lncRNA作用機(jī)制

1、lncRNA在腫瘤中的研究現(xiàn)狀長(zhǎng)鏈非編碼RNA(longnon-codingRNA,IncRNA)就是一類轉(zhuǎn)錄本長(zhǎng)度超過200nt、不編碼蛋白的RNA，這類RNA起初被認(rèn)為就是基因組轉(zhuǎn)錄的“噪音”，隨著2007年Hotair功能的被發(fā)掘,lncRNA的功能漸漸明晰。據(jù)計(jì)算，約有93%的轉(zhuǎn)錄本為lncRNAdncRNA通常位于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)。但就是lncRNA的基因轉(zhuǎn)錄水平一般低于蛋白質(zhì)編碼基因,序列保守性差,承受的進(jìn)化壓力小,但promoter序列通常比較保守°lncRNA與小分子RNA相比，序列更長(zhǎng)、空間結(jié)構(gòu)也較為復(fù)雜,參與表達(dá)調(diào)控的機(jī)制也更具有多樣性與復(fù)雜性。盡管目前只有一小部分

2、lncRNA的功能有相關(guān)報(bào)道，但可以明確的就是lncRNA參與發(fā)育、分化、代謝等多方面的調(diào)控。lncRNA能在表觀遺傳2、轉(zhuǎn)錄3及轉(zhuǎn)錄后4水平調(diào)控基因表達(dá)，參與X染色體沉默、基因組印記以及染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄激活與抑制、核內(nèi)運(yùn)輸?shù)榷喾N重要的調(diào)控過程,與人類疾病的發(fā)生、發(fā)展與防治都有著密切聯(lián)系。研究表明，lncRNA的異常表達(dá)與腫瘤的診斷、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移相關(guān)5OlncRNA以外泌體的形式分泌到細(xì)胞外，體液中的lncRNA具有作為生物標(biāo)志物的潛能，指示腫瘤的進(jìn)展與惡性程度，指導(dǎo)個(gè)性化治療。PCA3就是一個(gè)前列腺癌特異表達(dá)lncRNA,在前列腺癌患者尿液中異常升高,已經(jīng)用于臨床前列腺癌診斷6。血漿中穩(wěn)定存在

3、的lncRNA也有作為生物標(biāo)志物的潛能，比如胃癌患者血漿中l(wèi)ncRNAH19顯著升高7。在臨床，相同癌癥患者接受相同的治療方式，但往往會(huì)表現(xiàn)出不同的臨床后果,lncRNA的差異表達(dá)就是造成這一現(xiàn)象的原因之一8。癌組織中l(wèi)ncRNA的異常表達(dá)通常與轉(zhuǎn)移及預(yù)后較差相關(guān)。在胰腺癌中l(wèi)ncRNAHULC表達(dá)異常升高,其異常高表達(dá)與腫瘤體積、高級(jí)別的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與血管浸潤(rùn)顯著相關(guān),HULC水平與患者的總體生存率相關(guān)9。Hotair在乳腺、結(jié)直腸癌、宮頸癌等多種癌癥中表達(dá)升高;在宮頸癌中,Hotair的高表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，且總體生存率較低;通過相應(yīng)的細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，敲減Hotair能夠顯著抑制宮頸癌

4、細(xì)胞的增殖、遷移與侵襲,過表達(dá)能引起EMT相關(guān)表型10。IncRNABCAR4與乳腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)，BCAR4通過與兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子SNIP1與PNUTS結(jié)合，從而抑制乙?；D(zhuǎn)移酶p300依賴性的組蛋白乙?；?，調(diào)控癌細(xì)胞遷移11。盡管lncRNA在腫瘤中的功能研究在2010年之后如雨后春筍般之多，由于lncRNA的復(fù)雜性，其作用機(jī)制還不可一概而論。lncRNA的作用模式大致可以分為四類:信號(hào)(signal),誘餌(decoy),導(dǎo)向(guide),腳手架(scaffold。作為信號(hào)作用模式,lncRNA參與了基因印記的過程，如Kcnq1ot1、Air、Xist等就是常見作為信號(hào)作用的lncRNA分子。

5、Kcnq1ot1與Xist的作用模式較為相似,Kcnq1ot1方面與染色體質(zhì)結(jié)合，另一方面通過募集H3K9與H3K27特異的組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶與PRC2復(fù)合物抑制Kcnql基因的表達(dá),這一現(xiàn)象具有遺傳性13；在存在兩條X染色體的細(xì)胞中，其中一條X染色體處于被抑制狀態(tài),Xist在X染色體選擇性被抑制并維持這一表型傳給下一代的作用中發(fā)揮調(diào)控作用14。此外,Kcnq1ot1在發(fā)揮信號(hào)作用模式的同時(shí)也采用了導(dǎo)向作用模式°lncRNA通過導(dǎo)向作用模式介導(dǎo)RNA結(jié)合蛋白到靶標(biāo)并發(fā)揮功能。lncRNA作為誘餌發(fā)揮功能的模式可以理解為lncRNA與具有轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)功能的蛋白:比如轉(zhuǎn)錄因子與染色體折疊蛋白等

6、結(jié)合,通過“滴定”的方式調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活與抑制。lncRNAGas5即通過這一模式發(fā)揮作用:Gas5與糖皮質(zhì)激素受體的DNA結(jié)合域結(jié)合從而抑制糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的生理功能15；LncRNA也可作為miRNA與剪接因子的誘餌，抑制其功能發(fā)揮16。在人類癌癥中,PTENP1通常會(huì)選擇性缺失,PTENP1具有腫瘤抑制功能,通過研究發(fā)現(xiàn),PTENP1通過其誘餌的作用方式，與一群作用于PTEN3'UTR的miRNA結(jié)合，從而調(diào)節(jié)PTEN基因的表達(dá)%PCAT-1調(diào)節(jié)c-Myc的作用方式與之比較相似:在前列腺癌中,PCAT-1通過與miRNA結(jié)合，促使c-Myc表達(dá)增加,促進(jìn)前列腺癌的增殖與遷移咲

7、LncRNA腳手架作用模式涉及到lncRNA同時(shí)結(jié)合多個(gè)效應(yīng)分子，為其提供相互作用的平臺(tái)°lncRNAHotair的5'端一方面與PRC2復(fù)合物(作用于H3與H27,使其甲基化)結(jié)合從而促進(jìn)基因表達(dá)19,其3'端同時(shí)與另一復(fù)合物L(fēng)SD1(作用于H3K4使其去甲基化)結(jié)合，拮抗基因表達(dá)激活20。Hotair作為腳手架同時(shí)與PRC2復(fù)合物與LSD1復(fù)合物結(jié)合，同時(shí)通過多條機(jī)制調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。參考文獻(xiàn)1、PontingCP,OliverPL,ReikW、EvolutionandfunctionsoflongnoncodingRNAs、Cell2009;136(4):629-

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