A QbD Application to better analytical transfer 探討QbD)理念,提升分析方法開發(fā),檢證與轉移水準

1、探討質量源于設計探討質量源于設計(QbD)理念理念, ,提升分析方法提升分析方法開發(fā)開發(fā), ,檢證和轉移水準檢證和轉移水準安建國安建國20132013年年5 5月月1616日日講課目的講課目的 分享學習QbD的體會; 拋磚引玉, 使各位對于QbD如何結合工作實踐帶來一些有益地思考 了解QbD的定義和基本概念 初步建立QbD理念是如何融入分析方法開發(fā)-驗證/轉移 不渉及必須遵守規(guī)則性(SOP),和具體應用實踐細節(jié)www.ICH.org “Quality can not be tested into products; it has to be built in by design”Jospeh

2、M Juran產品質量不是被測試出來的產品質量不是被測試出來的, , 質量必須被設計進產品。質量必須被設計進產品。Quality By Design QbDQbD is defined as “a systematic approach to development that begins with predefined objectives and emphasises product and process understanding based on sound science and quality risk management”定義定義: : 用于研發(fā)中的一種系統(tǒng)方法。預先設定好產

3、用于研發(fā)中的一種系統(tǒng)方法。預先設定好產品的質量目標品的質量目標, , 并強調在可靠的科學和質量風險管并強調在可靠的科學和質量風險管理的基礎上理的基礎上, ,真正理解產品以及工藝過程。真正理解產品以及工藝過程。QbD 四要素四要素了解工藝過珵了解工藝過珵科學技術科學技術建立在風險基礎上建立在風險基礎上過程控制過程控制產品產品/ /工藝研發(fā)和分析方法的工藝研發(fā)和分析方法的QbD平行對比平行對比產品產品/ /工藝研發(fā)工藝研發(fā)分析法開發(fā)分析法開發(fā)制訂期望的性能, 確認產品的關鍵質量屬性(CQAs)設定符合方法要求的目標設計產品和工藝以符合CQAs開發(fā)出方法滿足要求的方法風險評估:了解物料屬性和工藝參數(shù)

4、是如何對CQAs起影響作用;降低風險措施,置定設計空間風險評估:了解方法參數(shù)是如何影響分析結果; 降低風險措施, 置定設計空間確認和控制對產品/工藝產生變異的根源; 置定控制空間確認和控制使分析結果產生偏差的根源; 置定控制空間不斷地監(jiān)控和升級工藝以確保質量的一致性不斷地監(jiān)控方法性能和潛再的改進以確保分析結果的準確,有效性QbD理念的分析方法過程理念的分析方法過程QbD 應用于分析方法應用于分析方法病人和產品要求病人和產品要求制訂綜合控制策略制訂綜合控制策略提出方法目標提出方法目標風險評估風險評估,規(guī)定設計空間規(guī)定設計空間方法開發(fā)方法開發(fā)驗證驗證, 規(guī)定控制空間規(guī)定控制空間,技術轉移技術轉移Q

5、C應用應用繼續(xù)改進繼續(xù)改進方法開發(fā)方法開發(fā)穩(wěn)健性穩(wěn)健性堅固性堅固性控制空間控制空間技術轉移技術轉移QbD理念的方法開發(fā)理念的方法開發(fā)/ /驗證驗證/ /轉移過程轉移過程風險評估風險評估方法驗證方法驗證1.1.方法要求方法要求 API關健質量屬性關健質量屬性( CQAs )的來源的來源病人需求病人需求SafetyEfficacyConsistent medication performance安全安全有效有效質量穩(wěn)定性質量穩(wěn)定性, ,一致性一致性 制劑制劑成份證明成份證明微生物限度微生物限度溶出度溶出度含量含量純度純度劑量均勻性劑量均勻性味覺味覺 物理性質物理性質機械性質機械性質嗅覺嗅覺原料藥原

6、料藥成份驗證成份驗證含量含量純度純度 固相性質固相性質要求項目要求項目要求標準要求標準USP分離度分離度( (Rs)()(主峰與雜質之間主峰與雜質之間) )Rs 2.0USP分離度分離度( (Rs)()(雜質之間雜質之間) )Rs 1.5USP峰拖尾因子峰拖尾因子0.9 1.8基線上升或下降趨勢基線上升或下降趨勢應不影響對需要雜質自動積分到應不影響對需要雜質自動積分到LOQ水平水平基線背景峰基線背景峰背景峰不能出現(xiàn)在重要雜質背景峰不能出現(xiàn)在重要雜質2 2倍峰寬范圍內倍峰寬范圍內LOQ (S/N 10)低于報告雜質限的低于報告雜質限的50%50%流動相質譜兼容性流動相質譜兼容性必須兼容必須兼容H

7、PLC柱柱不同批號柱子能高度重復分析結果不同批號柱子能高度重復分析結果方法專一性方法專一性(MS(MS和和DADDAD評估主峰和關鍵雜評估主峰和關鍵雜質峰的純度質峰的純度) )是是溶液穩(wěn)定性溶液穩(wěn)定性系統(tǒng)適應性溶液和樣品溶液至少在室溫下有系統(tǒng)適應性溶液和樣品溶液至少在室溫下有1 1天的穩(wěn)定性天的穩(wěn)定性稀釋溶劑稀釋溶劑1)1) 稀釋溶劑中背景峰不能出現(xiàn)在重要雜質稀釋溶劑中背景峰不能出現(xiàn)在重要雜質2 2倍峰寬范圍內倍峰寬范圍內; ;樣品在稀釋溶劑中的溶解度要樣品在稀釋溶劑中的溶解度要x 2x 2于正常工作濃度于正常工作濃度; ;2)2) 不對組份造成不對組份造成”強溶劑效應強溶劑效應”色譜柱后平衡

8、色譜柱后平衡5-105-10倍的色譜柱死時間倍的色譜柱死時間分析時間分析時間洗脫時間要比最后峰出峰時間再至少長洗脫時間要比最后峰出峰時間再至少長2 2倍柱死時間倍柱死時間首峰保留時間首峰保留時間第一個雜質出峰時間至少不短于第一個雜質出峰時間至少不短于2 2倍柱死時間倍柱死時間主峰高度主峰高度不大于不大于15001500 mAU樣品柱子負載量樣品柱子負載量一般不大于一般不大于5 5微克微克柱壓柱壓不大于不大于300300 bar柱溫柱溫35C - 50C2.2.方法開發(fā)方法開發(fā)傳統(tǒng)分析方法開發(fā)過程傳統(tǒng)分析方法開發(fā)過程 一般不考慮API和相關雜質的物質的物化性質和結構特點，隨機選擇色譜柱和其他分離

9、參數(shù)(流動相組份,pH值, 緩沖鹽, 柱溫, 檢測方式等等) 試錯方式,缺乏科學背景,單個參數(shù)的優(yōu)化形成的方法不在最佳分離參數(shù)群空間中 開發(fā)方法非常耗時,對分離難度大的方法,常找不到適宜的分離條件理解原料藥以及相關物質的分子特征理解原料藥以及相關物質的分子特征 分子的極性大小? 分子的酸堿性以及相關聯(lián)的pKa? 脂肪類酸堿基團還是芳香類酸堿基團? 芳環(huán)取代基對pKa的影響? 與pH變化相關聯(lián)的分子極性的改變,進而引起分離選擇性和保留值變化? 分子極性與pH無關的“中性”分子，分離選擇性和保留值不受流動相的pH影響 分子極性與pH無關的離子性分子, 分離選擇性和保留值不受流動相的pH影響 芳香環(huán)

10、/雜環(huán)與直鏈碳氫類在C18類,苯基或其他類型柱上的分離選擇性差異? 含有或不含有氫鍵受/供基團分子在乙腈或醇類流動相中的分離選擇性差異? 分子的UV吸收特征? 一定波長下,響應值強弱隨pH而變化酸性酸性, , 堿性和中性分子在反堿性和中性分子在反相柱上與相柱上與pH相關的保留行為相關的保留行為 最少數(shù)量的柱子提供最大的可能分離度的 疏水相互作用，氫鍵作用, 偶極距, 酸堿性和金屬螯合性的綜合評估的基礎上，挑選5根柱子作為方法開發(fā)的核心用柱 穩(wěn)健性最好的柱子, 即不同批號之間有高度重現(xiàn)性 具有高塔板數(shù)的色譜柱,如粒徑分布均勻的小顆粒;裝填均勻色譜柱的選擇色譜柱的選擇方法參數(shù)篩選方法參數(shù)篩選: 6

11、 pH, 5 根色譜柱根色譜柱, , 3 種有機相種有機相Column temp: 40CDetection: DAD/MSDFlow = 1.0 mL/minGradient:Time %B,C,D %A0 min 5% 95% 30 min 95% 5% CMeCND柱切換閥柱切換閥MeOHMeCN/MeOH柱柱#3#3柱柱#1#1A10.1% TFApH 2A2A3流動相切換閥流動相切換閥0.1% HOAcpH 3.310 mM NH4OAcpH4.8A4A510 mM NH4OAcpH5.810 mM NH4OAcpH6.8柱柱#4#4A610 mM NH4OAcpH4.0柱柱#2#2

12、柱柱#5#5UV波長選擇波長選擇nm220.00 240.00 260.00 280.00 300.00 320.00 340.00 360.00 380.00 400.00214.0259.0299.0213.0293.0362.0384.0255.0320.0390.0231.0289.0362.0383.0214.0285.0結果評估結果評估各組份的保留值各組份的保留值, ,峰對稱性峰對稱性, ,響應值和分離度隨響應值和分離度隨pH的變化的變化柱溫和梯度時間優(yōu)化柱溫和梯度時間優(yōu)化3.3.風險評估風險評估- -設計空間設計空間方法開發(fā)方法開發(fā)穩(wěn)健性穩(wěn)健性堅固性堅固性控制空間控制空間技術轉移

13、技術轉移QbD理念的方法開發(fā)理念的方法開發(fā)/ /驗證驗證/ /轉移過程轉移過程風險評估風險評估方法驗證方法驗證風險審核風險審核Ris k Communication風險評估風險評估風險計算風險計算拒絕拒絕風險控制風險控制風險分析風險分析降低風險降低風險風險確認風險確認審核所有事件審核所有事件接受風險接受風險輸出輸出/ /質量風險管理結論質量風險管理結論Risk Management toolsICH Q9: 質量風險管理質量風險管理使用專業(yè)知識使用專業(yè)知識, ,以及在方法開發(fā)過程以及在方法開發(fā)過程中獲得的數(shù)據(jù)中獲得的數(shù)據(jù)/ /發(fā)現(xiàn)的規(guī)律，使用魚發(fā)現(xiàn)的規(guī)律，使用魚骨圖骨圖, ,EMEA法法, ,

14、正交法正交法, ,預穩(wěn)健性預穩(wěn)健性/ /堅堅固性驗證固性驗證, ,進進行風險評行風險評估估以確定設計以確定設計空間?？臻g。已建立初步符合目的分析方法。已建立初步符合目的分析方法。 更進一步改進的控制戰(zhàn)略更進一步改進的控制戰(zhàn)略; ; 落實解落實解決知識空缺決知識空缺。決策決策: : 接受殘余風險或進一步的降接受殘余風險或進一步的降低風低風險險; ; 確定控制空間。確定控制空間。將風險管理過程結論寫入監(jiān)管文件將風險管理過程結論寫入監(jiān)管文件 ( (例如例如: :影響影響方法的關鍵和一般方法的關鍵和一般參參數(shù)數(shù)) )。建立可靠的分析方法建立可靠的分析方法。啟動質量風險管理過程啟動質量風險管理過程Fai

15、lure Mode Effects Analysis (FMEA)失敗模式結果分析失敗模式結果分析A definitionA systematic process for identifying potential design and process failures before they occur, with the intent to eliminate them, or minimise the risk associated with them.Its part of “designing in quality”以消除缺陷以消除缺陷, ,或降低與這些缺陷相關聯(lián)的質量風險為或降低與

16、這些缺陷相關聯(lián)的質量風險為出發(fā)點出發(fā)點, ,在實際發(fā)生之前就找出潛在設計和工藝缺在實際發(fā)生之前就找出潛在設計和工藝缺陷的一個系統(tǒng)過程。陷的一個系統(tǒng)過程。典型典型FMEA工作工作過程過程1) 盡可能找出會引起失敗的一切原因2) 產生什么結果? 嚴重程度? 按嚴重程度(S)高低打分: 如1 = 低, 4, 7, 10 = 高4) 為什么發(fā)生? 概率多大? 按發(fā)生概率(P)大小打分: 1 =小槪率事件, 4, 7, 10 =大概率事件5) 如果發(fā)生, 能覺察(D)到的難易程度? 按覺察(D)難易程度打分: 1=容易發(fā)現(xiàn),4, 7, 10 = 很難發(fā)現(xiàn)6) 把三個因素相乘: 風險因子風險因子= = S

17、 x P x D7) 從高到低排列風險因子8) 采取措施降低風險, 優(yōu)先解決最高風險因子風險因子風險評估方法風險評估方法因果關系因果關系( (魚骨圖魚骨圖) )(方法可控參數(shù)方法可控參數(shù)) Injection Volume (進樣量進樣量)Flow rate (流速流速)Wavelength (檢測波長檢測波長)Column Temperature (柱溫柱溫)Mobile Phase (流動相流動相) Organic Eluent Composition (initial & Final in gradient) (有機組份有機組份) Inorganic (Buffer) (無機緩沖

18、溶液無機緩沖溶液) Acidic/Basic modifiers (酸酸/堿堿) pHGradient Ramp Time (梯度坡度時間梯度坡度時間)Gradient Onset Time (梯度初動時間梯度初動時間)Sample Preparation factors, e.g. (樣品制備因素樣品制備因素)Sonication Time (超聲振動時間超聲振動時間)% organic in diluent (稀釋劑中有機溶劑稀釋劑中有機溶劑%)Sample stability (樣品穩(wěn)定性樣品穩(wěn)定性)Mixing Time (混合時間混合時間)Instrument temperature

19、 (儀器環(huán)境溫度儀器環(huán)境溫度)影響方法的關鍵參數(shù)影響方法的關鍵參數(shù)5/5/2022Feb. 2010不可控因素不可控因素- -噪音噪音Glassware quality (玻璃器皿質量玻璃器皿質量)Column (柱子柱子)Operator (操作員操作員)Chromatographic Data System (色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng)色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng))Column Age (柱子新舊程度柱子新舊程度)Glassware washing (玻璃器皿清洗玻璃器皿清洗)Storage of chemicals (化學品儲存化學品儲存)Dishwasher detergent (洗甁機所用清洗劑洗甁機所用清洗劑)

20、Glass cleaning process (玻璃器皿清洗過程玻璃器皿清洗過程)Quality/source of solvents/reagents/buffers (化學品的質量化學品的質量/來源來源)Environmental factors, humidity, bench level, temperature, electricity (環(huán)境因素環(huán)境因素: 濕度濕度, 實驗臺水平度，溫度，電源實驗臺水平度，溫度，電源)Site procedures (現(xiàn)場工序現(xiàn)場工序)Training (培訓培訓)Maintenance standards (維護標準維護標準)Location (

21、地域地域)Equipment usage history (設備使用歷史設備使用歷史)Calibration procedures (校正步驟校正步驟)Sample, standard storage conditions (樣品樣品, 標準品存儲條件標準品存儲條件)Software, hardware control, version updates (軟硬件控制，版本更新軟硬件控制，版本更新)有限度的穩(wěn)健性評估有限度的穩(wěn)健性評估: :全高全高/ /全低參數(shù)組合全低參數(shù)組合 參數(shù)參數(shù)變異范圍變異范圍設定值設定值高變量高變量低變量低變量波長波長(nm)2290292288進樣體積進樣體積 (L

22、)10% for 5100 uL1011.09.0流量流量 (mL/min)10% 相對相對11.10.9色譜柱色譜柱3 3 根根柱柱#1#1柱柱#2#2柱柱#3#3柱溫柱溫 oC3404337有機相有機相%5%相對相對 or 2% 絕絕對值對值, , 取小值取小值186818.97017.1 66緩沖濃度緩沖濃度(%, or mM)設定值的設定值的10%0.1% TFA0.11% TFA0.09% TFApH0.23.03.22.8梯度時間梯度時間 (min)5% 相對值相對值1717.8516.15梯度初啟動時間梯度初啟動時間 (min)5% 相對值相對值55.254.755/5/2022

23、Feb. 2010知識空間知識空間失敗空間失敗空間設計空間設計空間4.4.方法驗證方法驗證, ,技術轉移技術轉移分析方法成功轉移基于正確地方法分析方法成功轉移基于正確地方法開發(fā)和驗證開發(fā)和驗證 像做一項練習像做一項練習, , 很少考慮方法將如何在很少考慮方法將如何在”真實世界真實世界”的操作的操作 條件下正常工作條件下正常工作 文件上數(shù)據(jù)看上去滿意了嗎文件上數(shù)據(jù)看上去滿意了嗎? ? 對驗證中一些異常結果簡常的對驗證中一些異常結果簡常的 再重復再重復, ,不太考慮失敗背后的原因不太考慮失敗背后的原因 更關心文件上的穩(wěn)健性更關心文件上的穩(wěn)健性, ,方法能盡快方法能盡快“轉走轉走” 一般不考慮使用方

24、法一般不考慮使用方法QC人員的經驗水準人員的經驗水準, , 何種型號儀器何種型號儀器, , 和和 技術相配度技術相配度傳統(tǒng)方法驗證關注點傳統(tǒng)方法驗證關注點傳統(tǒng)方法轉移關注點傳統(tǒng)方法轉移關注點 把方法推入把方法推入“現(xiàn)實世界現(xiàn)實世界”的過程的過程? ? 更關注是通過三個批次測試了嗎更關注是通過三個批次測試了嗎? ? 很少關注與方法相關的知識很少關注與方法相關的知識/ /原理地轉移原理地轉移 通常由富有經驗和能力的分析人員執(zhí)行通常由富有經驗和能力的分析人員執(zhí)行, , 而很少而很少考慮考慮QC部門以后日復一日地使用部門以后日復一日地使用5/5/2022Feb. 2010知識空間知識空間失敗空間失敗空間設計空間設計空間控制空間控制空間方法轉移例方法轉移例1:1: