顱內(nèi)感染抗菌治療體會(huì)

1、顱內(nèi)感染抗菌治療體會(huì)顱內(nèi)感染抗菌治療體會(huì)蘭大二院蘭大二院 重癥重癥2 2科科張立平張立平1391999085713919990857o 顱內(nèi)感染概況及特點(diǎn)顱內(nèi)感染概況及特點(diǎn)o 顱內(nèi)感染常見致病菌顱內(nèi)感染常見致病菌o 顱內(nèi)感染的抗生素治療顱內(nèi)感染的抗生素治療o 碳青霉烯類治療顱內(nèi)感染碳青霉烯類治療顱內(nèi)感染o 顱內(nèi)感染概況及特點(diǎn)o 顱內(nèi)感染常見致病菌o 顱內(nèi)感染的抗生素治療o 碳青霉烯類治療顱內(nèi)感染o 顱內(nèi)感染致死、致殘率很高，一旦發(fā)生將給患者帶來巨大的痛苦。o 我國(guó)神經(jīng)外科醫(yī)院感染率6.37%9.6%，高于同期平均醫(yī)院感染患病率的3.23%。神經(jīng)外科ICU的醫(yī)院感染患病率更高，約為 20%。病情

2、更重、侵入性醫(yī)療操作多、ICU病房較易發(fā)生耐藥菌株流行。常見感染部位o 下呼吸道感染 54%o 泌尿道感染 14.0%o 手術(shù)部位感染(SSI) 13.2%o 血源性感染 2.8%o 神經(jīng)外科SSI：是指圍手術(shù)期（個(gè)別情況在圍手術(shù)期以后）發(fā)生在切口或手術(shù)深部器官或腔隙的感染（如切口感染、腦膿腫、腦膜炎）。手術(shù)后30天內(nèi)發(fā)生的感染以及體內(nèi)植入人工材料（或裝置）的手術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生的感染，都屬于SSI。o 神經(jīng)外科手術(shù)根據(jù)部位分為顱腦手術(shù)、脊柱手術(shù)、周圍神經(jīng)手術(shù)，其中顱腦手術(shù)SSI發(fā)生率相對(duì)最高。神經(jīng)外科患者感染的因素o 術(shù)前常見易感因素：1.高齡患者，2.營(yíng)養(yǎng)不良，3.并發(fā)慢性疾?。喝?DM、CO

3、PD、肝腎功能 障礙等疾病，4.嘔吐導(dǎo)致誤吸，復(fù)合傷伴胸廓及肺損傷。神經(jīng)外科患者感染的因素神經(jīng)外科患者感染的因素o 術(shù)中及術(shù)后因素：1.顱底等復(fù)雜手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，出血量大2.低灌注時(shí)間、滯留ICU時(shí)間、導(dǎo)管留置時(shí)間 3.昏迷及臥床時(shí)間長(zhǎng)4.較長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用類皮質(zhì)激素等神經(jīng)外科SSI危險(xiǎn)因素 o 腦脊液鼻漏、耳漏及切口漏；o 術(shù)后切口外引流o 手術(shù)放置異物o 手術(shù)切口污染 o 手術(shù)持續(xù)時(shí)間長(zhǎng) （4小時(shí)） o 再次手術(shù)者o 伴有其他部位感染神經(jīng)外科手術(shù)部位感染特點(diǎn)o 早期較難獲得細(xì)菌學(xué)證據(jù)o 血腦屏障影響抗生素在腦脊液的有效濃度o 引流對(duì)控制感染效果不確定o 顱內(nèi)感染概況及特點(diǎn)o 顱內(nèi)感染常見致病菌o

4、顱內(nèi)感染的抗生素治療o 碳青霉烯類常見病原菌o 通常神經(jīng)外科感染以革蘭陽(yáng)性的葡萄球菌居多。o 頑固性顱內(nèi)感染患者住院時(shí)間長(zhǎng)，繼發(fā)身體其他系統(tǒng)感染導(dǎo)致交叉感染，各種手術(shù)及操作導(dǎo)致醫(yī)院感染概率大，培養(yǎng)出的細(xì)菌以革蘭陰性桿菌多見。o 頑固性顱內(nèi)感染：頑固性顱內(nèi)感染：靜脈及反復(fù)鞘內(nèi)注人抗 生素1個(gè)月，仍不能徹底控制的顱內(nèi)感染。o 腦脊液往往培養(yǎng)不出病原菌，治療過程中 的抗生素選擇十分困難。神經(jīng)外科手術(shù)部位感染（SSI）2008年Mohnarin監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)顯示2005-2007中國(guó)CHINET耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)o 凝固酶陰性葡萄球菌 42.5%o 不動(dòng)桿菌屬 11.9%o 腸球菌屬 8.7%o 銅綠假單胞菌 6

5、.1%o 金黃色葡萄球菌 6.0%o 大腸埃希菌 5.3%o 肺炎克雷伯菌 5.1%臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)o 經(jīng)典的三聯(lián)癥：1.發(fā)熱伴或不伴頭痛2.頸項(xiàng)強(qiáng)直3.意識(shí)狀態(tài)改變 所有患者至少有頭痛、發(fā)熱、頸項(xiàng)強(qiáng)直、 意識(shí)狀態(tài)改變4種表現(xiàn)中的2種以上表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)o 腦脊液檢查 CSF壓力 200500 mmH20，細(xì)胞數(shù)增加，糖、氯化物降低。o 涂片和培養(yǎng)腦脊液革蘭染色60- 90為 陽(yáng)性，細(xì)菌培養(yǎng)70 一85為陽(yáng)性。顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（Harrison標(biāo)準(zhǔn)）1、臨床表現(xiàn)：高熱、頭痛、嘔吐、腦膜刺激征（+） 2、腦脊液常規(guī)+生化：WBC1180106/L，糖定量1.9mmol/L，蛋白定量2200

6、mg/L 3、腦脊液或顱內(nèi)引流管頭細(xì)菌培養(yǎng)陽(yáng)性 具有潛在性顱內(nèi)感染的標(biāo)準(zhǔn)： 1、具有顱內(nèi)感染的危險(xiǎn)因素：顱底骨折腦脊液漏，開放性顱腦損傷，手術(shù)時(shí)間4h，2次手術(shù)（因多發(fā)或遲發(fā)血腫）2、腦脊液：WBC（100-1000）106/L WBC/RBC1：500 3、腦脊液中WBC呈上升趨勢(shì)o 顱內(nèi)感染概況及特點(diǎn)o 顱內(nèi)感染常見致病菌o 顱內(nèi)感染的抗生素治療o 碳青霉烯類治療顱內(nèi)感染治 療o 預(yù)防用藥：預(yù)防用藥：微生物未導(dǎo)致機(jī)體感染，但患者具有發(fā)微生物未導(dǎo)致機(jī)體感染，但患者具有發(fā)生感染的高危因素生感染的高危因素o 治療用藥：治療用藥：n 經(jīng)驗(yàn)治療：發(fā)生感染，但尚未明確感染的微生經(jīng)驗(yàn)治療：發(fā)生感染，但尚

7、未明確感染的微生物物n 目標(biāo)治療：已獲得致病菌的藥物敏感性調(diào)查結(jié)目標(biāo)治療：已獲得致病菌的藥物敏感性調(diào)查結(jié)果果治 療o 初始治療：一旦臨床疑診，應(yīng)及早進(jìn)行抗感染治療和輔助抗炎治療。推遲抗生素的初始治療與細(xì)菌性腦膜炎患者預(yù)后不良明顯相關(guān)。o 常用抗生素的選擇主要基于體外藥敏的結(jié)果和抗生素穿透血腦屏障的能力l 經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療 估計(jì)罪犯病原體估計(jì)罪犯病原體 選擇能夠覆蓋病原體選擇能夠覆蓋病原體 的抗菌藥物的抗菌藥物目標(biāo)性治療目標(biāo)性治療 明確罪犯病原體明確罪犯病原體 根據(jù)藥敏報(bào)告根據(jù)藥敏報(bào)告病原菌病原菌藥物藥物抗菌譜抗菌譜/組織穿透性組織穿透性/耐藥性耐藥性/安全性安全性/PK/PD/費(fèi)用費(fèi)用患者

8、患者高齡高齡/兒童兒童/孕婦孕婦/哺乳哺乳肝腎功能肝腎功能神經(jīng)外科醫(yī)院感染治療思路神經(jīng)外科醫(yī)院感染治療思路影響CSF抗生素濃度的因素影響因素影響因素舉例舉例特性特性藥物脂溶性藥物脂溶性氟喹諾酮類氟喹諾酮類利福平利福平快速透過快速透過CSF半衰期與血漿相似半衰期與血漿相似離子化程度離子化程度 -內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類脂溶性低，血腦屏障透過度較差脂溶性低，血腦屏障透過度較差主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)青霉素青霉素頭孢曲松頭孢曲松快速透過快速透過CSF有效殺菌濃度維持時(shí)間短有效殺菌濃度維持時(shí)間短血漿蛋白結(jié)合率血漿蛋白結(jié)合率頭孢曲松頭孢曲松延遲透過延遲透過CSF血漿和血漿和CSF半衰期延長(zhǎng)半衰期延長(zhǎng)炎癥炎癥腦膜

9、炎腦膜炎增加親水藥物血腦屏障透過度增加親水藥物血腦屏障透過度對(duì)脂溶性藥物影響小對(duì)脂溶性藥物影響小 1 易透過血腦屏障： 氯霉素；磺胺類；甲硝唑；利奈唑胺 2 大劑量時(shí)能部分通過血腦屏障或能通過炎癥腦膜： 青霉素類；氟喹諾酮類； 頭孢類；氨曲南；美羅培南；他唑巴坦、舒巴坦；萬古霉素 3 不易透過血-腦屏障： 氨基苷類；大環(huán)內(nèi)酯類；林可霉素類；多黏菌素；四環(huán)素類（除米諾）；多數(shù)抗菌藥物腦脊液濃度很低脂溶性溶性較高、非極性、蛋白結(jié)合率低者易通過血腦屏障炎癥時(shí)血腦屏障通透性可增加 警告警告 對(duì)分離于腦脊液中的細(xì)菌，下列抗菌藥物不作為選擇藥物進(jìn)行對(duì)分離于腦脊液中的細(xì)菌，下列抗菌藥物不作為選擇藥物進(jìn)行常規(guī)

10、報(bào)告，因?yàn)檫@些藥物治療某些微生物引起的感染可能是無效的。常規(guī)報(bào)告，因?yàn)檫@些藥物治療某些微生物引起的感染可能是無效的。口服抗菌藥物口服抗菌藥物 一、二代頭孢菌素（除外靜脈用頭孢呋辛）一、二代頭孢菌素（除外靜脈用頭孢呋辛）頭霉素類（如頭孢西丁、頭孢美唑和頭孢替坦）頭霉素類（如頭孢西丁、頭孢美唑和頭孢替坦）克林霉素克林霉素大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類四環(huán)素、氟喹諾酮四環(huán)素、氟喹諾酮神經(jīng)外科手術(shù)部位感染（神經(jīng)外科手術(shù)部位感染（SSISSI）凝固酶陰性葡萄球菌42.3%對(duì)萬古霉素、利奈唑胺敏感率為100%，其次為替考拉寧96.5%。不動(dòng)桿菌屬13.2%對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦耐藥率最低為13.9%；對(duì)碳青霉烯類的耐藥

11、率均30%，其中厄他培南耐藥率高達(dá)89.1%；對(duì)氨基糖甙類、青霉素類、頭抱菌素的耐藥率均50%。金黃色葡萄球6.1%對(duì)萬古霉素、利奈唑胺敏感率為100%，其次為替考拉寧97%。大腸埃希菌5.5%對(duì)碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)耐藥率極低3%；對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦70%。銅綠假單胞菌5.2%對(duì)碳青霉烯類、頭孢吡肟、環(huán)丙沙星、阿米卡星、頭孢哌酮/舒巴坦的耐藥率均30%。肺炎鏈球菌4.5%對(duì)加替沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、利奈唑胺的敏感率100%，青霉素敏感率為15%。糞腸球菌3.8%對(duì)利奈唑胺、萬古霉素、替考拉寧敏感率為100%。屎腸球菌3.1%對(duì)利奈唑胺、替考拉寧敏感率為10

12、0%，萬古霉素敏感率為96.2%。近年來全國(guó)各監(jiān)測(cè)網(wǎng)的腦脊液監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)近年來全國(guó)各監(jiān)測(cè)網(wǎng)的腦脊液監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)病例1女，56歲。 診斷：大腦鐮旁腦膜瘤；腦膿腫。入院：2012.10.15，出院：2013.1.18。 愈后：治愈2012.10.24 全麻下開顱腦膜瘤切除術(shù)2012.11.16 病情惡化轉(zhuǎn)入ICU2012.12.15 全麻下開顱腦膿腫切除術(shù)o 腦膜瘤術(shù)后CT（2012.10.25）o 腦膜瘤術(shù)后顱內(nèi)感染腦膿腫形成MRI-t1 （2012.11.17）實(shí)驗(yàn)室檢查o 腦脊液測(cè)壓280 mmH2O,外觀略渾濁。o 生化指標(biāo)葡萄糖1.5 mmol/L。蛋白2.5g/L。 o 白細(xì)胞460106/L

13、。o 腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)：肺炎克雷伯菌，對(duì)美羅培南敏感,MIC 1mg/L 。治 療o 靜脈應(yīng)用美羅培南,用法:0.9 %NS 100 mL + 美平2g ,60min靜脈滴入,q8h 。o 2周后膿腫局限，行開顱膿腫清除術(shù)。術(shù)后繼續(xù)抗感染治療。o 腦膿腫切除術(shù)后 MRI-增強(qiáng) （2012.12.21）o 腦膿腫切除術(shù)后 CT（2012.12.27）病例2男，43歲。 診斷：高血壓腦出血；腦膿腫。入院：2012.10.21 出院2012.12.13愈后：治愈2012.10.22 全麻下開顱血腫清除術(shù)2012.11.23 顱內(nèi)感染轉(zhuǎn)入ICU2012.12.7 全麻下開顱腦膿腫切除術(shù)o 血腫清除術(shù)后C

14、To 血腫清除術(shù)后腦膿腫MRI-flairo 血腫清除術(shù)后腦膿腫MRI-t1實(shí)驗(yàn)室檢查o 腦脊液測(cè)壓360 mmH2O.外觀略渾濁。o 生化指標(biāo)葡萄糖1.3 mmol/L。蛋白4.5 g/L。 o 白細(xì)胞580106/L。o 腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)：銅綠假單胞菌、 MRSA，銅綠假單胞菌對(duì)美羅培南敏感, MIC2mg/L ； MRSA對(duì)萬古霉素敏感。治 療o 靜脈應(yīng)用美羅培南,用法:0.9 %NS 100 mL + 美平2g ,3h內(nèi)靜脈滴入,q8h 。o 萬古霉素首劑25ug/kg負(fù)荷量，維持量給予15ug/kg q8h,根據(jù)谷濃度調(diào)整給藥劑量，維持谷濃度大于10ug/mL。o 2周后膿腫局限，行開

15、顱膿腫清除術(shù)。術(shù)后繼續(xù)抗感染治療。 膿 腫 切 除 術(shù) 后 術(shù) 區(qū) 出 血o 顱內(nèi)感染概況及特點(diǎn)o 顱內(nèi)感染常見致病菌o 顱內(nèi)感染的抗生素治療o 碳青霉烯類治療顱內(nèi)感染o 通常神經(jīng)外科感染以革蘭陽(yáng)性的葡萄球菌多o 頑固性顱內(nèi)感染患者住院時(shí)間長(zhǎng), 繼發(fā)交叉感染, 各種手術(shù)及操作導(dǎo)致醫(yī)院感染概率大, 培養(yǎng)出的細(xì)菌以革蘭陰性桿菌多見。o 因此對(duì)頑固性顱內(nèi)感染的患者應(yīng)使用對(duì)耐藥革蘭陰性桿菌有良好抗菌作用的抗生素。o 碳青酶烯類抗生素，屬于超廣譜內(nèi)酰胺類抗生素，對(duì)大多數(shù)需氧和厭氧的革蘭陰性菌、陽(yáng)性菌有效，尤其對(duì)多重耐藥的需氧革蘭陰性桿菌具抗菌活性。o 常用的有亞胺培南和美羅培南。亞胺培南有導(dǎo)致抽搐發(fā)作的

16、潛在風(fēng)險(xiǎn)，美羅培南發(fā)生幾率小。用法： 美平2g q8h 60min,or3h內(nèi)靜脈滴入美羅培南在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的PK/PD研究方法：1 神經(jīng)外科術(shù)后使用美羅培南的患者， 2 分2g q8h ，1g q6h，1g q8h三組； 3 收集用藥后不同時(shí)間點(diǎn)血、腦脊液標(biāo)本及臨床 資料； 4 測(cè)定藥物濃度后計(jì)算PK/PD數(shù)據(jù)。 美羅培南在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的PK/PD研究結(jié)果：1 美羅培南2g q8h給藥方案的%TMIC、Cmax/MIC及血腦屏障穿透 率明顯高于其余二組給藥方案。 2 對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌,當(dāng)MIC值小于0.5mg/L時(shí),三個(gè)給藥方案在 給藥間隔內(nèi)血和腦脊液藥物濃度均高于MIC,%TM

17、IC為100%;MIC 小于2mg/L時(shí),血及腦脊液%TMIC均大于50%左右；當(dāng)MIC大于 2mg/L時(shí),腦脊液中該值不理想。 3 與血藥濃度相比,腦脊液中Cmax/MIC在MIC大于0.25mg/L時(shí)僅 有2g q8h給藥方案可達(dá)5倍的比值。 美羅培南在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中的PK/PD研究o 結(jié)論：美羅培南治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染2g q8h的給藥方案為最優(yōu),其次為1g q6h,1g q8h,在治療同時(shí)去除腦室或腦脊液外引流裝置有助于病原菌的清除。-內(nèi)酰胺類: 優(yōu)化藥物暴露時(shí)間o 不同的-內(nèi)酰胺類其最優(yōu)化的藥物暴露時(shí)間不同o 療效最大化所需要的 %TMIC :n 60%70% for 頭孢菌素類

18、n 50% for 青霉素類n 40% for 碳青霉烯類Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S42-S50.根據(jù)PK/PD理論提高預(yù)測(cè)美平臨床有效性有効性的指標(biāo)Time above MIC最大化3“D”原則Drug1、PD 優(yōu)異的優(yōu)異的抗菌活性抗菌活性 (MIC90値値低的藥物低的藥物)2、PK 具有具有充分充分的用藥量的用藥量 (安全性安全性高的藥物高的藥物)Dose3、增加每天的用藥次數(shù)、增加每天的用藥次數(shù)4、增加每次的使用劑量、增加每次的使用劑量Duration5、延長(zhǎng)每次用藥的持續(xù)時(shí)間、延長(zhǎng)每次用藥的持續(xù)時(shí)間給藥方案：每日 3次

19、0.5g q8h，分別點(diǎn)滴1小時(shí)，2小時(shí)，3小時(shí) TMIC MIC值 1小時(shí) 2小時(shí) 3小時(shí)4 39.8 48.3 57.82 55.5 64.8 75.31 72.3 81.8 92.60.5 88.9 98.7 100美平每日劑量：1.5gMEPM0.5g q8h iv 1h0.5g q8h iv 2h0.5g q8h iv 3htime(hr)24201612840concentration(ug/ml)0.010.1110100給藥方案：每日2次1g, q12h, 分別點(diǎn)滴1小時(shí)，2小時(shí)，3小時(shí)美平每日劑量：2g TMIC MIC值 1小時(shí) 2小時(shí) 3小時(shí)2 35.9 40.6 45.81 44.3 49.1 54.30.5 52.7 57.4 62.8MEPM1g q12h iv 1h1g q12h iv 2h1g q12h iv 3htime(hr)24201612840concentration(ug/ml)0.010.1110100美平1000mg每隔8小時(shí)用0.5、1、2或3小時(shí)點(diǎn)滴給藥時(shí)的40%TMIC達(dá)標(biāo)概率 %（TA%）達(dá)到達(dá)到TMIC的概率的概率%（TA%）點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)）點(diǎn)滴時(shí)間（小時(shí)）0.51.02.03.0甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌甲氧西林敏感