中醫(yī)藥治療心血管疾病研究進(jìn)展全文

1、中醫(yī)藥治療心血管疾病研究進(jìn)展(全文)在我國心血管疾病診療實(shí)踐中，中醫(yī)藥及中西醫(yī)結(jié)合得到廣泛應(yīng)用，具有自身特點(diǎn)，并有確切療效。但在國內(nèi)相關(guān)指南中卻少之寥寥，原因是缺乏符合要求的高質(zhì)量循證證據(jù)和明確的作用機(jī)制。2017年，張運(yùn)院士基于2006年-2016年發(fā)表的較高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(Randomizedcontrolledtrial,RCT),系統(tǒng)評(píng)估了中醫(yī)藥對(duì)高血壓、血脂異常、糖尿病/糖尿病前期、動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、中風(fēng)、慢性心力衰竭的療效和安全性，認(rèn)為中醫(yī)藥可以作為心血管疾病一級(jí)和二級(jí)預(yù)防的補(bǔ)充和替代方法。但還需要進(jìn)一步開展嚴(yán)格設(shè)計(jì)的RCT以評(píng)估中醫(yī)藥對(duì)心血管疾病患者長(zhǎng)期硬終點(diǎn)的影響。既

2、肯定了中醫(yī)藥的價(jià)值，又指明了研究不足和方向10中醫(yī)藥缺乏高級(jí)別的循證證據(jù)已經(jīng)成為制約其推廣應(yīng)用和深入發(fā)展的瓶頸，必須予以高度重視。循著這一方向，我們重點(diǎn)檢索了中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心()和美國臨床試驗(yàn)中心(),追蹤中醫(yī)藥治療常見心血管疾病相關(guān)研究及成果報(bào)道，旨在把握當(dāng)前研究趨勢(shì)，分析中醫(yī)藥治療的相對(duì)優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)，展望未來應(yīng)用前景。一、中醫(yī)藥治療高血壓中醫(yī)藥聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)藥物治療高血壓具有更好的療效和安全性2,不僅可以緩解臨床癥狀(頭痛、眩暈等)，改善危險(xiǎn)因素，提高患者的生活質(zhì)量，還可以有效平穩(wěn)地協(xié)同降壓，可為不能耐受西藥的患者提供另一種選擇，且具有多靶

3、點(diǎn)、多途徑的作用特點(diǎn)和對(duì)重要臟器的保護(hù)效應(yīng)3,4,但中醫(yī)藥對(duì)血壓和心血管事件的長(zhǎng)期效果尚不明確5o2010年以來有20余項(xiàng)中醫(yī)藥治療高血壓的臨床試驗(yàn)注冊(cè)，多數(shù)為RCT試驗(yàn)，樣本量為60例至660例不等，干預(yù)措施包括中藥湯劑（天麻鉤藤飲、清肝滋腎方等）、中成藥（松齡血脈康膠囊、養(yǎng)血清腦丸）及針刺等，主要結(jié)局指標(biāo)包括即刻血壓、24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓、血壓達(dá)標(biāo)率、SF-36量表等。這些臨床研究設(shè)計(jì)較為嚴(yán)謹(jǐn)、規(guī)范，但主要結(jié)局指標(biāo)為替代終點(diǎn)，缺乏諸如對(duì)死亡率、器官終末損傷、卒中、冠狀動(dòng)脈疾病和腎功能衰竭等硬終點(diǎn)的評(píng)價(jià)。目前，依托于不同行業(yè)協(xié)會(huì)發(fā)布的高血壓中醫(yī)診療指南6、高血壓中醫(yī)診療專家共識(shí)7,較好地總結(jié)了既

4、往中醫(yī)藥干預(yù)高血壓的研究成果，可用于指導(dǎo)臨床。二、中醫(yī)藥治療冠心病中醫(yī)藥治療冠心病具有良好的臨床療效，在緩解心絞痛、預(yù)防冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后再狹窄、防治再灌注后無復(fù)流、心肌梗死二級(jí)預(yù)防等方面具有一定優(yōu)勢(shì)8-10,加載中醫(yī)藥能夠改善冠心病患者的臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、增加活動(dòng)耐量、調(diào)節(jié)焦慮和/或抑郁、改善遠(yuǎn)期預(yù)后，具有良好的應(yīng)用前景110目前以硬終點(diǎn)為結(jié)局指標(biāo)的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)證據(jù)數(shù)量尚少。但是，民參益氣滴丸對(duì)心肌梗死二級(jí)預(yù)防的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。在全國16個(gè)省市88家醫(yī)院募集了3505例合格病例，項(xiàng)目試驗(yàn)周期6年。結(jié)果顯示在復(fù)合終點(diǎn)事件（心血管死亡、非致死性再梗死、非致死性卒中）發(fā)生率方面甚參益

5、氣滴丸和阿司匹林無顯著差異，兩者對(duì)心肌梗死二級(jí)預(yù)防具有相似的效果，民參益氣滴丸可作為阿司匹林抵抗及禁忌患者的替代用藥12o2006年至今有120余項(xiàng)中醫(yī)藥治療冠心病臨床試驗(yàn)注冊(cè)，研究對(duì)象包括穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、急性心肌梗死、急性冠脈綜合征、陳舊心肌梗死等冠心病患者，多為RCT設(shè)計(jì)，少數(shù)為隊(duì)列研究、注冊(cè)登記研究、單臂設(shè)計(jì)，研究樣本量多至4000例不等，干預(yù)措施包括中藥湯劑（血府逐瘀湯、瓜簍藏白半夏湯合丹參湯等）、中成藥（復(fù)方丹參滴丸、通心絡(luò)膠囊、黃參益氣滴丸、丹簍片、速效救心丸、寬胸氣霧劑等）、中藥注射液（注射用血栓通、丹紅注射液、注射用丹參多酚酸鹽等）等不同劑型及針灸和穴位敷貼等，采

6、用空白對(duì)照、安慰劑對(duì)照或陽性對(duì)照，主要結(jié)局指標(biāo)有死亡率、復(fù)合終點(diǎn)（心血管死亡、非致命性心肌梗死、支架血栓、血運(yùn)重建、缺血性腦卒中和因不穩(wěn)定心絞痛住院）、TIMI心肌灌注分級(jí)、運(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)運(yùn)動(dòng)總時(shí)間、代謝當(dāng)量、左室舒張末容積、心電圖、炎癥因子水平、血清超敏C反應(yīng)蛋白水平、心絞痛發(fā)作頻率、緩解時(shí)間、心絞痛癥狀積分、硝酸甘油停減率、西雅圖心絞痛問卷等。目前仍有10余項(xiàng)以終點(diǎn)事件為主要結(jié)局指標(biāo)的多中心臨床研究在進(jìn)行中，期待這些研究能夠帶來中醫(yī)藥治療冠心病的高質(zhì)量研究證據(jù)。依托于不同行業(yè)協(xié)'會(huì)發(fā)布的共識(shí)/指南，如冠心病穩(wěn)定型心絞痛中醫(yī)診療專家共識(shí)13、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療圍手術(shù)期心肌損傷中醫(yī)診療

7、專家共識(shí)14、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）術(shù)后胸痛中醫(yī)診療專家共識(shí)15、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）手術(shù)前后抑郁和（或）焦慮中醫(yī)診療專家共識(shí)16、急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療指南17等，對(duì)當(dāng)前中醫(yī)藥治療冠心病的臨床證據(jù)、治療經(jīng)驗(yàn)從不同角度和層次進(jìn)行了總結(jié)，均可作為臨床和研究參考。三、中醫(yī)藥治療心律失常近年來鮮有新的抗心律失常藥物問世，對(duì)傳統(tǒng)抗心律失常藥物療效的質(zhì)疑及不良反應(yīng)的擔(dān)心亦不曾中斷。與此同時(shí)，中醫(yī)藥在抗心律失常領(lǐng)域的應(yīng)用和研究較前均有顯著增加。研究顯示，中藥可通過多靶點(diǎn)、多途徑、多離子通道阻滯和非離子通道調(diào)節(jié)的整合機(jī)制，發(fā)揮調(diào)節(jié)心律失常作用，部分中藥制劑如參松養(yǎng)心膠囊經(jīng)實(shí)驗(yàn)及臨床循證

8、醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)顯示出了“快慢兼治”而無致心律失常副作用的整合調(diào)節(jié)優(yōu)勢(shì)182012年至今有7項(xiàng)中醫(yī)藥干預(yù)心律失常臨床試驗(yàn)注冊(cè)，均為RCT設(shè)計(jì)，研究對(duì)象為室性早搏、緩慢性心律失常患者，樣本量最多達(dá)2400例,干預(yù)措施為參松養(yǎng)心膠囊、穩(wěn)心顆粒、參仙升脈口服液等，采用安慰劑對(duì)照或陽性對(duì)照，主要結(jié)局指標(biāo)為24小時(shí)動(dòng)態(tài)心電圖、室性早搏、平均心率等，這些試驗(yàn)的部分研究結(jié)果已發(fā)表。參松養(yǎng)心膠囊19,20能顯著減少室性早搏發(fā)生頻率，并改善臨床癥狀，還能夠明顯提高心動(dòng)過緩患者心率且無明顯不良反應(yīng)。穩(wěn)心顆粒治療心律失常多中心臨床研究結(jié)果表明21,治療房性早搏總有效率為83.6%,治療室性早搏總有效率為83%,同時(shí)能緩解胸

9、悶、心悸、乏力、失眠等癥狀，用藥期間安全性良好。2008年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布了中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南（中醫(yī)病癥部分）心悸22、中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南（西醫(yī)疾病部分）室性早搏23對(duì)心悸病、室性早搏等病證的診療進(jìn)行了推薦。穩(wěn)心顆粒治療心律失常專家共識(shí)24對(duì)相關(guān)臨床研究證據(jù)及作用機(jī)制進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)，推薦其作為室性早搏和房性早搏的一線治療，提示可能對(duì)心房顫動(dòng)有效，可單獨(dú)使用或與抗心律失常西藥聯(lián)合使用。四、中醫(yī)藥治療心力技竭盡管現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療心力衰竭（心衰）的方法和手段不斷豐富，但如何進(jìn)一步降低心力衰竭患者病死率及再住院率，提高生存質(zhì)量仍是當(dāng)前研究的難點(diǎn)。在我國心衰臨床治療實(shí)踐中，中醫(yī)藥因其具有增加運(yùn)動(dòng)耐

10、量、提高生活質(zhì)量、改善心功能的療效特點(diǎn)而被廣泛地加載應(yīng)用，中西醫(yī)結(jié)合已成為心力衰竭治療中客觀存在且為普遍接受的醫(yī)療模式25o已有系列系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明中醫(yī)藥治療心衰有效，但臨床研究質(zhì)量尚有待提高25o2008年至今有30余項(xiàng)研究注冊(cè)，多為RCT設(shè)計(jì)，研究對(duì)象包括急/慢性心衰、射血分?jǐn)?shù)保留/減少心衰患者，樣本量有多達(dá)5000例不等，干預(yù)措施為中藥湯劑（益氣活血方、益氣活血利水方、養(yǎng)陰舒心方、益氣溫陽活血利水中藥等）、中成藥（黃勞強(qiáng)心膠囊、黃參益氣滴丸、麝香保心丸、心寶丸、養(yǎng)心氏片等）、中藥注射液（參麥注射液、參附注射液、注射用益氣復(fù)脈（凍干）等，采用空白對(duì)照或安慰劑對(duì)照等，主要結(jié)局指標(biāo)有復(fù)合終點(diǎn)事件、

11、腦鈉肽（BNP）、氨基末端B型腦鈉膚前體（NT-proBNP）、6分鐘步行距離、NYHA心功能分級(jí)、明尼蘇達(dá)心力衰竭生存質(zhì)量評(píng)分、中醫(yī)癥狀積分等。部分臨床研究結(jié)果已發(fā)表，第一個(gè)中醫(yī)藥治療心衰的注冊(cè)研究結(jié)果表明，加載中醫(yī)藥辨證治療方案能進(jìn)一步增加心衰患者6分鐘步行距離，提高生活質(zhì)量等26o黃勞強(qiáng)心膠囊治療慢性心衰的臨床試驗(yàn)結(jié)果在JACC雜志發(fā)表，肯定了其能降低慢性心衰患者血清NT-proBNP水平，并能提高左室射血分?jǐn)?shù)、降低復(fù)合終點(diǎn)事件（死亡、心力衰竭加重再住院等），產(chǎn)生了較大的學(xué)術(shù)影響27o另有研究表明，加載參附注射液能進(jìn)一步改善心衰急性加重期患者心功能和臨床癥狀，提高生活質(zhì)量28o止匕外，加

12、載民參益氣滴丸能進(jìn)一步提高心衰患者活動(dòng)能力等的研究結(jié)果也即將發(fā)表29。慢性心力衰竭中醫(yī)診療專家共識(shí)30、慢性心力衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識(shí)31、規(guī)范應(yīng)用心脈隆注射液治療慢性心力衰竭的專家共識(shí)32等總結(jié)了中醫(yī)藥治療心衰的臨床證據(jù)，匯聚了專家共識(shí)，提出了辨證要點(diǎn)，提高了心衰中醫(yī)辨證治療和研究的規(guī)范性。特別指出，正如中國心力衰竭診斷和治療指南201833所期待，以病死率為主要終點(diǎn)的研究已在進(jìn)行34o五、中醫(yī)藥治療心血管疾病的機(jī)制研究中醫(yī)藥應(yīng)用于心血管疾病事件鏈的各個(gè)階段，其多靶點(diǎn)、多層次的作用機(jī)制研究也在不斷深入和廣泛開展。中藥治療高血壓的機(jī)制可能與抑制血管重塑35、阻滯Ca2+內(nèi)流及釋放36、減少

13、神經(jīng)遞質(zhì)的分泌、調(diào)節(jié)血漿內(nèi)皮素-1、一氧化氮的平衡37、抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的表達(dá)38、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等有關(guān)。用于治療冠心病的中藥具有抗血栓、抗炎、抗脂質(zhì)過氧化、抑制內(nèi)皮細(xì)胞損傷、調(diào)控L-型電壓門控鈣通道、促進(jìn)血管新生、抑制心肌細(xì)胞凋亡等多種效應(yīng)，其機(jī)制可能與調(diào)控血小板ERp57和alib的蛋白質(zhì)的相互作用、調(diào)控凝血因子即39,上調(diào)Bcl-2表達(dá)及下調(diào)Caspase3的表達(dá)40,41，抑制血小板5羥色胺釋放及升高胞漿Ca2+濃度、激活雌激素受體調(diào)節(jié)PI3K/AKt信號(hào)通路、抑制心肌細(xì)胞凋亡42等多途徑有關(guān)。用于治療心律失常中藥可調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞膜上的鈉、鉀和鈣通道43,44,具有I、田類和I

14、V抗心律失常藥物活性，可以預(yù)防和減少惡性室性心律失常的發(fā)生，延長(zhǎng)除極化后的不應(yīng)性，預(yù)防或治療心律失常。用于治療心衰的中藥通過舒張血管45,調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子46,抗氧化應(yīng)激47,抗炎48,抑制細(xì)胞凋亡49,抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)50,降低心臟前、后負(fù)荷51,減少心肌纖維化52,延緩心室細(xì)胞重塑53,54等機(jī)制發(fā)揮抗心衰的作用。需要指出，臨床應(yīng)用的中醫(yī)藥通常不是單一化學(xué)成分或化學(xué)部位，而是基于多組分的化學(xué)基礎(chǔ)的中藥復(fù)方，受限于技術(shù)原因，目前尚難系統(tǒng)闡釋中藥復(fù)方確切效應(yīng)機(jī)制，還有待不斷深入研究。中西藥物相互作用的中西醫(yī)結(jié)合藥動(dòng)學(xué)研究目前主要集中在中藥和一些譜窄的西藥如地高辛、華法林合

15、用后產(chǎn)生的影響，仍需進(jìn)一步拓展25o六、小結(jié)中醫(yī)藥或西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上加載中醫(yī)藥治療，可通過多途徑、多靶點(diǎn)、多層次、多環(huán)節(jié)干預(yù)產(chǎn)生整體調(diào)節(jié)的復(fù)合效應(yīng)機(jī)制，達(dá)到改善心血管疾病患者臨床狀態(tài)，有效緩解氣短、乏力、頭暈、納呆、多汗、失眠、便秘等主要和伴隨癥狀，提高患者生活質(zhì)量，這種改善是否一定能轉(zhuǎn)換為長(zhǎng)期獲益，仍需要更多大規(guī)模、多中心、硬終點(diǎn)的高質(zhì)量臨床研究。近期，國家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)立項(xiàng)了中成藥治療優(yōu)勢(shì)病種臨床應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)化研究項(xiàng)目，基于當(dāng)前研究證據(jù)在“循證為主、共識(shí)為輔、經(jīng)驗(yàn)為鑒”實(shí)事求是原則指導(dǎo)下編制系列指南，其中中成藥治療高血壓臨床應(yīng)用指南、中成藥治療冠心病臨床應(yīng)用指南、中成藥治療心律失常（頻發(fā)室早）臨床應(yīng)用指南、中成藥治療心力衰竭臨床應(yīng)用指南即將發(fā)布，采用國際通用的GRA