅的降幅 %5-6%5-6%5-6%Bays H, Dujovne C. Expert Opi

7、n Pharmacother. 2003 ;4(5):779-90.他汀類藥物劑量加倍他汀類藥物劑量加倍1次次LDL-C的降幅的降幅僅增加僅增加5%-6%“6原則原則”是他汀治療是他汀治療“致命的弱致命的弱點點”Knopp RH. N Engl J Med. 1999;341(7):498-511. Stein E. Am J Cardiol. 2002;89(5A):50C-57C. 010305080他汀劑量他汀劑量 (mg)LDL-C降低降低 (%)他汀他汀“6原則原則”20407060降低降低6%進(jìn)一步降低進(jìn)一步降低18%的的LDL-C8倍劑量！倍劑量！降低降低6%降低降低6%Leit

8、ersdorf E. Eur. Heart J. 2001(Suppl)3:E17-E23 阿托伐他汀阿托伐他汀洛伐他汀洛伐他汀20 mg40 mg80 mg20 mg40 mg80 mg辛伐他汀辛伐他汀40 mg80 mg40 mg80 mg1.7 x2.3 xLDL-C降幅降幅 %10 mg20 mg40 mg80 mg-60-50-40-30-20-10010 mg20 mg40 mg80 mg0.00.51.01.52.02.5轉(zhuǎn)氨酶升高轉(zhuǎn)氨酶升高 (患者患者%)4 x他汀劑量加倍的風(fēng)險他汀劑量加倍的風(fēng)險/ /利益比利益比中國患者更適合中中國患者更適合中等他汀劑量與依折等他汀劑量與依折

9、麥布聯(lián)合用藥？麥布聯(lián)合用藥？強化他汀治療還是聯(lián)合用藥：誰能增益強化他汀治療還是聯(lián)合用藥：誰能增益 強化他汀療效更好、聯(lián)合用藥難有增益強化他汀療效更好、聯(lián)合用藥難有增益 IMPROVE-IT：他汀：他汀(SIM)加用依澤麥布小量增益加用依澤麥布小量增益 HIJ-PROPER：他?。核?PIT)加用依澤麥布沒有增益加用依澤麥布沒有增益*強化他汀治療還是聯(lián)合用藥：誰能增益強化他汀治療還是聯(lián)合用藥：誰能增益 強化他汀療效更好、聯(lián)合用藥難有增益強化他汀療效更好、聯(lián)合用藥難有增益 IMPROVE-IT：他汀加用依澤麥布小量增益：他汀加用依澤麥布小量增益 HIJ-PROPER：他汀加用依澤麥布沒有增益：他

10、汀加用依澤麥布沒有增益LDL-C 每降低每降低 1.0 mmol/L 臨床獲益臨床獲益*按基線LDL-C分組，主要心血管事件年發(fā)生率CTT Collaboration. Lancet 2010* a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials 強化治療獲益更多：五項試驗的匯總分析強化治療獲益更多：五項試驗的匯總分析CTT Collaboration. Lancet 201013%19%14%代謝綜合征患者動脈硬化血栓形成干預(yù)試驗代謝綜合征患者動脈硬化血栓形成干預(yù)試驗AIM-HIGH Trial:

11、 Study Design-2-101236ER Niacin + Simvastatin 4080 mg/d (n=1718)RPlacebo + Simvastatin 4080 mg/d (n=1696)12 monthsOpen-Label Run-In: Niacin 500 to 2000 mg/d (48 weeks)AIM-HIGH: Primary Composite OutcomePercentage of Patients with Primary Outcome010203040HR 1.02 (95%CI 0.871.21)P value = 0.79Niacin +

12、 StatinPlacebo + StatinThe AIM-HIGH Investigators. N Engl J Med 20113414 patients were randomly assigned and followed-up for 36 months緩釋煙酸1500mg-2000mg/d，所有患者服用辛伐他汀40-80mg/d，加依澤替米被貝10mg/dAIM-HIGH研究煙酸未帶來心血管獲益研究煙酸未帶來心血管獲益 , 煙酸代替他汀未果煙酸代替他汀未果0010203040501234主要終點累計發(fā)生率主要終點累計發(fā)生率 (%)聯(lián)合治療聯(lián)合治療 (n=1696) 單藥治療單藥

13、治療 (n=1718)時間時間 (年年)16.4%16.2%HR 1.02 95%CI 0.87,1.21Log-rank P=0.79Stone NJ, et al. Circulation. 2013 Nov 12. Epub ahead of print Boden William E, et al. N Engl J Med 2011;365:2255-67CV-1312-CR-0067有效期至有效期至2014-12-02 0 1 2 3 4 Years of Follow-up 0 5 10 15 20 Patients with Events (%) 15.0% 14.5% Pla

14、cebo P=0.29 by log-rank testRisk ratio 0.96 (95% CI 0.901.03) Niacin-laropiprant HPS2-THRIVE: Major Vascular EventThe HPS2-THRIVE Collaborative Group. N Engl J Med 201425 673 pts randomized with median follow-up period of 3.9 years所有患者均接受他汀類藥物為基礎(chǔ)的降LDL治療近期近期HPS2-THRIVE，也未能達(dá)到主要終點而被提前終止，也未能達(dá)到主要終點而被提前終止

15、迄今規(guī)模最大探索HDL-C水平升高與心血管獲益相關(guān)性的研究，納入來自歐洲及中國的25,000多例患者單個觀察終點只有冠脈血運重建一項剛剛單個觀察終點只有冠脈血運重建一項剛剛達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著意義達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著意義其他終點均無差異其他終點均無差異不良事件發(fā)生風(fēng)險顯著性增加不良事件發(fā)生風(fēng)險顯著性增加*研究的主要終點：冠脈死亡、非致死性心肌梗死（MI）、卒中或冠脈血運重建的聯(lián)合發(fā)生率。主要終點主要終點*累計發(fā)生率累計發(fā)生率(%)P0.0515.00%14.50%European Heart Journal (2012 ) 33 ( Abstract Supplement ), 445http:/www.

16、/article/1515533.do默沙東默沙東 HPS2-THRIVE: Serious Adverse EventThe HPS2-THRIVE Collaborative Group. N Engl J Med 2014研究人員認(rèn)為，在煙酸研究人員認(rèn)為，在煙酸-laropiprant-laropiprant組中觀察到的風(fēng)險可能是由于組中觀察到的風(fēng)險可能是由于laropiprantlaropiprant造成。然而，與以往單用煙酸的研究中不良反應(yīng)的一致性提示，造成。然而，與以往單用煙酸的研究中不良反應(yīng)的一致性提示，HPS2-THRIVEHPS2-THRIVE中所觀察

17、到的不良反應(yīng)可能主要還是因為煙酸。中所觀察到的不良反應(yīng)可能主要還是因為煙酸。依折麥布辛伐他汀動粥消退試驗（依折麥布辛伐他汀動粥消退試驗（ENHANCE） 720例家族性高膽固醇血癥患者，B超評估頸動脈內(nèi)中膜厚度，治療24個月Kastelein JJ, et al. N Engl J Med 2008-61.3% at 8 weeks-53.8% during follow-up period0.00580.0037 mm0.01110.0038 mmp=0.29-16.5% (P 79(adapted per FDA label 2011)Follow-upCannon CP. Reporte

18、d at AHA 2016 in ChicagoKaplanMeier Curves for Primary EndpointSimva: 34.7% 2742 events EZ/Simva: 32.7% 2572 events HR 0.936 (0.8870.988)p=0.016 CV Death, A Major Coronary Events , or Non-fatal StrokeCannon CP, et al. N Engl J Med 2015IMPROVR-IT試驗結(jié)果三方面積極影響試驗結(jié)果三方面積極影響施仲偉. 診斷學(xué)理論與實踐 2015, 14(1):17-21依折

19、麥布扳回顏面、應(yīng)用前景仍然有限依折麥布扳回顏面、應(yīng)用前景仍然有限施仲偉. 診斷學(xué)理論與實踐 2015, 14(1):17-21日本心臟研究所急性冠脈綜合征患者匹伐他汀和日本心臟研究所急性冠脈綜合征患者匹伐他汀和依澤麥布降脂適當(dāng)水平研究（依澤麥布降脂適當(dāng)水平研究（HIJ-PROPER）Hagiwara N. Reported at ESC 2016 in Rome, August 29, 2016Study Design and Primary EndpointBaseline Characteristics: No DifferencesHIJ-PROPER: LDL-C & Lipi

20、d ChangesHIJ-PROPER: Primary Composite EndpointPrimary and Secondary Endpoints強化他汀還是聯(lián)合治療：帶回家的信息強化他汀還是聯(lián)合治療：帶回家的信息 他汀是唯一的一線調(diào)脂藥物：沒有之二他汀是唯一的一線調(diào)脂藥物：沒有之二 ! 中等強度他汀血脂不達(dá)標(biāo)患者首先考慮強化他汀治療中等強度他汀血脂不達(dá)標(biāo)患者首先考慮強化他汀治療 中等強度他汀聯(lián)合煙酸制劑只會增加不良事件中等強度他汀聯(lián)合煙酸制劑只會增加不良事件 中等強度他汀聯(lián)合依澤麥布是否增益缺乏足夠證據(jù)中等強度他汀聯(lián)合依澤麥布是否增益缺乏足夠證據(jù) IMPROVE-IT顯示他汀聯(lián)合依澤麥布有小量增益顯示他汀聯(lián)合依澤麥布有小量增益 HIJ-PROPER顯示他汀聯(lián)合依澤麥布不能增益顯示他汀聯(lián)合依澤麥布不能增益 強化他汀的降脂一線地位不可撼動 強化他汀治療證據(jù)確鑿、臨床獲益更多 強化他汀治療是指南推薦的唯一的一線降脂方案，沒有之二 阿托伐他汀是唯一具有冠心病治療適應(yīng)證的他汀 非他汀聯(lián)合是他汀降脂治療的補充 中等強度他汀加上非他汀聯(lián)合治療缺乏足夠的臨床獲益證據(jù)中等強度他汀加上非他汀聯(lián)合治療缺乏足夠的臨床獲益證據(jù) 歐美指南均不推薦中等強度他汀加上非