臨床藥理試驗規(guī)范及實施(博士生上課

1、1藥物臨床試驗藥物臨床試驗 曾曾 繁繁 典典華中科技大學同濟醫(yī)學院華中科技大學同濟醫(yī)學院 2003. 11. 14藥品臨床試驗的意義藥品臨床試驗的意義 研制新藥應向國家藥品監(jiān)督管理部門或研制新藥應向國家藥品監(jiān)督管理部門或者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門者省、自治區(qū)、直轄市藥品監(jiān)督管理部門報送研制方法、質(zhì)量指標、藥理及毒理試報送研制方法、質(zhì)量指標、藥理及毒理試驗結(jié)果等有關(guān)資料和樣品，經(jīng)批準后方可驗結(jié)果等有關(guān)資料和樣品，經(jīng)批準后方可進行臨床試驗。完成臨床試驗并通過生產(chǎn)進行臨床試驗。完成臨床試驗并通過生產(chǎn)審批的新藥，由國家藥品監(jiān)督管理部門批審批的新藥，由國家藥品監(jiān)督管理部門批準發(fā)給新藥證書。生產(chǎn)

2、新藥，則需經(jīng)國家準發(fā)給新藥證書。生產(chǎn)新藥，則需經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門發(fā)給批準文號。藥品監(jiān)督管理部門發(fā)給批準文號。 中華人民共和國藥品管理法（中華人民共和國藥品管理法（20012001年）年）2藥物臨床研究的類型與新藥臨床試驗分期藥物臨床研究的類型與新藥臨床試驗分期類類 型：型： 藥物臨床試驗藥物臨床試驗 藥物生物等效性試驗藥物生物等效性試驗3臨床試驗分期：臨床試驗分期： I 期：初步的臨床藥理學及人體安全性評價。期：初步的臨床藥理學及人體安全性評價。 人體耐受性試驗及藥代動力學研究。人體耐受性試驗及藥代動力學研究。 II期：隨機盲法對照臨床試驗。期：隨機盲法對照臨床試驗。 有效性、安全性的初步

3、評價。有效性、安全性的初步評價。藥物臨床研究的類型與新藥臨床試驗分期（續(xù)）藥物臨床研究的類型與新藥臨床試驗分期（續(xù)）4 III期：擴大的對照性多中心臨床試驗。期：擴大的對照性多中心臨床試驗。 進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用 和安全性，評價利益與風驗關(guān)系最終為藥物和安全性，評價利益與風驗關(guān)系最終為藥物 注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。 IV期：新藥上市后的應用研究。在廣泛使用條件下期：新藥上市后的應用研究。在廣泛使用條件下 考察療效和不良反應；評價在普通或者特殊考察療效和不良反應；評價在普通或者特殊 人群中使用的利

4、益與風險關(guān)系；改進給藥劑人群中使用的利益與風險關(guān)系；改進給藥劑 量等。量等。 I I期臨床試驗（期臨床試驗（1 1）n 主要受試對象：健康志愿者主要受試對象：健康志愿者（Health volunteer ) 為主。為主。 特殊藥物（如抗癌藥、依賴性鎮(zhèn)痛藥）可選輕癥患者。特殊藥物（如抗癌藥、依賴性鎮(zhèn)痛藥）可選輕癥患者。l 設計要點： 最小起始量：最小起始量： 最大試驗量：最大試驗量： 分組逐級試驗（劑量分組逐級試驗（劑量效應相關(guān)性）。效應相關(guān)性）。5 人體耐受性試驗人體耐受性試驗（Tolerability study）I I期臨床試驗（期臨床試驗（2 2）人體耐受性試驗人體耐受性試驗最小起始量：

5、最小起始量：慎重選定，保障安全。慎重選定，保障安全。 同類型藥物臨床治療量的同類型藥物臨床治療量的1/10； 敏感動物敏感動物LD50的的1/600或最小有效量的或最小有效量的1/60； 大動物（犬）最大耐受量的大動物（犬）最大耐受量的1/51/3。 最大試驗量：最大試驗量： 參考同類型藥物臨床應用單次最大劑量參考同類型藥物臨床應用單次最大劑量6n 劑量設計劑量設計I I期臨床試驗（期臨床試驗（3 3）人體耐受性試驗人體耐受性試驗 l 劑量遞增劑量遞增分組逐級試驗分組逐級試驗 設組：設組：35 組距：組距：依藥物藥理活性而定。依藥物藥理活性而定。 毒性較大者組距應小。毒性較大者組距應小。 高劑

6、量區(qū)組距宜小。高劑量區(qū)組距宜小。 方法：方法：等量遞增、等倍遞增或混合遞增。等量遞增、等倍遞增或混合遞增。7I I期臨床試驗（期臨床試驗（3 3）人體耐受性試驗人體耐受性試驗8給藥前給藥前試驗當天試驗當天停藥第停藥第1 1天天給藥次數(shù)給藥次數(shù)給藥給藥1 1 癥狀癥狀 臨床體驗臨床體驗 心電圖檢查心電圖檢查 血液學檢查血液學檢查 尿液分析尿液分析 血生化檢查血生化檢查 單次給藥耐受性試驗流程表 連續(xù)給藥耐受性試驗流程表9 給藥前給藥前項項 目目 連續(xù)給藥試驗期（天）連續(xù)給藥試驗期（天） 停藥第停藥第1 1天天 1 2 3 4 5 6 7 給藥次數(shù)給藥次數(shù)1234567891011121314給藥

7、給藥 癥狀癥狀臨床體驗臨床體驗 血液學檢查血液學檢查 尿液分析尿液分析 血生化檢查血生化檢查 6 am 6 pmI I期臨床試驗（期臨床試驗（4 4）人體耐受性試驗人體耐受性試驗I期臨床試驗（期臨床試驗（5） 人體初步藥代動力學研究人體初步藥代動力學研究主要受試對象：主要受試對象：健康志愿者為主健康志愿者為主方方 法：法：監(jiān)測受試者用藥后血藥濃度的經(jīng)時變化監(jiān)測受試者用藥后血藥濃度的經(jīng)時變化.參參 數(shù)：數(shù)： 峰濃度（峰濃度（Cmax） 峰時間（峰時間（Tmax）、）、 半衰期（半衰期（t1/2） 分布容積（分布容積（Vd） 消除速率常數(shù)（消除速率常數(shù)（Ke) 消除率（消除率（CL） 藥時曲線下面

8、積（藥時曲線下面積（AUC） 生物利用度（生物利用度（F，bioavailability )意意 義義：為臨床用藥方案提供藥動學依據(jù)。為臨床用藥方案提供藥動學依據(jù)。10I I期臨床試驗（期臨床試驗（7 7）劑量的選定：劑量的選定： 參考人體耐受劑量及預期參考人體耐受劑量及預期IIII期臨床試驗劑量選定。期臨床試驗劑量選定。結(jié)論：結(jié)論：計算藥代動力學參數(shù)計算藥代動力學參數(shù)。 分析不同劑量的藥代動力學參數(shù)，分析不同劑量的藥代動力學參數(shù)， 劑量水平與藥代動力學參數(shù)的相關(guān)性。劑量水平與藥代動力學參數(shù)的相關(guān)性。 對對IIII期臨床試驗方案的建議期臨床試驗方案的建議, ,11人體初步藥代動力學研究人體初步

9、藥代動力學研究IIII期臨床試驗（期臨床試驗（1 1） 目目 的：的： 初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用 和安全性和安全性,為為III期試驗給藥方案的確定提供依據(jù)。期試驗給藥方案的確定提供依據(jù)。設計要求：設計要求： 隨機盲法對照臨床試驗及基他有效方法。隨機盲法對照臨床試驗及基他有效方法。受試例數(shù)：受試例數(shù)： 試驗組與對照組例數(shù)均不少于試驗組與對照組例數(shù)均不少于100例例 主要病證不于主要病證不于60例。例。12IIIIII期臨床試驗期臨床試驗 目目 的：的：進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用 和安全性，評

10、價利益與風險關(guān)系。和安全性，評價利益與風險關(guān)系。 為藥物注冊為藥物注冊 申請?zhí)峁┡R床依據(jù)。申請?zhí)峁┡R床依據(jù)。設計要求：設計要求：具足夠樣本量的多中心隨機盲法對照試驗。具足夠樣本量的多中心隨機盲法對照試驗。受試例數(shù)：受試例數(shù)：試驗組例數(shù)不少于試驗組例數(shù)不少于300例例 對照組例數(shù)不少于對照組例數(shù)不少于100例例13 對照性臨床試驗設計基本原則對照性臨床試驗設計基本原則l代表性（代表性（Representativenes）l隨機性（隨機性（Randomization）l重復性（重復性（Replication）l 合理性（合理性（Rationality） 14受試樣本的代表性 l 抽取樣本應為總體的

11、縮影：抽取樣本應為總體的縮影： 總體特點和變異應在樣本中體現(xiàn)?？傮w特點和變異應在樣本中體現(xiàn)。 按研究目的所規(guī)定的總體性質(zhì)和范圍選樣。按研究目的所規(guī)定的總體性質(zhì)和范圍選樣。l 保證總體同質(zhì)性的措施：保證總體同質(zhì)性的措施： 保證正確的診斷標準（保證正確的診斷標準（diagnostic criteria） 建立病例納入標準（建立病例納入標準（inclusive criteria） 建立病例排除標準（建立病例排除標準（excusive criteria） 如有合并癥；已接受有關(guān)治療者；依從性不良者。如有合并癥；已接受有關(guān)治療者；依從性不良者。15按隨機化原則抽樣和分配樣本按隨機化原則抽樣和分配樣本l總

12、體中各個體在完全均等機會上被抽樣。總體中各個體在完全均等機會上被抽樣。l使具不同特征的個體有同等機會被分配至使具不同特征的個體有同等機會被分配至 不同觀察組，以保證基本情況的可比性。不同觀察組，以保證基本情況的可比性。16l 臨床試驗經(jīng)在不同個體間的多次重復，臨床試驗經(jīng)在不同個體間的多次重復， 才能體現(xiàn)效應的普遍意義。才能體現(xiàn)效應的普遍意義。l一般樣本大、重復多，結(jié)論代表性越好。一般樣本大、重復多，結(jié)論代表性越好。 但因人力、物力等條件限制，但因人力、物力等條件限制， 樣本應以足夠反應總體規(guī)律為限。樣本應以足夠反應總體規(guī)律為限。17保證試驗的重復性保證試驗的重復性臨床試驗設計的合理性臨床試驗設

13、計的合理性 l 結(jié)局指標（結(jié)局指標（outcome measurement）或終點指標）或終點指標 （endpoint criteria） 關(guān)聯(lián)性關(guān)聯(lián)性 確切反應受試藥效應；確切反應受試藥效應； 客觀性客觀性 定性描述、定量檢測；定性描述、定量檢測； 精確性精確性 測量準確可靠；測量準確可靠； 靈敏性靈敏性 能反應輕微改變的程度；能反應輕微改變的程度； 特異性特異性 指標的專屬性，不受其它因素干擾。指標的專屬性，不受其它因素干擾。l 樣本量滿足專業(yè)和統(tǒng)計學要求樣本量滿足專業(yè)和統(tǒng)計學要求18藥品臨床試驗中的誤差和偏倚藥品臨床試驗中的誤差和偏倚n 抽樣誤差（抽樣誤差（Sampling error）

14、 由受試者個體反應的差異構(gòu)成。由受試者個體反應的差異構(gòu)成。n 分配誤差（分配誤差（Error of allocation） 由分配的不均勻性所致。由分配的不均勻性所致。n 條件誤差（條件誤差（Conditional error）n 順序誤差（順序誤差（Sequence error）n 估計誤差（估計誤差（Error of assessment） 來自試驗者的主觀偏性。來自試驗者的主觀偏性。 除抽樣誤差外，其他誤差又稱系統(tǒng)誤差除抽樣誤差外，其他誤差又稱系統(tǒng)誤差（Systematic error），即偏倚（），即偏倚（Biases）。）。19對照性臨床試驗的統(tǒng)計手段對照性臨床試驗的統(tǒng)計手段n無效假

15、設（無效假設（Null Hypothesis, Ho）, 又稱原假設，即假設試驗結(jié)果系機遇又稱原假設，即假設試驗結(jié)果系機遇（chance）所致，而非藥物因素的結(jié)果。）所致，而非藥物因素的結(jié)果。n備擇假設（備擇假設（Alterative Hypothesis, H1）。）。 即假定試驗結(jié)果系藥物作用所致，而非機遇即假定試驗結(jié)果系藥物作用所致，而非機遇 的結(jié)果。的結(jié)果。20臨床試驗統(tǒng)計判斷的兩類錯誤臨床試驗統(tǒng)計判斷的兩類錯誤檢驗結(jié)果檢驗結(jié)果 總體情況總體情況 H0為真（為真（1=2） H1為真（為真（1=2）否定否定H0 犯犯I類錯誤類錯誤 正正 確確不否定不否定H0 正正 確確 犯犯II類錯誤類

16、錯誤 I類錯誤（假陽性）的概率為顯著性水平，記作類錯誤（假陽性）的概率為顯著性水平，記作； II類錯誤（假陰性）的概率，記作類錯誤（假陰性）的概率，記作。 把握度：把握度：1-，即檢驗效能（，即檢驗效能（power）.21受試病例數(shù)的估計受試病例數(shù)的估計受試病例數(shù)（樣本大小）應符合統(tǒng)計學和專業(yè)的要求。受試病例數(shù)（樣本大?。辖y(tǒng)計學和專業(yè)的要求。估計樣本的基本條件：估計樣本的基本條件： 了解試驗觀測指標的變異程度，了解試驗觀測指標的變異程度， 選定選定I I類誤差（假陽性）的概率類誤差（假陽性）的概率值，值， 確定確定IIII類誤差（假陰性）的概率類誤差（假陰性）的概率值，值， 計算試驗把握

17、度。計算試驗把握度。參考依據(jù)：參考依據(jù)：“兩樣本率比較所需樣本含量表兩樣本率比較所需樣本含量表” “ “兩樣本均數(shù)比較所需樣本含量表兩樣本均數(shù)比較所需樣本含量表”22隨機化分組的實施隨機化分組的實施n 隨機數(shù)字表隨機數(shù)字表 表列數(shù)字無論按何種方式排列，其順序均呈隨機表列數(shù)字無論按何種方式排列，其順序均呈隨機 分布狀態(tài)，故使用可從表中任一數(shù)字開始。分布狀態(tài)，故使用可從表中任一數(shù)字開始。n 分層隨機設計分層隨機設計（stratified randomized design） 為保證影響研究結(jié)果最為突出的非藥物因素均衡為保證影響研究結(jié)果最為突出的非藥物因素均衡分布，可以此主要因素為指標進行分層。然后

18、在每分布，可以此主要因素為指標進行分層。然后在每層內(nèi)，以隨機方式分配病例至各試驗組，以保證各層內(nèi)，以隨機方式分配病例至各試驗組，以保證各試驗組在主要因素方面的可比性。試驗組在主要因素方面的可比性。23隨機數(shù)字表實用范例隨機數(shù)字表實用范例病例序號病例序號12345678隨機數(shù)字隨機數(shù)字03971612551684 63歸歸 組組AABBABBA病例序號病例序號910111213141516隨機數(shù)字隨機數(shù)字3357182623523770歸歸 組組 AABBABAB令令: 單數(shù)為單數(shù)為A，雙數(shù)為，雙數(shù)為B.24常用的對照性臨床試驗設計常用的對照性臨床試驗設計n平行對照試驗平行對照試驗（parall

19、el controlled design） 對照組（對照組（C）（）（n1） 受試組（受試組（T）（）（ n2） 甲組甲組（ n1 ） 對照對照 間間 歇歇 用藥用藥 乙組乙組（ n2 ）用藥）用藥 間間 歇歇 對照對照n交叉對照試驗交叉對照試驗（controlled cross-over design）25盲法試驗盲法試驗（blindness trial）（）（1）n意意 義：義：消除試驗者和受試者的主觀意愿和判消除試驗者和受試者的主觀意愿和判 斷對試驗結(jié)果的影響。斷對試驗結(jié)果的影響。n對照藥選擇對照藥選擇 陰性對照陰性對照安慰劑（安慰劑（placebo）；）； 陽性對照陽性對照有效藥對照。

20、有效藥對照。 公認有效；公認有效； 已經(jīng)國家藥品監(jiān)管理部門正式批準上市；已經(jīng)國家藥品監(jiān)管理部門正式批準上市； 適應癥、用藥方式、作用機理與受試藥可比。適應癥、用藥方式、作用機理與受試藥可比。 26盲法試驗（盲法試驗（blindness trial)（2）n劑型的雙盲要求劑型的雙盲要求（陽性對照藥）（陽性對照藥） 劑型劑型“天然天然”相似（相似（natural resemblance） 雙盲雙模擬對照（雙盲雙模擬對照（double dummy） 同法偽裝試驗藥（同法偽裝試驗藥（masking test drugs）27安慰劑與安慰劑作用（安慰劑與安慰劑作用（1）（ placebo and pla

21、cebo actions ）n安慰劑安慰劑：在外形、顏色、包裝、數(shù)量上與：在外形、顏色、包裝、數(shù)量上與 受試藥相同的制劑，但無任何藥理活性。受試藥相同的制劑，但無任何藥理活性。n安慰劑作用安慰劑作用：受試藥物以外的一切其他因素受試藥物以外的一切其他因素 （非特異因素）對受試者產(chǎn)生的（非特異因素）對受試者產(chǎn)生的 有利或不利的影響。有利或不利的影響。n雙盲雙模擬雙盲雙模擬（double dummy）的設計：）的設計：28n非特異因素：醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)護人員的職務、非特異因素：醫(yī)療環(huán)境、醫(yī)護人員的職務、 態(tài)度、言語等因素對受試者態(tài)度、言語等因素對受試者 心理和內(nèi)臟功能所產(chǎn)生的影響。心理和內(nèi)臟功能所產(chǎn)生的

22、影響。n安慰劑作用的表現(xiàn)：安慰劑作用的表現(xiàn)： 良性影響：消除焦慮，減輕病情。良性影響：消除焦慮，減輕病情。 負性影響：不良反應。負性影響：不良反應。l臨床試驗中安慰劑作用普遍存在。為消除這種效應的臨床試驗中安慰劑作用普遍存在。為消除這種效應的 影響，有必要設置安慰劑對照。影響，有必要設置安慰劑對照。安慰劑與安慰劑作用（安慰劑與安慰劑作用（2） 29（ placebo and placebo actions ）IV期臨床試驗（期臨床試驗（1 1）n目目 的的 新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。目的是考察新藥上市后由申請人自主進行的應用研究階段。目的是考察 在廣泛使用條件下的藥物療效和不良

23、反應；評價在普通或者在廣泛使用條件下的藥物療效和不良反應；評價在普通或者 特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系；改進給藥劑量等。特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系；改進給藥劑量等。n上市前新藥臨床試驗結(jié)論存在局限性的原因上市前新藥臨床試驗結(jié)論存在局限性的原因 樣本量較小，難以發(fā)現(xiàn)頻度樣本量較小，難以發(fā)現(xiàn)頻度1%的不良反應；的不良反應；觀察期短，難以發(fā)現(xiàn)長期用藥的不良反應及遲后反應；觀察期短，難以發(fā)現(xiàn)長期用藥的不良反應及遲后反應；病例病情單一，缺少特殊患病人群的用藥經(jīng)驗；病例病情單一，缺少特殊患病人群的用藥經(jīng)驗；臨床用藥情況較為單一，無法了解藥物相互作用。臨床用藥情況較為單一，無法了解藥物相互作用。30I

24、V期臨床試驗（期臨床試驗（2 2）n內(nèi)內(nèi) 容容主要適應癥的進一步考察；主要適應癥的進一步考察；特殊人群臨床試驗；特殊人群臨床試驗；不良反應考察；不良反應考察；特定目的的臨床試驗。特定目的的臨床試驗。31 藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（1 1） n藥品臨床試驗是以人為對象的醫(yī)學生物研究，藥品臨床試驗是以人為對象的醫(yī)學生物研究， 具有不同于一般生物學研究的特殊性質(zhì)，因此具有不同于一般生物學研究的特殊性質(zhì)，因此 必須遵循醫(yī)學倫理原則。必須遵循醫(yī)學倫理原則。n新藥臨床試驗安全性和有效性的評價結(jié)論，是新藥臨床試驗安全性和有效性的評價結(jié)論，是 批準新藥上市的科學依據(jù)。任何不實和謬誤都批準新藥上市的