《清潔驗(yàn)證培訓(xùn)》

1、藥品生產(chǎn)清潔工藝精選pp潔清潔是生產(chǎn)工藝的重要內(nèi)容。狹義：清潔工藝。（末端清潔）廣義：一切降低污染和交叉污染的措施 （體現(xiàn)在全過程）精選ppt清潔管理的目的目的：最大限度地降低藥品生產(chǎn)過程中的污染、交叉污染、混淆及差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合預(yù)期用途和注冊要求的藥品。 被污染的藥品：按假藥處理（藥品管理法） 控制污染與交叉污染的因素： 人 機(jī) 料 法 環(huán)精選ppt清潔管理的三個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)1 設(shè)計(jì)是基礎(chǔ)2 管理是關(guān)鍵3 清潔是保障精選ppt設(shè)計(jì)是基礎(chǔ) 質(zhì)量源于設(shè)計(jì)。在工藝和產(chǎn)品設(shè)計(jì)時(shí)，要充分考慮清潔的要求，采用污染物排放量少的工藝技術(shù)和設(shè)備。 生產(chǎn)設(shè)備的設(shè)計(jì)便于徹

2、底清潔，清潔工藝的設(shè)計(jì)要便于達(dá)到預(yù)期的目的，盡可能降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn) 精選ppt2管理是關(guān)鍵物料清潔管理、設(shè)備清潔管理、生產(chǎn)過程清潔管理、環(huán)境清潔管理、人員的清潔管理。 預(yù)防為主，在藥品生產(chǎn)的全過程把污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降到最低，這是清潔管理的重中只重。精選ppt清潔是保障： 過程保潔和末端清潔 過程保潔：生產(chǎn)過程實(shí)施清潔生產(chǎn)，嚴(yán)格控制生產(chǎn)過程的污染和交叉污染。包括：1 連續(xù)地消除生產(chǎn)的污染及交叉污染 空氣凈化系統(tǒng)2 預(yù)防污染物進(jìn)入造成污染及交叉污染 氣體過濾、壓差、氣鎖。3 限制污染及交叉污染的產(chǎn)生 人員行為的限制精選ppt末端清潔末端清潔確保清潔效果的有效性。包括： 設(shè)計(jì)科學(xué)的清潔s

3、op 實(shí)施嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那鍧嵎椒?yàn)證嚴(yán)格執(zhí)行已驗(yàn)證的清潔方法 持續(xù)不斷改進(jìn)清潔sop精選pptGMP要求72條：應(yīng)當(dāng)建立設(shè)備使用、清潔、維護(hù)和維修的操作規(guī)程84條：應(yīng)當(dāng)按照詳細(xì)規(guī)定的操作規(guī)程清潔生產(chǎn)設(shè)備。生產(chǎn)設(shè)備清潔的操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)規(guī)定：1 具體而完整的清潔方法2 清潔用設(shè)備或工具3清潔劑的名稱和配制方法去除前一批次標(biāo)識的方法保護(hù)已清潔設(shè)備在使用前免受污染的方法已清潔設(shè)備最長的保存時(shí)限使用前檢查設(shè)備清潔狀況的方法目的：使操作者可以重現(xiàn)的、有效的方式對各類設(shè)備進(jìn)行清潔143條：清潔方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過驗(yàn)證，證實(shí)其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。 精選ppt交叉污染案例美國某制藥企業(yè)1988年從市場撤回了消膽

4、胺成品制劑，原因是生產(chǎn)該制劑的原料藥受到農(nóng)用殺蟲劑生產(chǎn)中的中間體和降解物的污染。污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯生產(chǎn)的回收溶劑。受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個(gè)制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染精選ppt為什么要進(jìn)行清潔驗(yàn)證？很多情況下，同一設(shè)備用于多個(gè)產(chǎn)品的生產(chǎn)，為了避免后續(xù)產(chǎn)品產(chǎn)生污染，充分的清潔程序是必要的；即使是同一個(gè)設(shè)備用于同一產(chǎn)品，也應(yīng)考慮殘留物是否會產(chǎn)生有毒的降解物。清潔驗(yàn)證時(shí)為了證明清潔程序可以對設(shè)備的物料、產(chǎn)品、清潔劑、微粒、微生物殘留始終如一地清潔到一個(gè)可接受的限度，

5、避免污染和交叉污染。精選ppt清潔工藝驗(yàn)證清潔：從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程：活性成分及活性物質(zhì)的衍生物輔料清潔劑（來自清潔過程） 微生物（來自物料污染、清潔污染） 消毒劑設(shè)備運(yùn)行過程中施放的異物沖洗水中殘留的異物清潔工藝驗(yàn)證：證明去除以上污染物的方法。精選ppt一般來說只有與產(chǎn)品直接接觸的表面進(jìn)行清潔驗(yàn)證。FDA 清潔工藝的驗(yàn)證 1993年7月當(dāng)清潔只用于同一產(chǎn)品的不同批次生產(chǎn)中時(shí)，只需要滿足設(shè)備的“看得見的清潔”即可。目視檢查即可。 -批與批之間的清場。清潔驗(yàn)證針對的是大清場。精選ppt常用清潔方法：1 手工清潔：由操作人員拆、擦洗或高壓水槍清洗2自動(dòng)清洗：有自動(dòng)控制進(jìn)行沖洗的清潔

6、，可帶干燥功能 3半自動(dòng)清洗：兩種結(jié)合 精選ppt清洗的原理：如圖 精選ppt湍流層流：湍流是流體的一種流動(dòng)狀態(tài)。當(dāng)流速很小時(shí)，流體分層流動(dòng)，互不混合，稱為層流。湍流：當(dāng)流速增加到很大時(shí)，流線不再清楚可辨，流場中有許多小漩渦，層流被破壞，相鄰流層間不但有滑動(dòng)，還有混合。這時(shí)的流體作不規(guī)則運(yùn)動(dòng)，有垂直于流管軸線方向的分速度產(chǎn)生，這種運(yùn)動(dòng)稱為湍流。我們清潔要求 湍流精選ppt精選ppt精選ppt精選ppt清潔方法的分類和特點(diǎn)：在線清潔的特點(diǎn)：1. 設(shè)備、容器、管道能夠自動(dòng)進(jìn)行清洗；2. 對容器采用噴林法清潔，對管道采用壓力法清潔；3. 極少的手工操作，重復(fù)性高。2022-5-4精選ppt20噴淋球

7、的覆蓋率檢查核黃素（維生素B2）實(shí)驗(yàn)： 將核黃素均勻涂布在設(shè)備內(nèi)表面 干燥按照sop清潔干燥黑光燈檢查合格標(biāo)準(zhǔn)：無核黃素殘留，黑光燈下無熒光。 容器內(nèi)壁達(dá)到湍流的雷諾系數(shù)2000精選ppt精選ppt精選ppt溶液分布在容器上部的25-30區(qū)域2022-5-4精選ppt24管道盲管人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH） L/D2 精選ppt管道盲管為了有效和可重復(fù)的清洗通常要求管路系統(tǒng)中的分叉口或交接口的L/D進(jìn)水速度 1英寸=0.0254米底部出口大?。ㄓ⒋纾┑撞砍隹诖笮。ㄓ⒋纾┤萜髋潘俾使浪闳萜髋潘俾使浪悖↙/M）0.55145.51.5140.92268.22.5454.6精選ppt

8、清潔方法的開發(fā)和設(shè)計(jì)要點(diǎn)1 湍流清潔 2 盲管和垂直管道清潔液的速率湍流速率，通常1.52米/秒 3 盲管清潔問題： L/D2或1.54 噴淋球的覆蓋率5 cip清潔中避免設(shè)備底部的積水精選ppt 開發(fā)階段 方案準(zhǔn)備階段 方案實(shí)施階段監(jiān)控及再驗(yàn)證階段 清潔 SOP 制訂 培訓(xùn) 設(shè)備 取樣點(diǎn)選擇 表面積計(jì)算 確定待檢測物與合格標(biāo)準(zhǔn) 選定參照物 清潔劑的殘留 驗(yàn)證方案 制訂 培訓(xùn) 化驗(yàn)方法 方法開發(fā) 驗(yàn)證 方案執(zhí)行 清潔 取樣 化驗(yàn) 合格 ？ 驗(yàn)證報(bào)告 原因分析 日常監(jiān)控 再驗(yàn)證 變更管理 否 是流程圖 否 是 是 精選ppt清潔sop的制定驗(yàn)證的先決條件！驗(yàn)證的先決條件！參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的

9、規(guī)程，規(guī)定每參照設(shè)備說明書制定詳細(xì)的規(guī)程，規(guī)定每一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個(gè)操作人員一臺設(shè)備的清潔程序，保證每個(gè)操作人員都能以都能以可重復(fù)可重復(fù)的方式對其清洗，并獲得相的方式對其清洗，并獲得相同的清潔效果。同的清潔效果。 無可重復(fù)性的無可重復(fù)性的sop無法進(jìn)行驗(yàn)證。無法進(jìn)行驗(yàn)證。 若為手工清洗，若為手工清洗，sop應(yīng)詳細(xì)到每一步驟。保應(yīng)詳細(xì)到每一步驟。保證每一步都能按照規(guī)定來清潔。證每一步都能按照規(guī)定來清潔。精選ppt清潔規(guī)程要點(diǎn)系統(tǒng)的拆卸；預(yù)清潔；清潔劑、濃度、溶液量，水質(zhì)量時(shí)間、溫度和頻次、流速、壓力；消毒（消毒劑濃度、消毒方法、消毒劑用量）；裝配：按說明書、示意圖要求裝配；干燥：明確干燥

10、的方式和參速；檢查：符合預(yù)定的標(biāo)準(zhǔn)。精選ppt如何制定清潔程序1清潔劑的選擇清潔劑特點(diǎn)：1有效溶解殘留物，2不腐蝕設(shè)備，3且本身易被清除。精選ppt清潔劑的選擇對于水溶性殘留物，水是首選的清潔劑。不同批號的清潔劑應(yīng)當(dāng)有足夠的質(zhì)量穩(wěn)定性。因此不宜采用一般家用清潔劑，因其成分復(fù)雜、質(zhì)量波動(dòng)較大且供應(yīng)商不公布詳細(xì)組份。使用這類清潔劑后，還會引起新的問題，即如何證明清潔劑的殘留達(dá)到了標(biāo)準(zhǔn)。因此，應(yīng)盡量選擇組份簡單、成分確切的清潔劑。根據(jù)殘留物和設(shè)備的性質(zhì)，企業(yè)還可自行配制成分簡單效果確切的清潔劑，如一定濃度的酸、堿溶液等。企業(yè)應(yīng)有足夠靈敏的方法檢測清潔劑的殘留情況，并有能力回收或?qū)U液進(jìn)行無害化處理。

11、精選ppt清潔驗(yàn)證關(guān)鍵點(diǎn)1 選定清潔的參照物（最難清潔物質(zhì)）2 最難清潔部位和最難取樣部位的確定3 殘留物限度精選ppt殘留物的選擇一般藥品都由活性成分和輔料組成。對于接觸多個(gè)產(chǎn)品的共用設(shè)備，所有這些殘留物都是必須清潔干凈的，在清潔驗(yàn)證中不必為所有殘留物都制定限度標(biāo)準(zhǔn)并一一檢測，因?yàn)檫@是不切實(shí)際且沒有必要的。在一定的意義上，清潔的過程是個(gè)溶解的過程，因此，通常的做法是從各組分中確定最難清潔(溶解)的物質(zhì)，以此作為參照物質(zhì)。通常，相對與輔料，人們最更關(guān)注活性成分的殘留，因?yàn)樗赡苤苯佑绊懴屡a(chǎn)品的質(zhì)量、療效和安全性。 精選ppt殘留物的選擇 確定最難清潔物質(zhì)藥品一般由活性成分+輔料組成單組份產(chǎn)品

12、 ： 組分=參照物（如葡萄糖） 多種成分： 溶解度最差的最為清潔參照物（如18氨基酸）清潔中使用清潔劑，其殘留也需要作為草參照物精選ppt取樣點(diǎn)位置與取樣方法 1 取樣點(diǎn)的選?。涸O(shè)備的特性，最難清洗的部位，關(guān)鍵部位。 2 取樣方法：棉簽取樣法 淋洗水取樣法 精選ppt擦拭取樣法棉簽取樣過程的驗(yàn)證實(shí)際上是對：1取樣棉簽2溶劑的選擇3取樣人員操作4殘留物轉(zhuǎn)移到取樣棉簽5樣品溶出(萃取)過程全面考察精選ppt取樣方法回收率 準(zhǔn)備一塊與設(shè)備表面材質(zhì)相同的板材，如平 整光潔的316L不銹鋼板； 在鋼板上劃出100mm100mm 的區(qū)域； 將5倍限度量的待檢測物溶液，定量裝入校驗(yàn) 的微量注射器； 將其溶液

13、盡量均勻地涂布在100mm100mm 的區(qū)域內(nèi)； 自然干燥或用電吹風(fēng)溫和地吹干不銹鋼板； 用選定的擦拭溶劑潤濕擦拭棉簽，擦拭取樣； 重復(fù)以上規(guī)程3次；將擦拭棉簽分別放入棉簽管中，加入預(yù)定溶劑5ml，超聲； 用經(jīng)驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法檢驗(yàn)，計(jì)算回收率和回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差。精選ppt棉棉簽簽擦拭取樣示意圖擦拭取樣示意圖精選ppt總結(jié)取樣過程需經(jīng)過驗(yàn)證，通過回收率試驗(yàn)驗(yàn)證取樣過程的回收率和重現(xiàn)性。通常取樣回收率和檢驗(yàn)方法回收率結(jié)合進(jìn)行，總回收率一般（企業(yè)可以根據(jù)實(shí)際情況確定）不低于70，多次取樣回收率的相對標(biāo)準(zhǔn)偏差應(yīng)不大于20。精選ppt淋洗法通常淋洗法限度檢查不需做回收率驗(yàn)證；定量檢查應(yīng)做回收率驗(yàn)證，可

14、以利用淋洗溶劑沖洗已知量（在限度附近）的分析物確定回收率，回收率通常應(yīng)不低于95%。淋洗的取樣方法為根據(jù)淋洗水流經(jīng)設(shè)備的線路，選擇淋洗線路相對最下游的一個(gè)或幾個(gè)排水口為取樣口。分別按照微生物檢驗(yàn)樣品和化學(xué)檢驗(yàn)樣品的取樣規(guī)程收集清潔程序最后一步淋洗即將結(jié)束時(shí)的水樣。精選ppt淋洗法回收率選擇同生產(chǎn)設(shè)備材質(zhì)相同、形狀相似的管道，在管道內(nèi)表面涂抹一定量的標(biāo)記化合物，待干燥后，使用一定體積的淋洗溶液采用一定的速度沖洗管路。在管道的下游末端出口處置一個(gè)干凈的體積足夠大的容器，收集全部淋洗液，沖洗完成后，吸取一定體積的淋洗液進(jìn)行測試，計(jì)算回收率。精選ppt回收率比低于95% 淋洗法樣品可對沖洗液直接檢測也

15、可對沖洗液做稀釋后檢測；無論直接檢測還是稀釋檢測都應(yīng)在接到樣品后首先將樣品同空白溶劑做視覺檢查，確定是否有顏色差異和異物存在；如果有上述現(xiàn)象發(fā)生，可直接判定樣品不合格。精選ppt限度的計(jì)算1濃度限度：10PPM （十萬分之一）在下一產(chǎn)品的殘留物數(shù)量級別應(yīng)當(dāng)不超過10ppm。2. 生物活性的限度，治療劑量的1/10003 以目檢為依據(jù)的限度，如不得有可見的殘留物。（光滑的表面目檢能達(dá)到 1 4g/cm2的水平）。精選ppt10ppm設(shè)下批產(chǎn)品的生產(chǎn)批量為B(kg)，因殘留物濃度最高為10106，即10mgkg，則殘留物總量最大為B1010610B(mg)；單位面積殘留物的限度為殘留物總量除以測量

16、的與產(chǎn)品接觸的內(nèi)表面積，設(shè)設(shè)備總內(nèi)表面積為SA(cm2)，則表面殘留物限度L 為10BSA(mgcm2)。精選ppt企業(yè)可以進(jìn)一步將其簡化：限度為10mg/kg，用于選定的最難溶解物質(zhì)在水中仍有良好的溶解性。精選ppt千分之一殘留限度的計(jì)算SbMDDbNMTDaLb10001000/1MTDa = 清洗前產(chǎn)品最小每日給藥劑量中的活性成分含量；Nb = 清洗后產(chǎn)品的批量；MDDb = 清洗后產(chǎn)品的最大日給藥劑量的活性成分含量；Sb = 清洗后產(chǎn)品活性成分含量的百分比(%w/w)。精選pptMTDD每次給藥片(粒)數(shù)每片有效成分含量每日最少給藥次數(shù)接觸面積下批最大日服量下批最小批量10001000/1MTDDL精選ppt千分之一殘留限度的計(jì)算數(shù)據(jù)1/1000源于三個(gè)因素。首先，一般認(rèn)為藥物的十分之一處方劑量是無效的；其次是安全因子；再次是耐受因子有人認(rèn)為，1/1000標(biāo)準(zhǔn)的含義是第一批產(chǎn)品殘留在下一產(chǎn)品中的比例控制在1/1000以內(nèi)；這是一種誤解。精選ppt產(chǎn)品名稱活性成分活性成分含量最小日劑量MTD最大日劑量MDD批量Aa3%2mg10mg100kgBb6%5mg20mg50kgCc8%50mg150mg250kg 后前ABCAN/A300mg267mgB1500mgN/A667mgC15000mg7500mgN/A產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱公