醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查的指南

1、醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南一、目的與圍為使GB/T16886ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)能夠正確而有效地實(shí)施，特制定本指南。本指南為醫(yī)療器械評(píng)價(jià)者提供了生物學(xué)評(píng)價(jià)指南，為醫(yī)療器械的審查提供了生物安全性審查指南。注：本指南不涉及微生物污染、滅菌（如“無菌”、“細(xì)菌毒素”）、除菌和動(dòng)物源性醫(yī)療器械的病毒去除與控制等方面的生物安全性。二、術(shù)語（一）醫(yī)療器械：同醫(yī)療器械管理管理?xiàng)l例。（二）制造者：醫(yī)療器械制造者或商標(biāo)持有人/單位。（三）評(píng)價(jià)者：醫(yī)療器械制造者或受其委托的專家。注：醫(yī)療器械制造者對(duì)生物安全性評(píng)價(jià)負(fù)責(zé)。（四）審查者：對(duì)醫(yī)療器械管理負(fù)有職責(zé)的行政管理部門或受其委托負(fù)責(zé)醫(yī)療器械審查的機(jī)構(gòu)。三、醫(yī)

2、療器械/材料首次生物安全性評(píng)價(jià)（一）評(píng)價(jià)依據(jù)GB/T16886ISO10993醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)。（二）評(píng)價(jià)者應(yīng)當(dāng)經(jīng)過培訓(xùn)并在醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)方面具有長(zhǎng)期實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。（三）評(píng)價(jià)要求1出于保護(hù)人類的目的，需要進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)的醫(yī)療器械，生物學(xué)評(píng)價(jià)（特別是必要的動(dòng)物試驗(yàn)）未開展之前不得進(jìn)入臨床試驗(yàn)。2.對(duì)醫(yī)療器械開展生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，應(yīng)當(dāng)按照GB/T16886.1ISO10993.1給出的評(píng)價(jià)流程圖開展。3評(píng)價(jià)者在進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)過程中應(yīng)當(dāng)注重運(yùn)用已有信息（包括材料、文獻(xiàn)資料、體外和體試驗(yàn)數(shù)據(jù)、臨床經(jīng)驗(yàn)），不應(yīng)當(dāng)局限在生物學(xué)試驗(yàn)上。4當(dāng)生物學(xué)評(píng)價(jià)確定需要進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)委托有相應(yīng)生物學(xué)試驗(yàn)資

3、質(zhì)的檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)來進(jìn)行。5在進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)：（1）在進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)前，先進(jìn)行體外試驗(yàn)；（2）按要求充分并合理地利用試驗(yàn)動(dòng)物資源，優(yōu)化試驗(yàn)方案，降低試驗(yàn)成本。6.應(yīng)當(dāng)按GB/T16886ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)對(duì)報(bào)告的要求，出具生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告。注：生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告可不與型式檢驗(yàn)報(bào)告一起出具。7生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告可以考慮（但不限于）包括以下方面：（1）醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的策略和所含程序；（2）醫(yī)療器械所用材料選擇的描述；（3）材料表征醫(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析醫(yī)療器械材料與市售產(chǎn)品的等同性比較4）選擇或放棄生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證；5）已有數(shù)據(jù)和試驗(yàn)結(jié)果的匯總；（6）完成生物學(xué)評(píng)價(jià)所需的其他數(shù)

4、據(jù)。四、醫(yī)療器械生物安全性重新評(píng)價(jià)（一）在下列情況下，制造者應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行生物安全性重新評(píng)價(jià)：1制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)條件改變時(shí)；2產(chǎn)品配方、工藝、初級(jí)包裝或滅菌改變時(shí)；3貯存期最終產(chǎn)品發(fā)生變化時(shí)；4產(chǎn)品用途改變時(shí)；5有跡象表明產(chǎn)品用于人體會(huì)產(chǎn)生不良反應(yīng)時(shí)。若企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四條第（一）款所規(guī)定的重新評(píng)價(jià)情況的聲明，在該產(chǎn)品重新注冊(cè)時(shí)，可不要求重新開展和補(bǔ)充開展生物學(xué)評(píng)價(jià)。當(dāng)產(chǎn)品的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和GB/T16886ISO10993的系列標(biāo)準(zhǔn)重新修訂后，若企業(yè)提交了沒有發(fā)生第四條第（一）款規(guī)定的情況的聲明，在該產(chǎn)品重新注冊(cè)時(shí)，不要求補(bǔ)充生物學(xué)評(píng)價(jià)。（二）重新評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)當(dāng)盡量利用臨床評(píng)價(jià)信

5、息、臨床研究信息以及臨床不良事件信息來進(jìn)行。重新評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)在以往評(píng)價(jià)所形成文件的基礎(chǔ)上開展，以避免重復(fù)不必要的生物學(xué)試驗(yàn)。重新評(píng)價(jià)應(yīng)當(dāng)按照第三條規(guī)定的程序進(jìn)行。視具體情況，重新評(píng)價(jià)可以是全面的，也可以針對(duì)某一方面，但評(píng)價(jià)容應(yīng)當(dāng)形成文件。五、醫(yī)療器械生物安全性審查（一）審查人員審查者應(yīng)當(dāng)接受過GB/T16886標(biāo)準(zhǔn)的培訓(xùn)。（二）審查依據(jù)GB/T16886ISO10993醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)系列標(biāo)準(zhǔn)。（三）審查要求1應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品使用說明書中所述的用途和產(chǎn)品的生物學(xué)危害的風(fēng)險(xiǎn)大小確定生物安全性審查嚴(yán)格度，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)聽取專家組的意見。2審查對(duì)象主要是醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。3作為生物學(xué)審查的輸出，對(duì)所出具

6、的每項(xiàng)審查結(jié)論，應(yīng)當(dāng)盡可能引證GB/T16886.1ISO10993.1中的相應(yīng)條款。注：醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告的出具與審查要點(diǎn)詳見附件2。附件2：醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告的出具與審查要點(diǎn)一、醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)的策略和所含程序醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)程序應(yīng)當(dāng)按GB/T16886.1ISO10993.1給出的評(píng)價(jià)流程圖開展。由于醫(yī)療器械的多樣性和特殊性，各醫(yī)療器械在按流程圖進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)時(shí)，實(shí)際產(chǎn)品在流程圖中所走的路線是不一致的，應(yīng)當(dāng)對(duì)所走的路線予以詳細(xì)說明。二、醫(yī)療器械所用材料的描述三、材料表征（一）醫(yī)療器械材料的定性與定量的說明或分析審查者了解醫(yī)療器械材料的成分信息，是審查決策的前提。制造者有義務(wù)對(duì)

7、醫(yī)療器械所選材料的配方和/或來源給予詳細(xì)的說明。至少從以下一個(gè)方面獲取材料的信息：1公認(rèn)的材料化學(xué)名稱；2材料理化特性信息；3從材料的供應(yīng)方獲取材料的成分信息；4從醫(yī)療器械的加工方獲取加工助劑的成分信息；5化學(xué)分析；6有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。注：采用經(jīng)過主管部門認(rèn)可、并有標(biāo)準(zhǔn)可依的材料，比未得到認(rèn)可的材料更具有生物安全性保證。（二）醫(yī)療器械/材料與市售產(chǎn)品的等同性比較與上市產(chǎn)品進(jìn)行等同性比較的目的，是期望證明該產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有相同的生物安全性，從而為確定該產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)和/或試驗(yàn)是否可以減化或免除。產(chǎn)品的等同性比較主要分為兩方面的比較。首先是比較材料和產(chǎn)品的用途是否等同，由于醫(yī)療器械的材料與用途對(duì)其生物

8、安全性起決定性作用，如果能夠證明注冊(cè)產(chǎn)品材料和用途與上市產(chǎn)品具有等同性，就表明注冊(cè)產(chǎn)品具有最基本的生物安全保證。但這還不足以證明注冊(cè)產(chǎn)品與上市產(chǎn)品具有完全的等同性，還應(yīng)當(dāng)證明兩者的生產(chǎn)過程（加工過程、滅菌過程、包裝等）是否相同，因?yàn)樯a(chǎn)過程也可能會(huì)引入新的有害物質(zhì)（滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物）。與同類產(chǎn)品、材料、生產(chǎn)過程進(jìn)行等同性比較，不是單指比較兩個(gè)材料是否完全等同，而應(yīng)當(dāng)從毒理學(xué)等同性進(jìn)行比較。與同類產(chǎn)品材料比較的原則是，所選用的材料和生產(chǎn)過程引入物質(zhì)的毒理學(xué)或生物安全性不低于同類臨床可接受材料的生物安全性。注冊(cè)醫(yī)療器械和/或材料與已上市醫(yī)療器械和/或材料是否具有等同性，需要提供相應(yīng)

9、的證據(jù)。ISO10993-18給出的以下示例都能表明生物學(xué)等同性：1擬用材料的成分和可溶出物與臨床已確立材料等同；2擬用材料與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定材料的一致性及擬用材料符合現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的用途、接觸時(shí)間和程度；3擬用材料具有比其擬用接觸方式更高接觸程度的臨床應(yīng)用史；4擬用材料的可溶出物限量不超過GB/T16886.17ISO10993.17規(guī)定的允許極限；5擬用材料中含有的化學(xué)物質(zhì)或殘留物比其擬取代的臨床已確立材料更具毒理學(xué)安全性（假定接觸相似）；6擬用材料中含有的化學(xué)物質(zhì)或殘留物與其擬取代的臨床已確立材料具有相同的毒理學(xué)安全性（假定接觸相似）；7擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物成分種類和數(shù)量不變,

10、唯一區(qū)別是前者中的添加劑、污染物或殘留物已經(jīng)去除或比后者有所減少；8擬用材料與臨床已確立材料的可溶出物相對(duì)量沒有增加,唯一區(qū)別是前者使用了比后者更能降低可溶出物水平的加工條件。注：與自家生產(chǎn)的上市產(chǎn)品進(jìn)行比較，往往比與他家生產(chǎn)上市產(chǎn)品進(jìn)行比較更現(xiàn)實(shí)、更具可操作性。四、選擇或放棄生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證評(píng)價(jià)可包括有關(guān)經(jīng)驗(yàn)研究和實(shí)際試驗(yàn)。如果設(shè)計(jì)中醫(yī)療器械的材料在具體應(yīng)用中具有可論證的使用史，采用這樣的評(píng)價(jià)，其結(jié)果可能不必再進(jìn)行試驗(yàn)。由于醫(yī)療器械的多樣性，對(duì)任何一種醫(yī)療器械而言，GB/T16886.1ISO10993.1表1和表2中推薦的試驗(yàn)并非都是必須的或可行的，應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療器械的具體情況考慮應(yīng)做

11、的試驗(yàn)，表中未提到的其他試驗(yàn)也可能是必須做的。應(yīng)當(dāng)對(duì)所考慮的試驗(yàn)、選擇和/或放棄試驗(yàn)的理由進(jìn)行記錄并形成文件。資料性數(shù)據(jù)和材料的歷史試驗(yàn)數(shù)據(jù)都可以作為放棄的理由，但要附這些數(shù)據(jù)。五、已有數(shù)據(jù)和試驗(yàn)結(jié)果的匯總（一）國(guó)外相關(guān)文獻(xiàn)檢索與評(píng)審醫(yī)療器械生物安全性的資料檢索是提高評(píng)價(jià)質(zhì)量的重要前提。在開展資料檢索和文獻(xiàn)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)上，由具有理論知識(shí)和實(shí)驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)的生物學(xué)專家開展的醫(yī)療器械的生物學(xué)評(píng)價(jià)的效率為最高。因此，相關(guān)生物學(xué)文件檢索的數(shù)量的多與少，是體現(xiàn)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)論可靠性和程序正確性的重要方面。（二）已經(jīng)開展過的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告和新開展的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告（如果有）生物學(xué)試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)由有生物學(xué)試驗(yàn)資質(zhì)的機(jī)構(gòu)按GB/T16886ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定進(jìn)行并出具報(bào)告。六、完成生物學(xué)評(píng)價(jià)所需的其他數(shù)據(jù)（一）按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)用化學(xué)分析數(shù)據(jù)（定量與定性）和物理表征數(shù)據(jù)（如密度、硬度、拉伸強(qiáng)度等）等表征材料具有一致性的型式檢驗(yàn)和日常檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。（二）相關(guān)臨床使用信息和/或臨床研究結(jié)論目前的生物學(xué)試驗(yàn)都依賴于動(dòng)物模型，材料在動(dòng)物體出現(xiàn)的組織反應(yīng)，在人體不一定出現(xiàn)同樣的反應(yīng)。即使是已證實(shí)是最好的材料，由于人體間的差異，也會(huì)在某些人身上產(chǎn)生不良反應(yīng)。因此，醫(yī)療器械通過了生物學(xué)評(píng)價(jià)后，還要進(jìn)一步通過臨床,驗(yàn)證其人體應(yīng)用的安全性。因此，在醫(yī)療器械已經(jīng)有臨床評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的情況下，充分利用臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行生物學(xué)安全性