注射劑車間配液系統(tǒng)驗(yàn)證報(bào)告

1、配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證報(bào)告配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證報(bào)告注射劑車間注射劑車間20142014 年年*月月驗(yàn)證方案的起草與審批驗(yàn)證方案的起草與審批驗(yàn)證小組成員驗(yàn)證小組成員部門人員職責(zé)注射劑車間技術(shù)員負(fù)責(zé)提供清潔操作方法及文件；負(fù)責(zé)藥液配液系統(tǒng)清潔操作規(guī)程文件的編寫；負(fù)責(zé)對參加驗(yàn)證的人員進(jìn)行相關(guān)的培訓(xùn)；負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、操作記錄及數(shù)據(jù)。注射劑車間操作員負(fù)責(zé)按照清潔操作規(guī)程實(shí)施清潔操作過程，并記錄注注射劑車間操作員負(fù)責(zé)參與本驗(yàn)證過程的生產(chǎn)人員都必須依照本方案進(jìn)行生產(chǎn)操作。驗(yàn)證中觀察到的實(shí)際參數(shù)和變量記錄在記錄中質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)對整個驗(yàn)證過程的監(jiān)控。質(zhì)量控件部負(fù)責(zé)驗(yàn)證過程的取樣。質(zhì)量控制部部長負(fù)責(zé)取樣、檢驗(yàn)的全過程進(jìn)行

2、審核。質(zhì)量保證部負(fù)責(zé)對環(huán)境進(jìn)行監(jiān)控。質(zhì)量控制部負(fù)責(zé)樣品的檢驗(yàn)并填定檢驗(yàn)記錄，出具檢驗(yàn)報(bào)告。驗(yàn)證小組組長驗(yàn)證小組組長部門人員職責(zé)注射劑車間負(fù)責(zé)編制驗(yàn)證方案，實(shí)施驗(yàn)證，完成驗(yàn)證報(bào)告；負(fù)責(zé)提供清潔操作規(guī)程文件；負(fù)責(zé)藥液配液系統(tǒng)清潔操作規(guī)程文件的實(shí)施；負(fù)責(zé)對參加驗(yàn)證的人員進(jìn)行相關(guān)的培訓(xùn)；負(fù)責(zé)指導(dǎo)操作人員,確保驗(yàn)證工作在動態(tài)狀態(tài)下進(jìn)行。方案審核方案審核審核審核人審核意見審核日期驗(yàn)證委員會方案批準(zhǔn)方案批準(zhǔn)批準(zhǔn)人批準(zhǔn)人意見批準(zhǔn)日期方案實(shí)施日期：方案實(shí)施日期：目目 錄錄1.1.驗(yàn)證目的驗(yàn)證目的.4 42.2.驗(yàn)證范圍驗(yàn)證范圍.4 43.3.驗(yàn)證職責(zé)驗(yàn)證職責(zé).4 44.4.驗(yàn)證指導(dǎo)文件驗(yàn)證指導(dǎo)文件.5 55.5

3、.術(shù)語縮寫術(shù)語縮寫.5 56.6.概述概述.5 57.7.驗(yàn)證實(shí)施前提條件驗(yàn)證實(shí)施前提條件.7 78.8.人員確認(rèn)人員確認(rèn).7 79.9.風(fēng)險評估風(fēng)險評估.7 710.10. 驗(yàn)證時間安排驗(yàn)證時間安排.8 811.11. 驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證內(nèi)容.9 912.12. 偏差處理偏差處理.292913.13. 風(fēng)險的接收與評審風(fēng)險的接收與評審.292914.14. 方案修改記錄方案修改記錄.292915.15. 驗(yàn)證計(jì)劃驗(yàn)證計(jì)劃.292916.16. 附件附件.29291.1.驗(yàn)證目的驗(yàn)證目的本驗(yàn)證是通過對藥液配液系統(tǒng)的清潔驗(yàn)證，來證明系統(tǒng)按照規(guī)定的清潔程序清洗后，使用該系統(tǒng)再生產(chǎn)產(chǎn)品時，沒有來自上批產(chǎn)品

4、及清洗過程所帶來污染的風(fēng)險，從而驗(yàn)證了清潔程序的有效性，從而保證給患者提供安全、可靠、有效的藥品。2.2.驗(yàn)證范圍驗(yàn)證范圍適用于對注射劑車間的藥液配液系統(tǒng)清潔效果的評價，包括系統(tǒng)清潔后的化學(xué)殘留量、微生物殘留量的測定、系統(tǒng)滅菌效果的考察以及清潔后存放時間的確認(rèn)。驗(yàn)證的計(jì)劃批信息序 號生產(chǎn)日期品種名稱批 號批生產(chǎn)量第 1 批骨肽注射液40000 支第 2 批骨肽注射液40000 支第 3 批骨肽注射液40000 支檢查人： 年 月 日復(fù)核人： 年 月 日3.3.驗(yàn)證職責(zé)驗(yàn)證職責(zé)3.1.3.1. 驗(yàn)證委員會驗(yàn)證委員會3.1.1. 負(fù)責(zé)所有驗(yàn)證工作的組織和領(lǐng)導(dǎo)。3.1.2. 負(fù)責(zé)對驗(yàn)證系統(tǒng)的風(fēng)險評估

5、結(jié)果進(jìn)行審核和批準(zhǔn)。3.1.3. 負(fù)責(zé)對驗(yàn)證中出現(xiàn)的偏差和驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行分析討論，并作出評價，決定再驗(yàn)證周期。3.1.4. 負(fù)責(zé)對驗(yàn)證系統(tǒng)的變更進(jìn)行審核和批準(zhǔn)3.1.5. 提出全廠的年度及長期驗(yàn)證工作計(jì)劃，包括驗(yàn)證的項(xiàng)目，周期及時間安排等。3.1.6. 組織協(xié)調(diào)驗(yàn)證活動，提供驗(yàn)證所需資源，確保驗(yàn)證進(jìn)度。3.1.7. 審批驗(yàn)證報(bào)告。3.2.3.2. 驗(yàn)證小組驗(yàn)證小組3.2.1. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證方案的制訂、實(shí)施與協(xié)調(diào)，組織驗(yàn)證的相關(guān)培訓(xùn)。3.2.2. 執(zhí)行并確認(rèn)驗(yàn)證方案中的內(nèi)容，并對實(shí)施過程中出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行分析，對出現(xiàn)的偏差填寫“偏差調(diào)查表” ，并上報(bào)驗(yàn)證委員會。3.2.3. 對驗(yàn)證系統(tǒng)的變更按照變更管理

6、規(guī)程提出變更申請。3.2.4. 負(fù)責(zé)收集各項(xiàng)驗(yàn)證、試驗(yàn)記錄并歸入驗(yàn)證文件中。3.2.5.3.2.5. 準(zhǔn)備和起草驗(yàn)證報(bào)告。Comment A1: 此表格中綠色的為現(xiàn)行有的文件3.3.3.3. 注射劑車間注射劑車間3.3.1. 負(fù)責(zé)組織、安排合理的驗(yàn)證參與人員并進(jìn)行培訓(xùn)。3.3.2. 負(fù)責(zé)安排和協(xié)調(diào)具體的驗(yàn)證時間。3.3.3. 負(fù)責(zé)具體的驗(yàn)證方案的實(shí)施3.4.3.4. QAQA 部部3.4.1. 負(fù)責(zé)對驗(yàn)證方案的審核。3.4.2. 負(fù)責(zé)對驗(yàn)證實(shí)施過程的監(jiān)控和取樣計(jì)劃的制訂。3.4.3. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證報(bào)告的編制和總結(jié)。3.4.4. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證文檔的管理。3.5.3.5. QCQC 部部3.5.1. 負(fù)責(zé)

7、對驗(yàn)證過程中涉及的檢驗(yàn)，及對檢驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行審查及偏差分析。3.5.2. 負(fù)責(zé)完成驗(yàn)證過程中的檢驗(yàn)記錄并發(fā)放檢驗(yàn)報(bào)告。3.6.3.6. 設(shè)備部設(shè)備部3.6.1. 負(fù)責(zé)確保驗(yàn)證所需的儀器設(shè)備和公用工程系統(tǒng)已完成確認(rèn)工作。3.6.2. 負(fù)責(zé)驗(yàn)證所需的儀器設(shè)備和公用工程系統(tǒng)的正常運(yùn)行及維護(hù)保養(yǎng)。3.6.3. 負(fù)責(zé)儀器、儀表的校準(zhǔn)或檢定。3.6.4. 負(fù)責(zé)生產(chǎn)輔助設(shè)施和公用工程系統(tǒng)的操作和清潔。4.4.驗(yàn)證指導(dǎo)文件驗(yàn)證指導(dǎo)文件下列文件是驗(yàn)證的基礎(chǔ)文件：下列文件是驗(yàn)證的基礎(chǔ)文件：4.1.4.1. 內(nèi)部文件內(nèi)部文件文件名稱文件名稱文件編號文件編號驗(yàn)證管理規(guī)程偏差調(diào)查管理規(guī)程變更控制管理規(guī)程確認(rèn)人 年 月 日

8、復(fù)核人 年 月 日4.2.4.2. 相關(guān)法規(guī)文件相關(guān)法規(guī)文件藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （2010 修訂版）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 （2010 修訂版） 附錄一：無菌藥品Comment A2: 冷凝水為原模版內(nèi)容，描綠部份是我更改的。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理管理實(shí)施指南 （2011 年版）中國藥典2010 年版（二部）5.5.術(shù)語縮寫術(shù)語縮寫縮寫縮寫描述描述CIP在線清潔SIP在線滅菌MACO最大允許攜帶量MBS后一批產(chǎn)品最小批量RF回收因子6.6.概述概述6.1. 本驗(yàn)證方案涉及的藥液配液系統(tǒng)由配液罐、鈦過濾器、0.45um 過濾器及閥門、管路，稀配罐、0.22nm 過濾器及閥門、管路、終端 0.22um

9、濾器組成，均使用 316L 不銹鋼材質(zhì)，此材質(zhì)耐酸、耐堿，不脫落顆粒物，不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，對人體無害。6.2. 為了防止生產(chǎn)過程中的交叉污染及保證產(chǎn)品的無菌、熱原水平的可控性，除了對配液系統(tǒng)進(jìn)行清潔后的效果驗(yàn)證外，還須進(jìn)行滅菌效果及系統(tǒng)存放過程的驗(yàn)證。6.3. 清潔效果的驗(yàn)證以系統(tǒng)最終淋洗水作為清潔驗(yàn)證的取樣樣品，以系統(tǒng)冷凝水在線滅菌的純蒸汽作為滅菌效果驗(yàn)證的取樣樣品，且對取樣方法及檢驗(yàn)方法進(jìn)行方法驗(yàn)證，以保證它的可靠性和靈敏度等能夠滿足清潔驗(yàn)證中的檢驗(yàn)要求。6.4. 根據(jù)生產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)批量及藥物溶解度來確定清潔驗(yàn)證的參照產(chǎn)品。6.5. 在進(jìn)行完生產(chǎn)批次的清潔驗(yàn)證后，每次驗(yàn)證的所有驗(yàn)證項(xiàng)目

10、均需符合可接受標(biāo)準(zhǔn)的要求。當(dāng)清潔驗(yàn)證取樣完成后，必須按照清潔程序再次對系統(tǒng)重新進(jìn)行清潔，以保證所有來自驗(yàn)證過程中的殘留物完全棄去。7.7. 驗(yàn)證實(shí)施前提條件7.1. 各相關(guān)人員已經(jīng)經(jīng)過崗位培訓(xùn)且考核合格，見人員培訓(xùn)及考核確認(rèn)記錄（附件 1） 。附件編號檢查項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件 1人員培訓(xùn)及考核確認(rèn)記錄是 否檢查人：日期： 年 月 日審核人：日期： 年 月 日7.2. 驗(yàn)證過程中所有與操作、設(shè)備、檢驗(yàn)有關(guān)的操作方法、清潔方法、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程已編制完成并有相應(yīng)的審批，所涉及的生產(chǎn)設(shè)備、檢驗(yàn)儀器均已經(jīng)過驗(yàn)證。見驗(yàn)證相關(guān)文件確認(rèn)記錄（附件 2）附件編號檢查項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件 2驗(yàn)證相關(guān)文件確認(rèn)記錄是

11、否檢查人：日期： 年 月 日審核人：日期： 年 月 日7.3. 實(shí)施驗(yàn)證前，與驗(yàn)證有關(guān)的所有設(shè)備、儀器均進(jìn)行了確認(rèn)；衡器、量具均已校驗(yàn)，且在校驗(yàn)效期以內(nèi)，見檢驗(yàn)儀器、設(shè)備及計(jì)量器具確認(rèn)記錄（附件 3）附件編號檢查項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件 3檢驗(yàn)儀器、設(shè)備及計(jì)量器具確認(rèn)記錄是 否檢查人：日期： 年 月 日審核人：日期： 年 月 日8.8. 人員確認(rèn)人員確認(rèn) 驗(yàn)證小組成員和所有參與測試的人員均經(jīng)過驗(yàn)證方案的培訓(xùn)，記錄在驗(yàn)證方案培訓(xùn)簽到表中（附件 4） 。附件編號檢查項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件 4驗(yàn)證方案培訓(xùn)簽到表是 否檢查人：日期： 年 月 日審核人：日期： 年 月 Comment A3: 日9.9. 風(fēng)險

12、評估風(fēng)險評估經(jīng)驗(yàn)證小組人員共同對配液系統(tǒng)的清潔方法進(jìn)行了風(fēng)險評估，對存在的質(zhì)量風(fēng)險提出了預(yù)防和糾正措施建議，具體見下表：風(fēng)險風(fēng)險因素因素風(fēng)險風(fēng)險影響影響現(xiàn)有控現(xiàn)有控制措施制措施可可能能性性P P嚴(yán)嚴(yán)重重性性S S檢檢測測性性D D風(fēng)險風(fēng)險優(yōu)先優(yōu)先數(shù)數(shù)RPNRPN風(fēng)風(fēng)險險級級別別建議采建議采取措施取措施未按規(guī)定進(jìn)行操作24324中人員操作操作的順序與規(guī)定不符產(chǎn)品交叉污染，設(shè)備污染制訂清潔操作規(guī)程對人員進(jìn)行培訓(xùn)24324中加強(qiáng)人員培訓(xùn)，尤其是新員工和轉(zhuǎn)崗員工的培訓(xùn)要求每個清潔操作的人員參與清潔驗(yàn)證設(shè)備設(shè)備出現(xiàn)故障，實(shí)施清潔的參數(shù)與要求不符不能徹底清潔制訂設(shè)備的維修保養(yǎng)規(guī)程設(shè)備再確認(rèn)增加對清潔性能的

13、確認(rèn)2418低/清潔方法采用該方法不能徹底對系統(tǒng)進(jìn)行清潔產(chǎn)品交叉污染，設(shè)備污染清潔完成后進(jìn)行目檢35460高對清潔方法進(jìn)行驗(yàn)證并根據(jù)實(shí)施情況進(jìn)行再驗(yàn)證待清潔放置時間過長產(chǎn)品殘留于設(shè)備中，交叉污染，微生物滋生在規(guī)程中規(guī)定待清潔放置時間35345高在進(jìn)行清潔驗(yàn)證是對規(guī)定的待清潔時間進(jìn)行確認(rèn)關(guān)鍵清潔時間設(shè)備清潔后滅菌時間設(shè)備潮濕，微生物滋生規(guī)定清潔后立即滅菌25330中加強(qiáng)人員培訓(xùn)，設(shè)備滅菌后放置時間超過有效期，微生物滋生在規(guī)程中規(guī)定滅菌后的放置時間35345高在設(shè)備使用前確認(rèn)滅菌時間在進(jìn)行清潔驗(yàn)證時對規(guī)定的滅菌后放置時間進(jìn)行確認(rèn)清潔驗(yàn)證結(jié)果與殘留量的真實(shí)值有可接受的偏差對于驗(yàn)證測定接近限度的結(jié)果，

14、在實(shí)際應(yīng)用中有可能超標(biāo)清潔交果未達(dá)到預(yù)期值，在實(shí)際應(yīng)用中有可能超標(biāo)對清潔驗(yàn)證采用的取樣和檢驗(yàn)方法進(jìn)行驗(yàn)證4114低制定限度時加入安全因子測定的結(jié)果用回收因子修正評估人： 日期： 年 月 日根據(jù)風(fēng)險評估，我們擬定了驗(yàn)證內(nèi)容。10.10. 驗(yàn)證時間安排驗(yàn)證時間安排驗(yàn)證方案執(zhí)行時間：*年 *月 *日 至*年 *月 *日。驗(yàn)證報(bào)告起草時間：*年 *月 *日 至*年 *月 *日。11.11. 驗(yàn)證內(nèi)容驗(yàn)證內(nèi)容11.1. 根據(jù)我公司生產(chǎn)的品種在水中的溶解度，確認(rèn)為生化制品骨肽注射液，做為配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證的品種：11.2 其他品種的溶解度詳見下表：品名內(nèi)包裝形式類型藥液濃度氧化樟腦注射液西林瓶化學(xué)藥品鹽酸消

15、旋山莨菪堿注射液西林瓶化學(xué)藥品鹽酸林可霉素注射液西林瓶化學(xué)藥品鹽酸昂丹司瓊注射液安瓿化學(xué)藥品胸腺肽注射液安瓿生化藥品香丹注射液西林瓶中藥藥品烏頭注射液西林瓶中藥藥品維生素 C 注射液安瓿化學(xué)藥品維生素 B6注射液安瓿化學(xué)藥品維生素 B12注射液安瓿化學(xué)藥品三磷酸腺苷二鈉注射液西林瓶化學(xué)藥品乳糖酸阿奇霉素注射液西林瓶化學(xué)藥品葡萄糖注射液西林瓶化學(xué)藥品葡萄糖酸鈣注射液西林瓶化學(xué)藥品尼莫地平注射液安瓿化學(xué)藥品氯化鉀注射液西林瓶化學(xué)藥品鹿茸精注射液安瓿中藥藥品硫酸慶大霉素注射液西林瓶化學(xué)藥品克林霉素磷酸酯注射液西林瓶化學(xué)藥品肌苷注射液西林瓶生化藥品肌氨肽苷注射液安瓿生化藥品環(huán)磷腺苷葡胺注射液安瓿化學(xué)藥

16、品骨肽注射液安瓿化學(xué)藥品更昔洛韋注射液安瓿化學(xué)藥品肝水解肽注射液西林瓶生化藥品氟羅沙星注射液安瓿化學(xué)藥品呋塞米注射液安瓿化學(xué)藥品酚磺乙胺注射液西林瓶化學(xué)藥品二乙酰氨乙酸乙二胺注射液西林瓶化學(xué)藥品11.3. 清潔操作： 11.4. 清潔效果測試程序：按照物品清單，將驗(yàn)證用物品準(zhǔn)備齊全，需要滅菌的物品在正常生產(chǎn)狀態(tài)下進(jìn)行滅菌，詳見下表：第一步、配制崗位人員，生產(chǎn)結(jié)束后對配液系統(tǒng)進(jìn)行 5 分鐘預(yù)清洗，清洗水全部排掉后，將鈦濾器內(nèi)鈦棒取出，對鈦棒及濾殼進(jìn)行刷洗和沖洗干凈后，重新裝回配液系統(tǒng)上；所有濾芯濾器均按按*自動完整性測試儀使用、維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī) 、 濾膜、濾芯使用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行在線完整性測試

17、。第二步、配制崗位人員，按配液系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 ，對整個配液系統(tǒng)進(jìn)行了在線的清洗工作，主要包括濃配罐、鈦濾器、0.45um 濾芯濾器、管路及閥門部份；稀配罐、0.22um 濾芯濾器、管路及閥門，及終端 0.22um 濾芯濾器。操作人： 年 月 日復(fù)核人： 年 月 日QA 人員： 年 月 日Comment A4: 為什么用 8 小時？11.5 在正常生產(chǎn)中使用配液系統(tǒng)，使用后視檢污染的狀態(tài)，將系統(tǒng)保持該狀態(tài) 8 小時，然后進(jìn)行清潔效果測試。填寫藥液配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證前檢查記錄（附件 5）和參照生產(chǎn)批清潔驗(yàn)證過程記錄（附件 6） 。車間人員檢查每一步操作，填寫藥液配液系統(tǒng)清潔操作確認(rèn)記錄（附件

18、7） ；車間操作人員對清潔后的配液系統(tǒng)進(jìn)行最后的視檢，同時填寫附件 8。附件編號檢查項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件 5藥液配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證前檢查記錄是 否檢查人：日期： 年 月 日審核人：日期： 年 月 日附件編號檢查項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件 6參照生產(chǎn)批清潔驗(yàn)證過程記錄是 否檢查人：日期： 年 月 日審核人：日期： 年 月 日物品清單物品清單名 稱規(guī)格數(shù) 量是否滅菌滅菌要求準(zhǔn)備人復(fù)核人日 期具塞錐形瓶150ml5 個是 囗 否囗年 月 日具塞錐形瓶500ml5 個是 囗 否囗 年 月 日無菌取樣瓶250ml5 個是 囗 否囗年 月 日無菌取樣瓶50ml5 個是 囗 否囗干熱滅菌250、60 min年 月

19、日棉 簽準(zhǔn)備棉簽 10 支，年 月 日質(zhì)量控制部部長： 年 月 日附件編號檢查項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件 7藥液配液系統(tǒng)清潔操作確認(rèn)記錄是 否檢查人：日期： 年 月 日審核人：日期： 年 月 日11.4. 取樣位置的確定：最難清潔部位：1、濃配罐罐底出液口，以淋洗水取樣，代表罐內(nèi)表面的清潔情況；以棉簽擦拭取樣，代表罐內(nèi)最難清潔部位，用 N1 表示；2、濃配配液系統(tǒng)管路末端，與稀配罐的連接口，位于稀配室內(nèi)。以淋洗水取樣，代表配液系統(tǒng)內(nèi)部整體的清潔情況；以棉簽取樣，代表濃配配液系統(tǒng)內(nèi)最難清潔部位，用 N2 表示。3、稀配罐罐底出液口，以淋洗水取樣，代表罐內(nèi)表面的清潔情況；以棉簽擦拭取樣，代表罐內(nèi)最難清潔

20、部位，用 X1 表示；4、稀配系統(tǒng)管路末端，與儲液罐的連接口，位于灌裝室內(nèi)。以淋洗水取樣，代表稀配系統(tǒng)內(nèi)部整體的清潔情況；以棉簽取樣，代表系統(tǒng)管路內(nèi)最難清潔部位,用用 X2 表示。確認(rèn)人（驗(yàn)證小組成員）：年 月 日審核人（質(zhì)量部經(jīng)理）：年 月 日Comment U5: 棉簽擦拭完放哪呢，驗(yàn)證準(zhǔn)備物品中，還沒有此項(xiàng)器具呢。Comment U6: 用什么裝的呢，驗(yàn)證準(zhǔn)備物品中，還沒有此項(xiàng)呢？Comment A7: 什么水，用不用寫11.5. 取樣方法：取樣方法：第一步、淋洗水理化取樣質(zhì)量控制部 QC 人員，在質(zhì)量保證部人員 QA 人員的監(jiān)督下進(jìn)行取樣，用 150ml 具塞錐形瓶分別在 N1、X1

21、位置取淋洗水 100ml，在具塞錐形瓶外壁用玻璃筆標(biāo)注編號為 N1-LH、X1-LH 代表；用 500ml 具塞錐形瓶分別在 N1、X1 位置取淋洗水 400ml，在具塞錐形瓶外壁用玻璃筆標(biāo)注編號為 N2-LH、X2-LH，對上述標(biāo)號淋洗水進(jìn)行殘留量、pH 值和電導(dǎo)率的測定。第二步、淋洗水微物物取樣質(zhì)量控制部 QC 人員，在質(zhì)量保證部人員 QA 人員的監(jiān)督下進(jìn)行取樣，用 250ml 無菌取樣瓶分別在 N1、X1、N2、X2 點(diǎn)接取淋洗水 200ml，在無菌取樣瓶外壁用玻璃筆標(biāo)注編號為 N1-LW、X1-LW 和 N2-LW、X2-LW，進(jìn)行微生物限度測定。第三步、淋洗水細(xì)菌內(nèi)毒素取樣質(zhì)量控制部

22、 QC 人員，在質(zhì)量保證部人員 QA 人員的監(jiān)督下進(jìn)行取樣，用無 50ml 菌取樣瓶分別在 N1、X1、N2、X2 點(diǎn)接取淋洗水 30ml，無菌取樣瓶外壁用玻璃筆標(biāo)注編號為 N1-LN、X1-LN 、N2-LN、X2-LN 進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測。第四步、棉簽擦拭微生物取樣質(zhì)量控制部 QC 人員，在質(zhì)量保證部人員 QA 人員的監(jiān)督下進(jìn)行取樣，N1、X1 點(diǎn)難沖洗部位采用棉簽擦拭法，擦拭面積為 25cm2，標(biāo)為 N1-MW、X1-MW；N2、X2 點(diǎn)難沖洗部位采用棉簽擦拭法，擦拭與藥液接觸的全面積，標(biāo)為 N2-MW、X2-MW 進(jìn)行微生物限度檢測。第五步、棉簽擦拭殘留量測定取樣質(zhì)量控制部 QC 人員

23、，在質(zhì)量保證部人員 QA 人員的監(jiān)督下進(jìn)行取樣，對 N1、X1 點(diǎn)采用棉簽擦拭法再取樣，擦拭面積為 100cm2，溶于 10ml 水中，標(biāo)為 N1-MC、X1-MC，進(jìn)行殘留量檢測。QC 人員： 年 月 日QA 人員： 年 月 日質(zhì)量控制部部長： 年 月 日11.6. 藥液配液系統(tǒng)滅菌后存放時間的驗(yàn)證之系統(tǒng)再清潔Comment U8: 棉簽擦拭完放哪呢，驗(yàn)證準(zhǔn)備物品中，還沒有此項(xiàng)器具呢。Comment U9: 可以嗎？不用取純蒸汽？11.6.1. 藥液配液系統(tǒng)滅菌后存放時間的驗(yàn)證之無菌取樣11.7. 取樣及檢測對應(yīng)表取樣位置及編號取樣方法樣品編號檢驗(yàn)項(xiàng)目配液罐底出液口（N1）淋洗水取樣 100

24、mlN1-LH 殘留量配液系統(tǒng)的再清潔：第一步、配制崗位人員，按配液系統(tǒng)清潔標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 ，對整個配液系統(tǒng)進(jìn)行了CIP、SIP 工作，主要包括濃配罐、鈦濾器、0.45um 濾芯濾器、管路及閥門部份；稀配罐、0.22um 濾芯濾器、管路及閥門，及終端 0.22um 濾芯濾器部份。第二步、滅菌結(jié)束后使系統(tǒng)內(nèi)部自成密閉系統(tǒng)，并關(guān)閉閥門密閉存放。在存放 25h 時取樣，進(jìn)行無菌檢測。操作人： 年 月 日復(fù)核人： 年 月 日QA 人員： 年 月 日無菌取樣方法：質(zhì)量控制部 QC 人員，在質(zhì)量保證部人員 QA 人員的監(jiān)督下進(jìn)行取樣，用 250ml 無菌取樣瓶（）分別在 N1、X1、N2、X2 點(diǎn)接取冷凝水

25、各 200ml，標(biāo)為 N1-WJ、X1-WJ 和 N2-WJ、X2-WJ 填寫取樣表后由 QC 人員將樣品帶至實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行無菌檢測。QC 人員： 年 月 日QA 人員： 年 月 日質(zhì)量控制部部長： 年 月 日淋洗水取樣 400mlN1-LH pH 值、電導(dǎo)率、淋洗水取樣N1-LN細(xì)菌內(nèi)毒素淋洗水取樣N1-LW微生物限度棉簽擦拭取樣 25cm2N1-MW 微生物限度棉簽擦拭取樣 100cm2N1-MC殘留量冷凝水取樣 200mlN1-WJ無菌(25 小時取樣)淋洗水取樣 100mlN2-LH 殘留量淋洗水取樣 400mlN2-LHpH 值、電導(dǎo)率淋洗水取樣 30mlN2-LN細(xì)菌內(nèi)毒素淋洗水取樣

26、200mlN2-LW微生物限度棉簽擦拭取樣全面積N2-MW 微生物限度配液系統(tǒng)連接管路末端（N2）冷凝水取樣 200mlN2-WJ無菌(25 小時取樣)取樣位置及編號取樣方法樣品編號檢驗(yàn)項(xiàng)目淋洗水取樣 100mlX1-LH 殘留量淋洗水取樣 400mlX1-LH pH 值、電導(dǎo)率、淋洗水取樣X1-LN細(xì)菌內(nèi)毒素淋洗水取樣X1-LW微生物限度棉簽擦拭取樣 25cm2X1-MW 微生物限度棉簽擦拭取樣 100cm2X1-MC殘留量稀配罐底出液口（X1）冷凝水取樣 200mlX1-WJ無菌(25 小時取樣)淋洗水取樣 100mlX2-LH 殘留量淋洗水取樣 400mlX2-LHpH 值、電導(dǎo)率淋洗水

27、取樣 30mlX2-LN細(xì)菌內(nèi)毒素淋洗水取樣 200mlX2-LW微生物限度棉簽擦拭取樣全面積X2-MW 微生物限度稀配系統(tǒng)連接管路末端（X2）冷凝水取樣 200mlX2-WJ無菌(25 小時取樣)QC 取樣人員： 年 月 日 年 月 日QA 人員： 年 月 日年 月 日質(zhì)量控制部部長： 年 月 日年 月 日11.8. 驗(yàn)證批次為證明清潔程序的有效性，需進(jìn)行連續(xù)三個成功的清潔循環(huán)，故選取三批正常生產(chǎn)批（批號：*、*、*） ，在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行清潔驗(yàn)證具體詳見下表：序 號生產(chǎn)日期品種名稱批 號批生產(chǎn)量第 1 批骨肽注射液40000 支第 2 批骨肽注射液40000 支第 3 批骨肽注射液40000

28、 支確認(rèn)人（驗(yàn)證小組成員）：年 月 日審核人（質(zhì)量部總經(jīng)理）：年 月 日11.9. 可接受標(biāo)準(zhǔn)與檢驗(yàn)方法11.9.1.可接受標(biāo)準(zhǔn)序號檢查項(xiàng)目可接受標(biāo)準(zhǔn)1設(shè)備清潔目測設(shè)備內(nèi)、外表面應(yīng)潔凈，無肉眼可見顆粒物、殘留污物、污漬等。2殘留量檢查標(biāo)準(zhǔn)最終淋洗水中骨肽注射液產(chǎn)品殘留量限度確定為10g/ml。3殘留量檢查標(biāo)準(zhǔn)棉簽擦拭取樣骨肽注射液殘留量限度確定為2.9g/cm24PH5.07.05電導(dǎo)率2.1S/cm6細(xì)菌內(nèi)毒素細(xì)菌內(nèi)毒素0.25EU/ml。7微生物限度棉簽擦拭法：細(xì)菌、霉菌及酵母菌總數(shù)小于 1cfu/25cm2；淋洗水法：細(xì)菌、霉菌、酵母菌總數(shù)10cfu/100ml。8無菌檢查無菌落生長確認(rèn)

29、人（驗(yàn)證小組成員）：年 月 日Comment A10: 未找到相應(yīng)附件Comment A11: 未打到相應(yīng)附件Comment A12: 未見相應(yīng)附件11.9.2. 檢驗(yàn)方法 審核人（質(zhì)量部總經(jīng)理：）年 月 日序號檢查項(xiàng)目檢驗(yàn)方法1設(shè)備清潔參照產(chǎn)品生產(chǎn)結(jié)束后，由生產(chǎn)車間負(fù)責(zé)檢查，按照清潔程序清潔配液系統(tǒng)，對清潔后的系統(tǒng)內(nèi)、外表面進(jìn)行檢查。2殘留量檢查標(biāo)準(zhǔn)1、最終淋洗水中骨肽注射液產(chǎn)品殘留量限度確定為10g/ml。2、測定：精密量取上述溶液各 10l 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算供試品中骨肽注射液的殘留量。檢測結(jié)果見附頁。3殘留量檢查標(biāo)準(zhǔn)？4PH取供試品 100ml，加飽和氯化

30、鉀溶液 0.3ml，照（SOP 編號*） pH 值檢測法操作規(guī)程 （SOP 編號*）測定。檢測結(jié)果見附件 10。5電導(dǎo)率取供試品 100ml，照（SOP 編號*） 制藥用水電導(dǎo)率測定法操作規(guī)程測定。檢測結(jié)果見附件 10。6細(xì)菌內(nèi)毒素取供試品，按（SOP 編號*） 細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法操作規(guī)程檢查。檢測結(jié)果見附件 10。7微生物限度1、 棉簽、分別取 N1-MW、N2-MW，X1-LW、X2-LW 加入無菌水200ml，充分振搖 10 分鐘，用薄膜過濾法過濾至兩個濾筒Comment A13: 未見相應(yīng)附件Comment A14: 未見相應(yīng)附件Comment A15: 未見相應(yīng)附件11.9.3 附件編

31、號檢查項(xiàng)目是否符合標(biāo)準(zhǔn)附件 10配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證測定結(jié)果是 否檢查人：日期： 年 月 日審核人：日期： 年 月 日內(nèi)，每個濾筒 100ml，取下濾膜菌面朝上一個貼于營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基平板上，另一個貼于玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基平板上，營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基平板置于 3035培養(yǎng) 3 天，玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基平板置 2328培養(yǎng) 5 天，合并計(jì)數(shù)。檢測結(jié)果見附件 10。2、 淋洗水分別取冷卻至室溫的樣 N1-LW、N2-LW，X1-LW、X2-LW 沖洗水各 200ml，用薄膜過濾器過濾，將濾膜取出，菌面朝上，分別平鋪在營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基平板和玫瑰紅鈉瓊脂培養(yǎng)基平板上。細(xì)菌置 3035培養(yǎng) 3 天，霉菌、酵母菌置 232

32、8培養(yǎng) 5 天，合并計(jì)數(shù)。檢測結(jié)果見附件10。8無菌檢查取供試品 60ml，平均分成兩份，每份 30ml，采用集菌儀過濾，將供試品分別過濾到集菌器里，用硫乙醇酸鹽流體培養(yǎng)基和改良馬丁培養(yǎng)基培養(yǎng)。細(xì)菌置 3035培養(yǎng) 14 天，真菌置 2328培養(yǎng) 14 天，觀察結(jié)果。檢測結(jié)果見附件 10。確認(rèn)人（驗(yàn)證小組成員）：年 月 日審核人（質(zhì)量部總經(jīng)理：）年 月 日12. 驗(yàn)證結(jié)果與評定：本次驗(yàn)證方案無修改，所有參與驗(yàn)證的全體人員，均按方案中要求，進(jìn)行了有關(guān)此次驗(yàn)證工作的培訓(xùn)，全部合格后進(jìn)行了本次的驗(yàn)證工作，方案中對本次驗(yàn)證進(jìn)行了風(fēng)險評估，所有清潔過程、取樣過程、檢驗(yàn)過程，均是雙人或多人復(fù)核，驗(yàn)證過程無

33、偏差，結(jié)果真實(shí)、完整，無遺漏。通過此次驗(yàn)證可以證明現(xiàn)行的配液系統(tǒng)清潔方法，符合本車間的生產(chǎn)需要，可以達(dá)到預(yù)定的清潔效果。13. 附件附件 1：人員培訓(xùn)考核及健康檢查確認(rèn)記錄 附件 2：驗(yàn)證相關(guān)文件確認(rèn)記錄 附件 3：設(shè)備及計(jì)量器具確認(rèn)記錄 附件 4：驗(yàn)證方案培訓(xùn)簽到表 附件 5：藥液稀配系統(tǒng)清潔驗(yàn)證前檢查記錄 附件 6：參照生產(chǎn)批清潔驗(yàn)證過程記錄 附件 7：藥液稀配系統(tǒng)清潔操作檢查記錄 附件 8：藥液稀配系統(tǒng)清潔驗(yàn)證末次檢查記錄 附件 9：藥液稀配系統(tǒng)清潔驗(yàn)證取樣記錄 附件 10：藥液稀配系統(tǒng)清潔驗(yàn)證測定結(jié)果 附件 11：方案修改記錄 附件附件 1 1 人員培訓(xùn)及考核確認(rèn)記錄人員培訓(xùn)及考核確認(rèn)

34、記錄 第第 1 1 頁共頁共 1313 頁頁參加驗(yàn)證人員參加驗(yàn)證人員是否參加培訓(xùn)是否參加培訓(xùn)培訓(xùn)考核結(jié)果培訓(xùn)考核結(jié)果是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格是 否合格 不合格檢查人檢查人日期日期復(fù)核人復(fù)核人日期日期結(jié)論結(jié)論評價或建議：評價或建議：是否達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)是 否附件附件 2 2： 驗(yàn)證相關(guān)文件確認(rèn)記錄驗(yàn)證相關(guān)文件確認(rèn)記錄 第第 2 2 頁共頁共 1313頁頁文件編號文件編號文件名稱文件名稱可接受

35、標(biāo)準(zhǔn)可接受標(biāo)準(zhǔn)是否符合標(biāo)準(zhǔn)是否符合標(biāo)準(zhǔn)驗(yàn)證總計(jì)劃管理規(guī)程最新版本并生效，文件受控是 否確認(rèn)與驗(yàn)證管理規(guī)程最新版本并生效，文件受控是 否最新版本并生效，文件受控是 否最新版本并生效，文件受控是 否純蒸汽系統(tǒng)驗(yàn)證最新版本并生效，文件受控是 否最新版本并生效，文件受控是 否最新版本并生效，文件受控是 否最新版本并生效，文件受控是 否最新版本并生效，文件受控是 否結(jié)論結(jié)論評價或建議：評價或建議：是否達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)是 否檢查人檢查人日期日期復(fù)核人復(fù)核人日期日期附件附件 3 3： 檢驗(yàn)儀器、設(shè)備及計(jì)量器具確認(rèn)記錄檢驗(yàn)儀器、設(shè)備及計(jì)量器具確認(rèn)記錄 第第 3 3 頁共頁共 1313 頁頁 設(shè)備名稱設(shè)備型號設(shè)備

36、編號設(shè)備驗(yàn)證起始時間運(yùn)行狀況是否良好是否是否是否是否是否是否是否是否是否是否確認(rèn)人確認(rèn)日期計(jì)量器具名稱型號計(jì)量器具編號是否校準(zhǔn)是否在校驗(yàn)有效期內(nèi)電子天平是 否是 否電子天平是 否是 否電子天平是 否是 否完整性測試儀是 否是 否完整性測試儀是 否是 否澄明度檢測儀是 否是 否數(shù)顯 PH 計(jì)是 否是 否確認(rèn)人確認(rèn)日期附件附件 4 4： 驗(yàn)證方案培訓(xùn)簽到表驗(yàn)證方案培訓(xùn)簽到表 第第 4 4 頁共頁共 1313 頁頁培訓(xùn)內(nèi)容培訓(xùn)老師單位是否外聘老師是 否職稱或職務(wù)培訓(xùn)開始時間培訓(xùn)結(jié)束時間序號受培訓(xùn)人簽到序號受培訓(xùn)人簽到1829310411512613714應(yīng)到人數(shù)實(shí)到人數(shù)授課人意見（培訓(xùn)是否達(dá)到效果、

37、對下次培訓(xùn)有何建議，等等）：授課人簽名： 年 月 日附件附件 5 5： 配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證前檢查記錄配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證前檢查記錄 第第 5 5 頁共頁共 1313 頁頁步驟內(nèi)容合格標(biāo)準(zhǔn)是否符合要求物品準(zhǔn)備清潔、取樣、檢驗(yàn)用物品均已準(zhǔn)備齊全，微生物檢驗(yàn)用物品已滅菌是 否系統(tǒng)狀態(tài)檢查內(nèi)壁已清潔無污漬，為清潔待用狀態(tài)是 否驗(yàn)證前準(zhǔn)備待清潔放置時間準(zhǔn)備正常生產(chǎn)使用配液系統(tǒng)后，將系統(tǒng)保持待清潔狀態(tài) 8 小時是 否結(jié)論結(jié)論評價或建議：評價或建議：是否達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)是 否檢查人檢查人日期日期復(fù)核人復(fù)核人日期日期附件附件 6 6： 參照生產(chǎn)批清潔驗(yàn)證過程記錄參照生產(chǎn)批清潔驗(yàn)證過程記錄 第第 6 6 頁共頁共 13

38、13頁頁 1. 正常工藝使用過程并記錄 正常工藝使用藥液配液系統(tǒng)，并記錄2污染保持時間工藝過程結(jié)束后，保持該待清潔狀態(tài) 8 小時。待清潔時間設(shè)備名稱開始時間結(jié)束時間持續(xù)時間確認(rèn)人復(fù)核人配液罐鈦棒過濾器終端過濾器連接管路 3.視檢污染狀態(tài)視檢待清潔的藥液配液系統(tǒng)，確定藥液配液系統(tǒng)已經(jīng)被污染。設(shè)備名稱可接收標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果檢查人復(fù)核人配液罐是 否鈦棒過濾器是 否終端過濾器是 否連接管路藥液配液系統(tǒng)已被污染是 否設(shè)備名稱參照產(chǎn)品名稱參照產(chǎn)品批號參照產(chǎn)品批號檢查人復(fù)核人配液罐鈦棒過濾器終端過濾器連接管路附件附件 7 7： 藥液配液系統(tǒng)清潔操作確認(rèn)記錄藥液配液系統(tǒng)清潔操作確認(rèn)記錄 第第 7 7 頁共頁共 131

39、3 頁頁步驟內(nèi)容清洗要求滅菌要求是否符合標(biāo)準(zhǔn)操作人QA 人員1配液罐清洗設(shè)置 CIP 系統(tǒng)清潔為自動，分別打開濃配罐、稀配罐、接收罐的進(jìn)水閥門，對藥液輸送管路及輸送管路上的濾芯沖洗 5 分鐘，罐體沖洗 5 分鐘。設(shè)置 SIP 自動滅菌程序，達(dá)到 121、30min是 否2鈦過濾器清洗拆卸鈦濾器并用注射用水沖洗至最終沖洗水為澄清，濾殼沖洗干凈后將鈦棒安裝回鈦濾器內(nèi)，再重新安裝到系統(tǒng)上。設(shè)置 SIP 自動滅菌程序，達(dá)到 121、30min是 否3濾芯過濾器清洗檢測濾芯完整性，按*自動完整性測試儀使用、維護(hù)保養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、 濾膜、濾芯使用標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行在線操作。設(shè)置 SIP 自動滅菌程序，達(dá)到 121、30min是 否4系統(tǒng)的清洗設(shè)置配液系統(tǒng) CIP 清洗參數(shù)，配液系統(tǒng)自動完成 CIP 在線清洗。設(shè)置 SIP 自動滅菌程序，達(dá)到 121、30min是 否5對清潔后的系統(tǒng)內(nèi)、外表面進(jìn)行檢查內(nèi)、外表面應(yīng)潔凈，無肉眼可見顆粒物、殘留污物、污漬等設(shè)置 SIP 自動滅菌程序，達(dá)到 121、30min是 否附件附件 8 8： 配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證配液系統(tǒng)清潔驗(yàn)證末次視檢記錄末次視檢記錄 第第 8 8 頁共頁共 1313 頁頁設(shè)備名稱可接受標(biāo)準(zhǔn)觀察結(jié)果操作人QA 人員濃配罐是 否 鈦濾器是 否 0.45u