抗菌藥物作用機制與常見不良反應(yīng)

1、抗菌藥物作用機制與常見不良反應(yīng)藥學中心藥學中心 litoto主要內(nèi)容常用抗菌藥物分類常用抗菌藥物分類常用抗菌藥物作用機制常用抗菌藥物作用機制抗菌藥物常見的不良反應(yīng)抗菌藥物常見的不良反應(yīng)關(guān)注關(guān)注FDA藥物警戒信息藥物警戒信息抗菌藥物的分類抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素或抗菌藥物是指具有殺菌或抑菌活性的抗生素或化學合成藥品化學合成藥品抗菌藥物類別抗菌藥物類別我院現(xiàn)有品種（復(fù)方制劑未列出）我院現(xiàn)有品種（復(fù)方制劑未列出）-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類青霉素鈉，阿莫西林，美洛西林，哌拉西林，青霉素鈉，阿莫西林，美洛西林，哌拉西林，頭孢拉定，頭孢呋辛，頭孢克洛，頭孢丙烯，頭孢克肟，頭孢拉定，頭孢呋辛，頭孢克洛

2、，頭孢丙烯，頭孢克肟，頭孢地尼，頭孢曲松，頭孢唑肟，頭孢哌酮，頭孢吡肟，頭孢地尼，頭孢曲松，頭孢唑肟，頭孢哌酮，頭孢吡肟，拉氧頭孢，頭孢西丁，拉氧頭孢，頭孢西丁，美羅培南，亞胺培南美羅培南，亞胺培南喹諾酮類喹諾酮類左氧氟沙星，環(huán)丙沙星，莫西沙星左氧氟沙星，環(huán)丙沙星，莫西沙星大環(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類阿奇霉素，克拉霉素，地紅霉素阿奇霉素，克拉霉素，地紅霉素氨基糖苷類氨基糖苷類依替米星依替米星抗菌藥物的作用機制影響細胞壁的生成- -內(nèi)酰胺類繁殖期繁殖期殺菌作用殺菌作用影響細胞壁的生成-內(nèi)酰胺類-內(nèi)酰胺類作用于粘肽合成的第三階段內(nèi)酰胺類作用于粘肽合成的第三階段粘肽粘肽多糖鏈的交鏈多糖鏈的交鏈影響核酸生物合

3、成喹諾酮類抑制抑制DNA回旋酶回旋酶（拓撲異構(gòu)酶（拓撲異構(gòu)酶） -形成負超螺旋形成負超螺旋抑制拓撲異構(gòu)酶抑制拓撲異構(gòu)酶 -姐妹染色體的分離姐妹染色體的分離繁殖期繁殖期殺菌作用殺菌作用影響蛋白質(zhì)的合成-大環(huán)內(nèi)酯類可逆結(jié)合在細菌核糖體可逆結(jié)合在細菌核糖體50S大亞基的大亞基的23S單位上單位上,抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，也即抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，也即抑制氨?；种瓢滨；?tRNA從從A位位移至移至P位位,抑制肽鏈的延伸抑制肽鏈的延伸速效速效抑菌劑抑菌劑影響蛋白質(zhì)的合成-氨基糖苷類作用于核糖核蛋白體（作用于核糖核蛋白體（rRNA）的）的30s亞基，妨亞基，妨礙初始復(fù)合物的合成，誘導細菌合成錯誤蛋白礙初始復(fù)合物的

4、合成，誘導細菌合成錯誤蛋白以及阻抑已合成蛋白的釋放以及阻抑已合成蛋白的釋放 依靠其離子的吸附作用，吸附在菌體表面，造依靠其離子的吸附作用，吸附在菌體表面，造成細胞膜的損傷成細胞膜的損傷靜止期靜止期殺菌作用殺菌作用 作用機制不良反應(yīng)不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)藥品不良反應(yīng)( (Adverse Drug Reaction,Adverse Drug Reaction,簡稱簡稱ADR): ADR): 合格藥品合格藥品在在正常用法用量正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。關(guān)或意外的有害反應(yīng)。定義限定為質(zhì)量合格藥品；排除了錯誤用藥、超定義限定為質(zhì)量合格藥品；排除了錯誤用藥、超劑量

5、用藥引起的反應(yīng)。劑量用藥引起的反應(yīng)。不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因( (一一) ) 藥物方面：藥物方面：1. 正常的藥理效應(yīng)。正常的藥理效應(yīng)。2.毒性毒性3. 雜質(zhì)雜質(zhì): 目前的藥品標準對于某些有害物質(zhì)只是限度檢查目前的藥品標準對于某些有害物質(zhì)只是限度檢查,且且項目有限。項目有限。4. 制劑質(zhì)量。制劑質(zhì)量。5. 添加劑：增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑添加劑：增溶劑、賦形劑、抗氧劑、防腐劑不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因( (二二) ) 機體方面：機體方面：種族：種族：與遺傳因素有關(guān)與遺傳因素有關(guān)( (藥物代謝酶藥物代謝酶) )。 性別：性別：部分藥物反應(yīng)存在性別差異。部分藥物反應(yīng)存在性別差異。年齡：年齡：小兒及老年人小

6、兒及老年人個體差異個體差異病理狀態(tài)：病理狀態(tài)：可影響藥效學及藥動學過程可影響藥效學及藥動學過程 胃腸道疾病、心血管疾病、肝臟損害、腎功能損害胃腸道疾病、心血管疾病、肝臟損害、腎功能損害不良反應(yīng)產(chǎn)生的原因（三（三) ) 用藥方面用藥方面 藥物相互作用：為藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的重要因素，用藥種藥物相互作用：為藥物不良反應(yīng)產(chǎn)生的重要因素，用藥種類越多發(fā)生率越高。類越多發(fā)生率越高。 合用合用5 5種藥物種藥物 4.2%4.2% 6 10 6 10種種 7.4%7.4% 1115 1115種種 24.2%24.2% 1620 1620種種 40.0%40.0% 21 21種以上種以上 45.0%45.0%不

7、良反應(yīng)產(chǎn)生的原因（四（四) ) 上市前臨床試驗的局限性上市前臨床試驗的局限性觀察對象樣本量有限（觀察對象樣本量有限（期：期：20203030例，例，期：期：100100例，例，期：期：300300例，例，期：期：20002000例）例）觀察時間短觀察時間短病種單一病種單一受試對象的局限：多為受試對象的局限：多為18185050歲，病種歲，病種 單一，全身情況較好，多不并用其他藥物。單一，全身情況較好，多不并用其他藥物。一些發(fā)生率低于一些發(fā)生率低于1%1%的不良反應(yīng)、需要較長時間應(yīng)用才發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)、需要較長時間應(yīng)用才發(fā)現(xiàn)或遲發(fā)的或遲發(fā)的ADRADR可能未能被發(fā)現(xiàn)?？赡芪茨鼙话l(fā)現(xiàn)。-內(nèi)酰胺類的主

8、要不良反應(yīng)p過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)（皮疹、藥熱等，以皮疹最常見）、（皮疹、藥熱等，以皮疹最常見）、過敏性休克過敏性休克p中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：癲癇發(fā)作，肌陣攣，精神障礙反應(yīng)：癲癇發(fā)作，肌陣攣，精神障礙p胃腸道：常見于口服制劑，如腹瀉、惡心、嘔吐等，偽膜性胃腸道：常見于口服制劑，如腹瀉、惡心、嘔吐等，偽膜性結(jié)腸炎（二重感染）結(jié)腸炎（二重感染）p局部刺激性：局部刺激性： 靜脈炎、注射部位疼痛及硬結(jié)靜脈炎、注射部位疼痛及硬結(jié)血液系統(tǒng)：血細胞減少血液系統(tǒng)：血細胞減少/ /增多，增多，凝血功能障礙凝血功能障礙肝功能障礙肝功能障礙（變態(tài)反應(yīng)型（變態(tài)反應(yīng)型）腎功能障礙腎功能障礙雙硫侖反應(yīng)雙硫侖反應(yīng)-內(nèi)酰胺

9、類的主要不良反應(yīng)1. 過敏反應(yīng)：過敏反應(yīng)：皮疹、藥熱等，以皮疹最常見皮疹、藥熱等，以皮疹最常見過敏性休克過敏性休克青霉素類過敏反應(yīng)的發(fā)生機制青霉素類抗生素過敏反應(yīng)主要抗原決定簇青霉素類抗生素過敏反應(yīng)主要抗原決定簇: :青霉噻唑基青霉噻唑基。青霉素分子中。青霉素分子中-內(nèi)酰胺環(huán)打開后產(chǎn)生青內(nèi)酰胺環(huán)打開后產(chǎn)生青霉噻唑基。霉噻唑基。青霉烯酸青霉烯酸。青霉素的另一個中間降解產(chǎn)物青霉烯酸所。青霉素的另一個中間降解產(chǎn)物青霉烯酸所產(chǎn)生。產(chǎn)生。由于各種不同的青霉由于各種不同的青霉素都能形成素都能形成含有相同含有相同的青霉噻唑基團的衍的青霉噻唑基團的衍生物生物，因此它們具有，因此它們具有共同的抗原決定簇，共同的

10、抗原決定簇，也就是說，不同的青也就是說，不同的青霉素之間能發(fā)生強烈霉素之間能發(fā)生強烈的交叉過敏反應(yīng)。的交叉過敏反應(yīng)。NSCH3CH3ONHCOOHCOR1提示：青霉素類應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配，短時間內(nèi)滴注完畢，盡量減少降提示：青霉素類應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配，短時間內(nèi)滴注完畢，盡量減少降解產(chǎn)物的產(chǎn)生解產(chǎn)物的產(chǎn)生使用生理鹽水作為溶媒使用生理鹽水作為溶媒頭孢菌素類過敏反應(yīng)的發(fā)生機制當頭孢菌素堿水解或胺當頭孢菌素堿水解或胺解時最終產(chǎn)物都是以解時最終產(chǎn)物都是以側(cè)側(cè)鏈鏈R1R1為主的衍生物，因為主的衍生物，因此可以認為此可以認為R1R1的結(jié)構(gòu)對的結(jié)構(gòu)對過敏反應(yīng)的專屬性將起過敏反應(yīng)的專屬性將起著重要作用，而母核及著重要作用，而母核

11、及側(cè)鏈側(cè)鏈R2R2并不起任何作用并不起任何作用。頭孢菌素本身能夠聚合頭孢菌素本身能夠聚合成類高分子的雜質(zhì)，也成類高分子的雜質(zhì)，也可引起過敏?？梢疬^敏。NSC O ON HOR2R1-CO37提示：頭孢菌素之間幾乎不發(fā)生提示：頭孢菌素之間幾乎不發(fā)生交叉過敏反應(yīng)。頭孢菌素的皮試交叉過敏反應(yīng)。頭孢菌素的皮試液應(yīng)用原液配制液應(yīng)用原液配制盡量使用生理鹽水作為溶媒盡量使用生理鹽水作為溶媒頭孢菌素與青霉素交叉過敏反應(yīng)如果青霉素類抗生素和頭孢菌素結(jié)構(gòu)中，如果青霉素類抗生素和頭孢菌素結(jié)構(gòu)中，R1R1側(cè)鏈側(cè)鏈結(jié)構(gòu)相同或相似結(jié)構(gòu)相同或相似，就有可能發(fā)生青霉素類抗生素，就有可能發(fā)生青霉素類抗生素和頭孢菌素交叉過敏的

12、現(xiàn)象。和頭孢菌素交叉過敏的現(xiàn)象。如對青霉素過敏的病人必須用頭孢菌素類藥物治如對青霉素過敏的病人必須用頭孢菌素類藥物治療，可先進行療，可先進行頭孢菌素皮膚過敏試驗（原液皮試頭孢菌素皮膚過敏試驗（原液皮試），陰性者，可在臨床監(jiān)護下使用藥物。，陰性者，可在臨床監(jiān)護下使用藥物。 -內(nèi)酰胺類的主要不良反應(yīng)2. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)：中樞神經(jīng)系統(tǒng)：青霉素腦病青霉素腦病中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（反射亢進，知覺障礙中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)（反射亢進，知覺障礙，幻覺，抽搐，昏睡等），幻覺，抽搐，昏睡等）碳青霉烯類神經(jīng)毒性碳青霉烯類神經(jīng)毒性：（精神癥狀）譫妄，興奮躁動，神經(jīng)恍惚，語無倫次，手舞（精神癥狀）譫妄，興奮躁動，神經(jīng)恍惚，語無倫

13、次，手舞足蹈，幻視，幻覺失眠，定向力差足蹈，幻視，幻覺失眠，定向力差（神經(jīng)癥狀）肌痙攣，四肢抽搐，神志不清等癲癇樣發(fā)作（神經(jīng)癥狀）肌痙攣，四肢抽搐，神志不清等癲癇樣發(fā)作青霉素腦病的發(fā)生機制i.v.青霉素青霉素劑量過大或劑量過大或滴速過快，滴速過快，腎功能不全腎功能不全血藥濃血藥濃度增高度增高血漿蛋白結(jié)合力血漿蛋白結(jié)合力游離藥游離藥濃度濃度腦脊液濃度高腦脊液濃度高（8/ml)直接刺激大腦直接刺激大腦皮質(zhì)（青霉素皮質(zhì)（青霉素腦病）腦?。┨记嗝瓜╊惖闹袠猩窠?jīng)毒性機制為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的機制為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的氨基丁酸（氨基丁酸（GABAGABA）碳青霉烯類的中樞神經(jīng)毒性亞胺培南亞胺培南/ /西司

14、他丁西司他丁對對GABAGABA的親和力大于其它的親和力大于其它-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺類，所以亞胺培南引起的癲癇相對多見。類，所以亞胺培南引起的癲癇相對多見。大多發(fā)生于已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患（腦損害大多發(fā)生于已有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患（腦損害/ /癲癇病史）癲癇病史），及腎功能損害的患者（血藥濃度升高），發(fā)生率與劑，及腎功能損害的患者（血藥濃度升高），發(fā)生率與劑量相關(guān)（量相關(guān)（建議不超過建議不超過4g/d4g/d）。）。 美羅培南美羅培南 莫西沙星，左氧氟沙星）莫西沙星，左氧氟沙星）周圍神經(jīng)病變：四肢的疼痛、灼熱感、刺痛、麻木、無周圍神經(jīng)病變：四肢的疼痛、灼熱感、刺痛、麻木、無力，或輕觸感、痛感或溫度感發(fā)生改變力，或輕觸感、痛感或溫度感發(fā)生改變心臟毒性：心臟毒性：QT間期延長間期延長（莫西沙星）（莫西沙星）喹諾酮類的主要不良反應(yīng)p神經(jīng)肌肉阻斷神經(jīng)肌肉阻斷：重癥肌無力癥狀加重：重癥肌無力癥狀加重p影響血糖：影響血糖：莫西沙星莫西沙星的風險最高的風險最高p泌尿系統(tǒng)：結(jié)晶性血尿（泌尿系統(tǒng)：結(jié)晶性血尿（結(jié)晶阻塞腎小管結(jié)晶阻塞腎小管）p軟骨損傷及肌腱炎（孕婦、哺乳期、軟骨損傷及肌腱炎（孕婦、哺乳期、18歲以下兒童禁用）歲以下兒童禁用）p光敏反應(yīng)：使用后避免長時間日照光敏反應(yīng)：使用后避免長時間日照p血液系統(tǒng)血液系統(tǒng)p肝損害