中藥制藥新技術(shù)進(jìn)展

1、.1 南京中醫(yī)藥大學(xué)南京中醫(yī)藥大學(xué) 程建明程建明.22中藥制藥新技術(shù)中藥制藥新技術(shù)制劑技術(shù)制劑技術(shù)提取技術(shù)提取技術(shù)分離技術(shù)分離技術(shù)其他技術(shù)其他技術(shù)固體固體分散分散技術(shù)技術(shù)包合包合技術(shù)技術(shù)超細(xì)超細(xì)粉碎粉碎膜分離膜分離技術(shù)技術(shù)樹(shù)脂樹(shù)脂分離分離技術(shù)技術(shù)超臨界超臨界萃取萃取半仿生半仿生提取提取微囊微囊微球微球技術(shù)技術(shù)脂質(zhì)體脂質(zhì)體技術(shù)技術(shù)緩釋緩釋控釋控釋技術(shù)技術(shù)靶向靶向技術(shù)技術(shù).3v v v v v v 丸散膏丹丸散膏丹片劑膠囊注射劑片劑膠囊注射劑緩控釋制劑緩控釋制劑靶向制劑靶向制劑自調(diào)式制劑自調(diào)式制劑藥物劑型發(fā)展五個(gè)階段“冷凍干燥冷凍干燥”實(shí)驗(yàn)方法實(shí)驗(yàn)方法 南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院南京中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院 程

2、建明程建明v1、干燥的基本知識(shí)干燥的基本知識(shí)v2、冷凍干燥特點(diǎn)、冷凍干燥特點(diǎn)v3、冷凍干燥基本原理、冷凍干燥基本原理v4、冷凍干燥設(shè)備組成、冷凍干燥設(shè)備組成v5、冷凍干燥關(guān)鍵參數(shù)冷凍干燥關(guān)鍵參數(shù)v6、冷凍干燥主要步驟冷凍干燥主要步驟v7、凍干添加劑、凍干添加劑v8、凍干曲線制定及其優(yōu)化凍干曲線制定及其優(yōu)化v9、冷凍干燥常見(jiàn)問(wèn)題、冷凍干燥常見(jiàn)問(wèn)題干燥基本知識(shí)干燥基本知識(shí)v干燥基本原理干燥基本原理（水分的性質(zhì)、干燥速率曲線）（水分的性質(zhì)、干燥速率曲線）v影響干燥的因素影響干燥的因素v物料干燥常用方法物料干燥常用方法.7干燥時(shí)物料中能夠去除的水分有干燥時(shí)物料中能夠去除的水分有vA 結(jié)晶水結(jié)晶水vB

3、結(jié)合水結(jié)合水vC 非結(jié)合水非結(jié)合水vD 平衡水分平衡水分vE 自由水分自由水分.8干燥時(shí)物料中不能去除的水分是干燥時(shí)物料中不能去除的水分是vA 結(jié)晶水結(jié)晶水vB 結(jié)合水結(jié)合水vC 非結(jié)合水非結(jié)合水vD 平衡水分平衡水分vE 自由水分自由水分.9干燥時(shí)物料中僅能去除部分的水分是干燥時(shí)物料中僅能去除部分的水分是vA 結(jié)晶水結(jié)晶水vB 結(jié)合水結(jié)合水vC 非結(jié)合水非結(jié)合水vD 平衡水分平衡水分vE 自由水分自由水分物料中水分的性質(zhì)物料中水分的性質(zhì)v結(jié)晶水結(jié)晶水v結(jié)合水、非結(jié)合水結(jié)合水、非結(jié)合水v平衡水分平衡水分v自由水分自由水分干燥速率曲線干燥速率曲線 等速階段等速階段 U 降降 速速 階階 段段 C

4、平平 C0 C初初 C影響干燥的因素影響干燥的因素v物料的性質(zhì)物料的性質(zhì)v介質(zhì)的溫度、濕度和流速介質(zhì)的溫度、濕度和流速v干燥方法（假干現(xiàn)象）干燥方法（假干現(xiàn)象）v真空度真空度 常見(jiàn)的幾種干燥方法常見(jiàn)的幾種干燥方法v烘干法烘干法v減壓干燥法減壓干燥法v沸騰干燥法沸騰干燥法v噴霧干燥法噴霧干燥法v冷凍干燥法冷凍干燥法v微波干燥法微波干燥法冷凍干燥定義冷凍干燥定義v冷凍干燥冷凍干燥-又稱升華干燥。將含水物料冷凍又稱升華干燥。將含水物料冷凍到冰點(diǎn)以下，使水轉(zhuǎn)變?yōu)楸?，然后在較高真空下到冰點(diǎn)以下，使水轉(zhuǎn)變?yōu)楸?，然后在較高真空下將冰轉(zhuǎn)變?yōu)檎魵舛囊环N干燥方法。將冰轉(zhuǎn)變?yōu)檎魵舛囊环N干燥方法。 冷凍干

5、燥方法特點(diǎn)冷凍干燥方法特點(diǎn)v適用于熱敏性、揮發(fā)性、易氧化的物質(zhì)適用于熱敏性、揮發(fā)性、易氧化的物質(zhì)v保持原來(lái)的生物活性保持原來(lái)的生物活性v產(chǎn)品質(zhì)地疏松、復(fù)水性好產(chǎn)品質(zhì)地疏松、復(fù)水性好v利于產(chǎn)品長(zhǎng)期保存利于產(chǎn)品長(zhǎng)期保存 v可無(wú)菌操作、自動(dòng)化生產(chǎn)可無(wú)菌操作、自動(dòng)化生產(chǎn)v生產(chǎn)成本高生產(chǎn)成本高.16 冷凍干燥原理冷凍干燥原理當(dāng)壓力低于當(dāng)壓力低于610 Pa時(shí)時(shí)，如果對(duì)冰進(jìn)行加熱，冰如果對(duì)冰進(jìn)行加熱，冰只能越過(guò)液態(tài)直接升華只能越過(guò)液態(tài)直接升華成氣態(tài)。成氣態(tài)。ABAB、ACAC和和ADAD線分別稱之線分別稱之為升華曲線、溶解曲線為升華曲線、溶解曲線和汽化曲線。和汽化曲線。箭頭箭頭1、2、3分別表示分別表示冰

6、升華成水蒸氣、冰融冰升華成水蒸氣、冰融化成水和水汽化成水蒸化成水和水汽化成水蒸氣的過(guò)程。氣的過(guò)程。 v如圖所示：如圖所示：AB、AC和和AD線分別稱之為升線分別稱之為升華曲線、溶解曲線和汽化曲線華曲線、溶解曲線和汽化曲線;三線交點(diǎn)三線交點(diǎn)A為固、液、氣三相共存狀態(tài)，稱為三相平衡為固、液、氣三相共存狀態(tài)，稱為三相平衡點(diǎn)點(diǎn),其溫度為其溫度為00098T/，壓力為，壓力為610 Pa,箭箭頭頭1、2、3分別表示冰升華成水蒸氣、冰融分別表示冰升華成水蒸氣、冰融化成水和水汽化成水蒸氣的過(guò)程?；伤退伤魵獾倪^(guò)程。當(dāng)壓力低當(dāng)壓力低于于610 Pa時(shí)時(shí)，不論溫度如何變化，水的液不論溫度如何變化，水的

7、液態(tài)都不能存在，這時(shí)如果對(duì)冰進(jìn)行加熱，冰態(tài)都不能存在，這時(shí)如果對(duì)冰進(jìn)行加熱，冰只能越過(guò)液態(tài)直接升華成氣態(tài)，真空冷凍干只能越過(guò)液態(tài)直接升華成氣態(tài)，真空冷凍干燥就是基于此原理。燥就是基于此原理。冷凍干燥設(shè)備組成冷凍干燥設(shè)備組成v制冷系統(tǒng)制冷系統(tǒng)v真空系統(tǒng)真空系統(tǒng)v加熱系統(tǒng)加熱系統(tǒng)v控制系統(tǒng)控制系統(tǒng)v壓蓋裝置壓蓋裝置冷冷凍凍干干燥燥機(jī)機(jī)實(shí)驗(yàn)型實(shí)驗(yàn)型冷冷凍凍干干燥燥機(jī)機(jī)實(shí)驗(yàn)型實(shí)驗(yàn)型冷冷凍凍干干燥燥機(jī)機(jī)中試型中試型冷冷凍凍干干燥燥機(jī)機(jī)生產(chǎn)型生產(chǎn)型影響凍干的關(guān)鍵參數(shù)影響凍干的關(guān)鍵參數(shù)1、物性參數(shù)物性參數(shù)，如導(dǎo)熱系數(shù)、比熱容、分子結(jié)構(gòu)、，如導(dǎo)熱系數(shù)、比熱容、分子結(jié)構(gòu)、溶解度、共晶點(diǎn)溫度、共熔點(diǎn)溫度溶解度、共

8、晶點(diǎn)溫度、共熔點(diǎn)溫度 2、過(guò)程參數(shù)過(guò)程參數(shù)，如預(yù)凍溫度、預(yù)凍速率、升華溫，如預(yù)凍溫度、預(yù)凍速率、升華溫度、升華速率、供熱方式、真空度、物料厚度、升華速率、供熱方式、真空度、物料厚度度 共晶點(diǎn)溫度共晶點(diǎn)溫度 共晶點(diǎn)溫度共晶點(diǎn)溫度是物料完全凍結(jié)成固態(tài)是物料完全凍結(jié)成固態(tài)時(shí)的溫度。時(shí)的溫度。 共晶點(diǎn)測(cè)定是根據(jù)阿侖尼烏斯原理，共晶點(diǎn)測(cè)定是根據(jù)阿侖尼烏斯原理，當(dāng)水中含有當(dāng)水中含有“雜質(zhì)雜質(zhì)”時(shí)，部分雜質(zhì)就分時(shí)，部分雜質(zhì)就分解成離子，這時(shí)水是導(dǎo)電的，當(dāng)溫度下解成離子，這時(shí)水是導(dǎo)電的，當(dāng)溫度下降溶液電阻會(huì)逐漸增加，當(dāng)溶液全部凝降溶液電阻會(huì)逐漸增加，當(dāng)溶液全部凝固成固體時(shí)，溶液中離子就會(huì)失去自由固成固體時(shí)，溶

9、液中離子就會(huì)失去自由活動(dòng)能力，活動(dòng)能力，電阻會(huì)突然增大電阻會(huì)突然增大，此時(shí)溫度，此時(shí)溫度即為共晶點(diǎn)。即為共晶點(diǎn)。 共晶點(diǎn)溫度可采用共晶點(diǎn)溫度可采用電阻法電阻法或差示掃或差示掃描量熱法描量熱法（DSC）測(cè)定。測(cè)定。 電阻法電阻法測(cè)量共晶點(diǎn)、共熔點(diǎn)溫度測(cè)量共晶點(diǎn)、共熔點(diǎn)溫度共熔點(diǎn)溫度共熔點(diǎn)溫度v共熔點(diǎn)溫度共熔點(diǎn)溫度-指完全凍結(jié)的物料在加熱過(guò)指完全凍結(jié)的物料在加熱過(guò)程中冰晶開(kāi)始融化的溫度。此時(shí)樣品電程中冰晶開(kāi)始融化的溫度。此時(shí)樣品電阻突然減少，共熔點(diǎn)溫度亦可采用電阻阻突然減少，共熔點(diǎn)溫度亦可采用電阻法或差示掃描量熱法（法或差示掃描量熱法（DSC）測(cè)定。）測(cè)定。 DSC測(cè)量共晶點(diǎn)、共熔點(diǎn)溫度測(cè)量共晶點(diǎn)

10、、共熔點(diǎn)溫度 DSC測(cè)量共晶點(diǎn)、共熔點(diǎn)溫度測(cè)量共晶點(diǎn)、共熔點(diǎn)溫度 DSC測(cè)量共晶點(diǎn)、共熔點(diǎn)溫度測(cè)量共晶點(diǎn)、共熔點(diǎn)溫度玻璃化溫度玻璃化溫度 玻璃化溫度玻璃化溫度是指當(dāng)溶液達(dá)到最大凍結(jié)狀是指當(dāng)溶液達(dá)到最大凍結(jié)狀態(tài)發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變的溫度。態(tài)發(fā)生玻璃化轉(zhuǎn)變的溫度。 玻璃化轉(zhuǎn)變是在一定溫度范圍內(nèi)發(fā)生的玻璃化轉(zhuǎn)變是在一定溫度范圍內(nèi)發(fā)生的二級(jí)相變，隨著溫度的升高并超過(guò)二級(jí)相變，隨著溫度的升高并超過(guò)玻璃化溫玻璃化溫度度時(shí)，藥品的許多特性將發(fā)生突變，如比熱時(shí)，藥品的許多特性將發(fā)生突變，如比熱容、熱膨脹系數(shù)、介電常數(shù)增加、粘性降低容、熱膨脹系數(shù)、介電常數(shù)增加、粘性降低等。等。 玻璃化溫度玻璃化溫度可以通過(guò)差示量熱掃

11、描儀可以通過(guò)差示量熱掃描儀（DSC）或差示熱分析儀（）或差示熱分析儀（DTA）進(jìn)行測(cè)定。）進(jìn)行測(cè)定。 崩塌溫度崩塌溫度 崩塌溫度崩塌溫度是指干燥過(guò)程所允許的是指干燥過(guò)程所允許的最高溫度，也稱崩解溫度。最高溫度，也稱崩解溫度。 超過(guò)崩塌溫度產(chǎn)品會(huì)出現(xiàn)超過(guò)崩塌溫度產(chǎn)品會(huì)出現(xiàn)“塌陷塌陷”現(xiàn)象：發(fā)黏、色深、溶化、發(fā)泡、凍現(xiàn)象：發(fā)黏、色深、溶化、發(fā)泡、凍結(jié)失敗。結(jié)失敗。 崩塌溫度取決于產(chǎn)品本身的理化崩塌溫度取決于產(chǎn)品本身的理化性質(zhì)和性質(zhì)和凍干保護(hù)劑凍干保護(hù)劑種類。種類。 冷凍干燥關(guān)鍵步驟冷凍干燥關(guān)鍵步驟1、預(yù)凍結(jié)、預(yù)凍結(jié)2、升華干燥（第一階段干燥）、升華干燥（第一階段干燥）3、解析干燥（第二階段干燥）、

12、解析干燥（第二階段干燥）預(yù)凍結(jié)預(yù)凍結(jié)v預(yù)凍溫度預(yù)凍溫度v預(yù)凍速率預(yù)凍速率（速凍、慢凍）（速凍、慢凍）v預(yù)凍時(shí)間預(yù)凍時(shí)間v“退火退火”操作操作預(yù)凍方式預(yù)凍方式v速凍：速凍：細(xì)胞損害小、細(xì)胞損害小、冰晶小、升華慢、冰晶小、升華慢、外外觀好、復(fù)水性好。觀好、復(fù)水性好。v慢凍慢凍：細(xì)胞損害大、：細(xì)胞損害大、冰晶大、升華塊、冰晶大、升華塊、外外觀差、復(fù)水性差。觀差、復(fù)水性差。退火退火v“退火退火”是指以一定的升溫速率把凍結(jié)制品是指以一定的升溫速率把凍結(jié)制品從冷卻終溫加熱到低于其熔點(diǎn)的某一特定溫從冷卻終溫加熱到低于其熔點(diǎn)的某一特定溫度，并保持一段時(shí)間，然后再以一定的降溫度，并保持一段時(shí)間，然后再以一定的降

13、溫速率把制品冷卻到冷卻終溫的過(guò)程。速率把制品冷卻到冷卻終溫的過(guò)程。v“退火退火”不僅可以改變冰晶的形態(tài)和大小分不僅可以改變冰晶的形態(tài)和大小分布，強(qiáng)化結(jié)晶，而且可以提高非晶態(tài)基質(zhì)的布，強(qiáng)化結(jié)晶，而且可以提高非晶態(tài)基質(zhì)的玻璃化溫度，提高干燥效率和藥品品質(zhì)。玻璃化溫度，提高干燥效率和藥品品質(zhì)。升華干燥升華干燥v凍結(jié)后的產(chǎn)品置于密封的真空容器中加熱，凍結(jié)后的產(chǎn)品置于密封的真空容器中加熱，其冰晶就會(huì)其冰晶就會(huì)升華升華成水蒸汽逸出而使產(chǎn)品干成水蒸汽逸出而使產(chǎn)品干燥。燥。v干燥是從外表面開(kāi)始逐步向內(nèi)推移的，冰干燥是從外表面開(kāi)始逐步向內(nèi)推移的，冰晶升華后殘留下的晶升華后殘留下的空隙空隙變成之后升華水蒸變成之后

14、升華水蒸汽的逸出通道。汽的逸出通道。v當(dāng)全部冰晶除去時(shí)，升華干燥就完成了，當(dāng)全部冰晶除去時(shí)，升華干燥就完成了，此時(shí)除去全部水分的此時(shí)除去全部水分的90%左右。左右。升華干燥升華干燥v產(chǎn)品在升華干燥時(shí)要吸收熱量，因此升華產(chǎn)品在升華干燥時(shí)要吸收熱量，因此升華階段必須對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加熱。階段必須對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行加熱。v當(dāng)凍干箱內(nèi)的真空度降至當(dāng)凍干箱內(nèi)的真空度降至610Pa（可根據(jù)（可根據(jù)制品要求而定）以下，就可以開(kāi)始給制品制品要求而定）以下，就可以開(kāi)始給制品加熱。加熱。v凍干箱內(nèi)的真空度應(yīng)控制在凍干箱內(nèi)的真空度應(yīng)控制在10-30Pa之間之間最有利于熱量的傳遞，利于升華的進(jìn)行。最有利于熱量的傳遞，利于升華的進(jìn)行

15、。升華干燥升華干燥v若擱板的溫度過(guò)高，擱板向產(chǎn)品提供的熱若擱板的溫度過(guò)高，擱板向產(chǎn)品提供的熱量大于水分升華所吸收的熱量，則產(chǎn)品溫量大于水分升華所吸收的熱量，則產(chǎn)品溫度持續(xù)上升，當(dāng)產(chǎn)品溫度超過(guò)其共熔點(diǎn)時(shí)，度持續(xù)上升，當(dāng)產(chǎn)品溫度超過(guò)其共熔點(diǎn)時(shí)，則產(chǎn)生則產(chǎn)生噴瓶現(xiàn)象噴瓶現(xiàn)象。v賦形劑的選擇和用量對(duì)凍干藥品的外觀影賦形劑的選擇和用量對(duì)凍干藥品的外觀影響很大響很大（產(chǎn)品的性質(zhì)、配方、離子濃度）。（產(chǎn)品的性質(zhì)、配方、離子濃度）。升華干燥結(jié)束升華干燥結(jié)束判斷方法判斷方法v干燥層和凍結(jié)層干燥層和凍結(jié)層交界面交界面到達(dá)瓶底并消失。到達(dá)瓶底并消失。v產(chǎn)品產(chǎn)品溫度溫度上升到接近產(chǎn)品擱板溫度。上升到接近產(chǎn)品擱板溫度。

16、v凍干箱的凍干箱的壓力壓力下降到和冷凝器的壓力接近，下降到和冷凝器的壓力接近，且兩者間壓力差維持不變且兩者間壓力差維持不變解析干燥解析干燥v升華干燥結(jié)束后，產(chǎn)品內(nèi)還存在升華干燥結(jié)束后，產(chǎn)品內(nèi)還存在10%10%左右的水左右的水分。分。v水分是通過(guò)范德華力、氫鍵等弱分子力吸附在水分是通過(guò)范德華力、氫鍵等弱分子力吸附在藥品上的藥品上的結(jié)合水結(jié)合水，因此要除去這部分水，需要，因此要除去這部分水，需要克服分子間的力，需要更多的能量。這一部分克服分子間的力，需要更多的能量。這一部分的水是未被凍結(jié)的。的水是未被凍結(jié)的。v如果制品共熔點(diǎn)較高，可將擱板溫度升高至允如果制品共熔點(diǎn)較高，可將擱板溫度升高至允許的許的

17、最高溫度最高溫度，維持一定的時(shí)間，使殘余水分，維持一定的時(shí)間，使殘余水分含量達(dá)到預(yù)定值，整個(gè)凍干過(guò)程結(jié)束。含量達(dá)到預(yù)定值，整個(gè)凍干過(guò)程結(jié)束。.41升華效率升華效率v高的氣壓差和溫差將產(chǎn)生有效的干燥。高的氣壓差和溫差將產(chǎn)生有效的干燥。v冷凍產(chǎn)品與收集器之間的氣壓差。最有效的冷凍產(chǎn)品與收集器之間的氣壓差。最有效的冷凍干燥發(fā)生在樣品在它所能承受的最高溫冷凍干燥發(fā)生在樣品在它所能承受的最高溫度，同時(shí)仍能保持冰凍狀態(tài)，與此同時(shí)收集度，同時(shí)仍能保持冰凍狀態(tài)，與此同時(shí)收集器溫度和系統(tǒng)真空度保持在所能達(dá)到的最低器溫度和系統(tǒng)真空度保持在所能達(dá)到的最低值。值。v干燥時(shí)間的變化依賴于被冷凍干燥的材料的干燥時(shí)間的變化

18、依賴于被冷凍干燥的材料的低共熔溫度。對(duì)于絕大多數(shù)的生物材料，這低共熔溫度。對(duì)于絕大多數(shù)的生物材料，這個(gè)溫度低于個(gè)溫度低于00C，有的甚至要低至，有的甚至要低至-400C。凍干保護(hù)劑凍干保護(hù)劑v填充劑填充劑（葡萄糖、甘露醇）（葡萄糖、甘露醇）v抗凍劑抗凍劑（甘油、右旋糖酐）（甘油、右旋糖酐）v改善崩解溫度改善崩解溫度（叔丁醇、（叔丁醇、PVP）v穩(wěn)定劑穩(wěn)定劑（維生素（維生素C、卵磷脂）、卵磷脂）凍干保護(hù)劑的凍干保護(hù)劑的要求要求崩解溫度和共熔點(diǎn)溫度較高崩解溫度和共熔點(diǎn)溫度較高v凍干后易成型凍干后易成型v升華時(shí)不起泡升華時(shí)不起泡v復(fù)水性好復(fù)水性好凍干曲線凍干曲線v凍干曲線凍干曲線-凍干過(guò)程中產(chǎn)品的溫度、壓凍干過(guò)程中產(chǎn)品的溫度、壓力隨時(shí)間變化而變化的關(guān)系曲線。力隨時(shí)間變化而變化的關(guān)系曲線。v凍干曲線凍干曲線-與產(chǎn)品的性能、裝量多少、與產(chǎn)品的性能、裝量多少、分裝容器、凍干機(jī)性能等因素有關(guān)。分裝容器