藥物化學(xué)021鎮(zhèn)靜催眠藥b

1、12中樞神經(jīng)系統(tǒng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)3中樞神經(jīng)的血腦屏障中樞神經(jīng)的血腦屏障4第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥第一節(jié)鎮(zhèn)靜催眠藥5催眠藥和鎮(zhèn)靜藥催眠藥和鎮(zhèn)靜藥l催眠藥催眠藥: : 引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥引起類似正常睡眠狀態(tài)的藥物物 l鎮(zhèn)靜藥鎮(zhèn)靜藥: : 使服用者處于安靜或思睡狀使服用者處于安靜或思睡狀態(tài)的藥物。態(tài)的藥物。l19981998年預(yù)計(jì)有年預(yù)計(jì)有21602160萬美國人患有萬美國人患有失眠，失眠，l在歐洲和日本為在歐洲和日本為30703070萬萬 6催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系催眠鎮(zhèn)靜與劑量的關(guān)系苯巴比妥的用法苯巴比妥的用法時(shí)時(shí)小劑量小劑量鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)靜中等劑量中等劑量催眠催眠大劑量大劑量深度抑制深度抑制（麻醉）（麻醉）過量

2、過量死亡死亡（自殺）（自殺）7鎮(zhèn)靜催眠藥的分類鎮(zhèn)靜催眠藥的分類NNOClNHOOOHN8重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)合成合成理化性質(zhì)理化性質(zhì)作用作用 和和 代謝代謝同類藥物同類藥物構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)與命名與命名9主要學(xué)習(xí)內(nèi)容主要學(xué)習(xí)內(nèi)容NNOClNHOOOHN10異戊巴比妥異戊巴比妥AmobarbitalNHOOOHNam(yl) = 戊基戊基11結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)與命名NHOOOHN13512結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)NHOOOR1R2HN13513發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)NHOOOR1R2HN13514合成合成反向合成法反向合成法典型反應(yīng)法典型反應(yīng)法NHOOOR1R2HNNHOOOR1R2HN1

3、5巴比妥類藥物的合成通法巴比妥類藥物的合成通法NH2CONH2CH3CH2ONaHNNHOOOR1R2OOOOR1R2OOOOCH3CH2ONaR1BrOOOOR1CH3CH2ONaR2Br16理化性質(zhì)理化性質(zhì)NHOOOHN13517理化性質(zhì)理化性質(zhì)-酸性酸性HNNHOOOHNNOOOH18異戊巴比妥鈉異戊巴比妥鈉HNNOOOHHNNOOONaNaOH19異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng)異戊巴比妥鈉與酸反應(yīng)HHNNOOONaHNNHOOO20理化性質(zhì)理化性質(zhì)-水解性水解性+ NaHCO3HNNOOR1R2ONa + 2 H2OR1NHNH2OOR221水解速度與溫度水解速度與溫度22注射劑使用注意注射劑使

4、用注意23理化性質(zhì)理化性質(zhì)-鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)H2O - PyrNCuN2+HNNHOOOR1R2HNNOOR!R2OHHNNOOR1R2O- + H+NHNOOR1R2OHNNOOR1R2OCuNN24硝酸汞試液作用硝酸汞試液作用Hg(NO3)2NH4OHHNNHOOOR1R2HgNO3NNOOR1R2OHHgOHNNOOR1R2ONH425硝酸銀試液作用硝酸銀試液作用HNNHOOORR2AgNaHNNOORRO-NNORROAgNaOHNNOORROAgHNNOORROAgNNORROAgAgOAgNO3HNNOORRONaAgNO3Na2CO3AgNO326小結(jié)：結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)小結(jié)：結(jié)構(gòu)與

5、理化性質(zhì)12a,b,cNHOOOHN酸性酸性水解性水解性鑒別反應(yīng)鑒別反應(yīng)27作用作用28臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用29藥物代謝藥物代謝OHHNNHOOOOGlu30其它巴比妥類藥物其它巴比妥類藥物NHOOOR1R2HN13531長效巴比妥長效巴比妥HNNHOOO巴比妥巴比妥HNNHOOO苯巴比妥苯巴比妥32中效巴比妥中效巴比妥HNNHOOOHNNHOOO異戊巴比妥異戊巴比妥環(huán)己烯巴比妥環(huán)己烯巴比妥33短效巴比妥短效巴比妥HNNHOOOHNNHOOO戊巴比妥戊巴比妥司可巴比妥司可巴比妥34超短效巴比妥超短效巴比妥NNHOOOHNNOOSNa己鎖巴比妥己鎖巴比妥硫噴妥鈉硫噴妥鈉35 巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比

6、妥藥物的構(gòu)效關(guān)系NHOOOR1HHN13536巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系巴比妥藥物的構(gòu)效關(guān)系NHOOOR1R2HN13537構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系38藥物的分子和離子形式藥物的分子和離子形式 分子形式透過生物膜分子形式透過生物膜 離子形式產(chǎn)生作用離子形式產(chǎn)生作用39解離度解離度與藥效的關(guān)系與藥效的關(guān)系 40在生理在生理pH7.4pH7.4的條件下體內(nèi)解離度的條件下體內(nèi)解離度RCOOHlgpKapHRCOO )pKapH(logHB/B1)pKapH(log1)pKapH(logHBBB11_解離率41巴比妥類的巴比妥類的pKa與解離率與解離率42巴比妥酸無活性巴比妥酸無活性NHOOOR1HHN135 p

7、pKa Ka 未解離未解離% %巴比妥酸巴比妥酸 4.12 0.054.12 0.05苯巴比妥酸苯巴比妥酸 3.75 0.023.75 0.0243巴比妥酸易解離的解釋巴比妥酸易解離的解釋NHNHOOOHRNNOHOHHORNNO-OHHORBarbituric acid R= -H 5-Ethyl barbituric acid R= -C2H5NHNHOOOOH-NHNO-OO44藥物應(yīng)有合適的解離度藥物應(yīng)有合適的解離度NNHOOONHOOOHN45脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)與作用的關(guān)系與作用的關(guān)系46脂水分配系數(shù)脂水分配系數(shù)P = C0/Cw非水相常用正辛醇非水相常用正辛醇47脂水分配系數(shù)

8、與吸收脂水分配系數(shù)與吸收485位雙取代基的總碳數(shù)位雙取代基的總碳數(shù)NHOOOHN49起效快起效快的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)NNHOOO50Thiopental SodiumHNNOOSNa針尖麻醉針尖麻醉51代謝代謝與藥物持續(xù)作用時(shí)間與藥物持續(xù)作用時(shí)間HNNHOOOHNNHOOONNHOOO52不易氧化可長效不易氧化可長效NHOOOHN53短效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)短效巴比妥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)HNNHOOOHNNHOOO54重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容重點(diǎn)藥物的學(xué)習(xí)內(nèi)容55法國停止苯巴比妥用于非癲癇適應(yīng)癥法國停止苯巴比妥用于非癲癇適應(yīng)癥 NHOOOHN56地西泮地西泮DiazepamNNOCl安定安定苯甲二氮卓苯甲二氮卓5

9、7結(jié)構(gòu)與命名結(jié)構(gòu)與命名NNOCl1245758結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)NNOCl12457NNOCl1245759發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)-氯氮卓氯氮卓(利眠寧利眠寧)NNClOHN60NNClOHNChlordiazepoxide的結(jié)構(gòu)簡化的結(jié)構(gòu)簡化NNClOHNNNOCl1245761作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)NNOCl1245762合成合成ClNO(CH3)2SO4CH3C6H5ClN+O. CH3SO4-Fe, HClC2H5OHClNHOClCH2COClC6H12ClNOOCl(CH2)6N4.HClCH3OHNNOCl63理化性質(zhì)理化性質(zhì)NNOCl1245764理化性質(zhì)理化性質(zhì)-水解性水解性n酰胺n烯胺 NNOC

10、lNOOClNH2NHOClH2NOH(Na)O+NHNClOOH1,24,565可逆性水解可逆性水解NNOClNOOClNH2H+OH- 在體溫和酸性條件下，在體溫和酸性條件下，4 4、5 5位間開環(huán)位間開環(huán) 在中性時(shí)，重新環(huán)合在中性時(shí)，重新環(huán)合66體內(nèi)的水解與開環(huán)體內(nèi)的水解與開環(huán)NNOClNOOClNH2H+OH-67針對針對1，2位水解的研究位水解的研究NNOCl1245768藥物作用藥物作用NNOCl12457作用靶點(diǎn)作用靶點(diǎn)：中樞的苯二氮：中樞的苯二氮 卓受體卓受體69藥物代謝藥物代謝HNNOClOH70構(gòu)效關(guān)系構(gòu)效關(guān)系NNOCl12457七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán)為活性必需結(jié)

11、構(gòu)為活性必需結(jié)構(gòu)引入吸電子取代基，引入吸電子取代基，能顯著增強(qiáng)活性能顯著增強(qiáng)活性強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（如強(qiáng)的吸電子基團(tuán)（如-NO-NO2 2或三唑環(huán)等）或三唑環(huán)等）存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在存在時(shí)，水解反應(yīng)幾乎都在4 4，5 5位上位上進(jìn)行。安定作用增強(qiáng)進(jìn)行。安定作用增強(qiáng)71其它苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物其它苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物HNNOO2N硝西泮硝西泮NNOO2NF氟硝西泮氟硝西泮72奧沙西泮（奧沙西泮（Oxazepam）HNNOClOHH去甲羥安定去甲羥安定73Oxazepam的由來的由來NNOClNNOClOHHNNOClHNNOClOH去甲地西泮奧沙西泮葡萄糖醛酸結(jié)合物葡萄糖醛酸結(jié)合物74Oxazepam的作用的作用HNNOClOHH375代謝物研究發(fā)現(xiàn)的藥物代謝物研究發(fā)現(xiàn)的藥物HNNOClOHH奧沙西泮奧沙西泮NNOClOHH替馬西泮替馬西泮HNNOClOHHCl勞拉西泮勞拉西泮76三唑侖三唑侖TriazolamNNClClNN77Triazolam 結(jié)構(gòu)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)NNClClNN12346878三唑侖三唑侖 按按一類麻醉藥一類麻醉藥管理管理NNClClNN79Triazolam結(jié)構(gòu)類似的藥物結(jié)構(gòu)類似的藥物NNClNN艾司唑侖艾司唑侖