藥物化學(xué)CJ-05中樞興奮藥及利尿藥

1、第二節(jié)第二節(jié) 利尿藥（利尿藥（diureticsdiuretics） 利尿藥（利尿藥（diureticsdiuretics）是一類能夠增加尿液生成率）是一類能夠增加尿液生成率的化合物。利尿藥通過增加尿液的流速，從而增的化合物。利尿藥通過增加尿液的流速，從而增加體內(nèi)電解質(zhì)（尤其是鈉離子和氯離子）和水的加體內(nèi)電解質(zhì)（尤其是鈉離子和氯離子）和水的排泄，而不會影響蛋白質(zhì)、維生素、葡萄糖和氨排泄，而不會影響蛋白質(zhì)、維生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收?；岬闹匚铡?可用于治療各種原因引起的水腫及對抗高血壓。可用于治療各種原因引起的水腫及對抗高血壓。也可單獨或聯(lián)合使用，用于治療高鈣血癥、尿崩也可單獨或聯(lián)合使用

2、，用于治療高鈣血癥、尿崩癥、急性高山癥、原發(fā)性醛固酮增多癥及青光眼癥、急性高山癥、原發(fā)性醛固酮增多癥及青光眼等許多臨床疾病。等許多臨床疾病。 利尿藥的主要靶器官是腎臟，它通過影響腎單位利尿藥的主要靶器官是腎臟，它通過影響腎單位對鈉離子及其他離子的重吸收而發(fā)揮其藥理作用。對鈉離子及其他離子的重吸收而發(fā)揮其藥理作用。 尿的生成過程包括腎小球濾過、腎小管與集合管尿的生成過程包括腎小球濾過、腎小管與集合管的重吸收與分泌三個過程。的重吸收與分泌三個過程。 腎單位的每個組成部分以不同的方式來完成腎臟腎單位的每個組成部分以不同的方式來完成腎臟的基本功能，因此它們也就成為了不同類型的利的基本功能，因此它們也就

3、成為了不同類型的利尿藥的作用靶點。腎單位示意圖見圖。尿藥的作用靶點。腎單位示意圖見圖。 利尿藥直接作用于腎臟的不同部位，影響腎小管利尿藥直接作用于腎臟的不同部位，影響腎小管和集合管對和集合管對NaNa+、ClCl-等電解質(zhì)、水的重吸收，促等電解質(zhì)、水的重吸收，促進電解質(zhì)和水，特別是進電解質(zhì)和水，特別是NaNa+的排出，增加腎臟對尿的排出，增加腎臟對尿的排泄速度，使尿量增加。的排泄速度，使尿量增加。各類利尿藥作用位點和作用機制各類利尿藥作用位點和作用機制 分類分類作用位點作用位點作用機制作用機制碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶抑制劑近曲小管近曲小管 抑制腎臟碳酸酐酶，減少碳酸氫抑制腎臟碳酸酐酶，減少碳酸氫

4、鈉的重吸收鈉的重吸收NaNa+ +-Cl-Cl- -協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑遠曲小管前段和髓遠曲小管前段和髓袢升支粗段皮質(zhì)袢升支粗段皮質(zhì)部部抑制抑制NaNa+ +-Cl-Cl- -協(xié)轉(zhuǎn)運，使原尿協(xié)轉(zhuǎn)運，使原尿ClCl- -、NaNa+ +重吸收減少重吸收減少NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -協(xié)轉(zhuǎn)運抑制協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑劑髓袢升支粗段髓袢升支粗段抑制抑制NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -協(xié)轉(zhuǎn)運協(xié)轉(zhuǎn)運阻斷腎小管上皮阻斷腎小管上皮NaNa+ +通通道藥物道藥物遠曲小管和集合管遠曲小管和集合管阻斷阻斷NaNa+ +的重吸收和的重吸收和K K+ +的排出的排出鹽皮質(zhì)激素受體阻斷

5、劑鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑遠曲小管和集合管遠曲小管和集合管競爭性抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素競爭性抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素的結(jié)合的結(jié)合 利尿藥根據(jù)作用機制分類利尿藥根據(jù)作用機制分類 鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑 阻斷腎小管上皮阻斷腎小管上皮Na+通道藥物通道藥物Na+-K+-2Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑Na+-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑碳酸酐酶抑制劑碳酸酐酶抑制劑一、碳酸酐酶抑制劑一、碳酸酐酶抑制劑（carbonic anhydrase inhibitorscarbonic anhydrase inhibitors） 碳酸酐酶（碳酸酐酶（carbonic anhydrasecarbon

6、ic anhydrase，CACA）是一種鋅）是一種鋅金屬酶，它是體內(nèi)廣泛存在的一種酶，大量存在金屬酶，它是體內(nèi)廣泛存在的一種酶，大量存在于近曲小管的上皮細胞中，碳酸酐酶具有將體內(nèi)于近曲小管的上皮細胞中，碳酸酐酶具有將體內(nèi)二氧化碳和水合成碳酸的作用。二氧化碳和水合成碳酸的作用。 碳酸可離解為氫離子和碳酸氫根離子，而氫離子碳酸可離解為氫離子和碳酸氫根離子，而氫離子分泌到腎小管腔與鈉離子交換以促進鈉離子的重分泌到腎小管腔與鈉離子交換以促進鈉離子的重吸收。吸收。 當(dāng)碳酸酐酶作用被抑制時，可使碳酸的形成減少，當(dāng)碳酸酐酶作用被抑制時，可使碳酸的形成減少，使得腎小管內(nèi)能與鈉離子交換的氫離子減少，鈉使得腎小

7、管內(nèi)能與鈉離子交換的氫離子減少，鈉離子、碳酸氫根重吸收減少，結(jié)果增加了鈉離子離子、碳酸氫根重吸收減少，結(jié)果增加了鈉離子的排出量，從而呈現(xiàn)利尿作用。的排出量，從而呈現(xiàn)利尿作用。 化學(xué)名化學(xué)名:N-5-（氨磺酰基）（氨磺?；?1，3，4-噻二唑噻二唑-2-基基乙酰胺乙酰胺 （N-5-（aminosulfonyl）-1，3，4- thiadiazol-2-ylacetamide）乙酰唑胺乙酰唑胺 acetazolamide AcetazolamideAcetazolamide是第一個口服有效的碳酸酐酶抑制是第一個口服有效的碳酸酐酶抑制劑。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺藥物的劑。其抑制碳酸酐酶的能力是磺

8、胺藥物的10001000倍。倍。 長時間使用碳酸酐酶利尿劑，尿液堿性增加，體長時間使用碳酸酐酶利尿劑，尿液堿性增加，體液酸性增加，當(dāng)機體出現(xiàn)酸中毒時，碳酸酐酶抑液酸性增加，當(dāng)機體出現(xiàn)酸中毒時，碳酸酐酶抑制劑就失去了利尿作用，直到體內(nèi)重新達到酸堿制劑就失去了利尿作用，直到體內(nèi)重新達到酸堿平衡后，才能重新具有利尿作用。平衡后，才能重新具有利尿作用。 acetazolamideacetazolamide的利尿作用是有限的，目前主要用的利尿作用是有限的，目前主要用于治療青光眼。于治療青光眼。 醋甲唑胺（醋甲唑胺（methazolamidemethazolamide）是是acetazolamideace

9、tazolamide的衍生物，的衍生物，它是將它是將acetazolamideacetazolamide中的中的活性氫用甲基取代，降低活性氫用甲基取代，降低了極性，容易進入眼內(nèi)抑了極性，容易進入眼內(nèi)抑制碳酸酐酶，降低眼內(nèi)壓。制碳酸酐酶，降低眼內(nèi)壓。醋甲唑胺（醋甲唑胺（methazolamide）雙氯非那胺雙氯非那胺（dichlorphenamide） 雙氯非那胺（雙氯非那胺（dichlorphenamidedichlorphenamide）的作用較）的作用較acetazolamideacetazolamide緩慢、持久。由于其分子中含有兩個磺酰緩慢、持久。由于其分子中含有兩個磺酰胺基，因此，對

10、碳酸酐酶的抑制作用較強，除了可抑制鈉胺基，因此，對碳酸酐酶的抑制作用較強，除了可抑制鈉離子、鉀離子的再吸收外，還能增加氯離子的排出。在臨離子、鉀離子的再吸收外，還能增加氯離子的排出。在臨床上主要用于治療原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼急性期和床上主要用于治療原發(fā)性青光眼、繼發(fā)性青光眼急性期和術(shù)前控制眼內(nèi)壓，尤其適用于對術(shù)前控制眼內(nèi)壓，尤其適用于對acetazolamideacetazolamide有耐藥性有耐藥性的患者。的患者。二、二、NaNa+ +-Cl-Cl- -協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑（NaNa+ +-Cl-Cl- - cotransport inhibitors cotransport in

11、hibitors） 本類藥物分子中多含噻嗪核，因此又被稱為噻嗪本類藥物分子中多含噻嗪核，因此又被稱為噻嗪類利尿藥。主要作用于髓袢升支皮質(zhì)部和遠曲小類利尿藥。主要作用于髓袢升支皮質(zhì)部和遠曲小管前段，通過抑制管前段，通過抑制NaNa+-Cl-Cl-協(xié)轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，從而使原協(xié)轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，從而使原尿尿ClCl-、NaNa+重吸收減少而發(fā)揮利尿作用。重吸收減少而發(fā)揮利尿作用。 為最常用的利尿藥物和抗高血壓藥物。為最常用的利尿藥物和抗高血壓藥物。 該類藥物不會引起體位性低血壓并能增加其他抗該類藥物不會引起體位性低血壓并能增加其他抗高血壓藥物的效能和減少其他抗高血壓藥物的體高血壓藥物的效能和減少其他抗高血壓藥物的

12、體液潴留等副作用，也可用于尿崩癥的治療。液潴留等副作用，也可用于尿崩癥的治療。 在磺酰胺基的強吸電子作用下，在磺酰胺基的強吸電子作用下，2 2位的氫原子酸性最強，位的氫原子酸性最強，7 7位也可以產(chǎn)生呈現(xiàn)酸性，但較位也可以產(chǎn)生呈現(xiàn)酸性，但較2 2位弱。這些酸性質(zhì)子能夠位弱。這些酸性質(zhì)子能夠形成水溶性鹽。形成水溶性鹽。 化學(xué)名化學(xué)名:6-:6-氯氯-3-3，4-4-二氫二氫-2-2H H-1-1，2 2，4-4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪-7-7-磺酰磺酰胺胺-1-1，1-1-二氧化物二氧化物 （6-chloro-36-chloro-3，4-dihydro-24-dihydro-2H-H-1 1，2

13、2，4-4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide1-dioxide）。又）。又名雙氫克尿噻。名雙氫克尿噻。氫氯噻嗪氫氯噻嗪 hydrochlorothiazide hydrochlorothiazidehydrochlorothiazide為利尿降壓藥，用于為利尿降壓藥，用于治療多種類型的水腫，同時也用于高血壓治療多種類型的水腫，同時也用于高血壓的治療。的治療。 還可用于治療中樞性或腎性尿崩癥以及腎還可用于治療中樞性或腎性尿崩癥以及腎石癥。石癥。 大劑量或長期服用時會導(dǎo)致低血鉀，通常

14、大劑量或長期服用時會導(dǎo)致低血鉀，通常使用使用KClKCl來補充鉀。來補充鉀。美托拉宗（美托拉宗（metolazone） 吲達帕胺（吲達帕胺（indapamide） 該類抑制劑中非苯并噻嗪類藥物主要有該類抑制劑中非苯并噻嗪類藥物主要有 美托拉宗（美托拉宗（metolazonemetolazone） 吲達帕胺（吲達帕胺（indapamideindapamide） metolazonemetolazone為將苯并噻嗪類分子中的砜基用酮基為將苯并噻嗪類分子中的砜基用酮基置換的化合物置換的化合物 indapamideindapamide分子中含有極性的氯苯酰胺和非極性分子中含有極性的氯苯酰胺和非極性甲基

15、吲哚啉結(jié)構(gòu)，它含有磺酰胺基但沒有噻嗪環(huán)。甲基吲哚啉結(jié)構(gòu)，它含有磺酰胺基但沒有噻嗪環(huán)。三、三、NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑協(xié)轉(zhuǎn)運抑制劑（NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- - cotransport inhibitors cotransport inhibitors） 此類藥物作用于腎髓袢升支粗段，在此類藥物作用于腎髓袢升支粗段，在NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶的作用酶的作用下，抑制下，抑制NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -協(xié)轉(zhuǎn)運，干擾腎的稀釋功能和濃縮協(xié)轉(zhuǎn)運，干擾腎的稀釋功能和濃縮功能，作用強而快，所以又被稱為高效能

16、利尿藥。功能，作用強而快，所以又被稱為高效能利尿藥。 此類藥物能增加腎血流量，對電解質(zhì)平衡有較大影響，主此類藥物能增加腎血流量，對電解質(zhì)平衡有較大影響，主要用于其他利尿藥難以奏效而又急需利尿的情況，如急性要用于其他利尿藥難以奏效而又急需利尿的情況，如急性腎衰竭在早期的無尿癥或急性肺水腫。腎衰竭在早期的無尿癥或急性肺水腫。 本類藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為本類藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為 含磺酰胺基結(jié)構(gòu)的利尿藥含磺酰胺基結(jié)構(gòu)的利尿藥 苯氧乙酸類利尿藥苯氧乙酸類利尿藥 4-4-噻唑啉酮類利尿藥噻唑啉酮類利尿藥呋塞米呋塞米 furosemide化學(xué)名：化學(xué)名：2-2-（2-2-呋喃甲基）氨基呋喃甲基）氨基-5-5-

17、（氨磺酰基）（氨磺?；?4-4-氯苯甲酸氯苯甲酸 2-2-（2-furanylmethyl2-furanylmethyl）amino -5-amino -5-（aminosulfonylaminosulfonyl）- - 4-chloro-benzoic acid4-chloro-benzoic acid。又名速尿。又名速尿。含磺酰胺基的典型藥物含磺酰胺基的典型藥物 furosemidefurosemide結(jié)構(gòu)中含有一個游離的羧基，親水性強，利尿結(jié)構(gòu)中含有一個游離的羧基，親水性強，利尿作用起效快，是一種強效利尿藥。作用起效快，是一種強效利尿藥。 從結(jié)構(gòu)衍變方面看，從結(jié)構(gòu)衍變方面看，furos

18、emidefurosemide屬磺酰胺類利尿藥?；酋倩酋０奉惱蛩帯；酋０奉惱蛩幨窃诨前奉愃幬锏难芯窟^程中發(fā)現(xiàn)的。胺類利尿藥是在磺胺類藥物的研究過程中發(fā)現(xiàn)的。 臨床上用于嚴重水腫（心臟性、肝硬化性、腎性）、急性臨床上用于嚴重水腫（心臟性、肝硬化性、腎性）、急性肺水腫和腦水腫，防止腎衰竭，加速某些毒物的排泄以及肺水腫和腦水腫，防止腎衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道結(jié)石的排出。上部尿道結(jié)石的排出。 本品還具有溫和的降壓作用。對原發(fā)性高血壓患者的降壓本品還具有溫和的降壓作用。對原發(fā)性高血壓患者的降壓效能與氯噻嗪類似，但起效更快?？蓱?yīng)用于抗藥性高血壓效能與氯噻嗪類似，但起效更快。可應(yīng)用于抗藥性

19、高血壓患者，較少產(chǎn)生低血鉀，但是老年患者服用后可產(chǎn)生體位患者，較少產(chǎn)生低血鉀，但是老年患者服用后可產(chǎn)生體位性低血壓。性低血壓。 化學(xué)名：化學(xué)名：22，3-3-二氯二氯-4-4-（2-2-亞甲基丁?；┍窖趸鶃喖谆□；┍窖趸?乙酸乙酸 22，3-dichloro-4-3-dichloro-4-（2-methylenebutyryl2-methylenebutyryl）phenoxyacetic acidphenoxyacetic acid。又名利尿酸。又名利尿酸。依他尼酸依他尼酸 ethacrynic acid苯氧乙酸類典型藥苯氧乙酸類典型藥 本品為強效利尿藥，利尿作用強而迅速。本品為強效利

20、尿藥，利尿作用強而迅速。用于治療慢性充血性心力衰竭、肝硬化水用于治療慢性充血性心力衰竭、肝硬化水腫、肺水腫、腦水腫、腎臟性水腫及對其腫、肺水腫、腦水腫、腎臟性水腫及對其他利尿藥無效的嚴重水腫。他利尿藥無效的嚴重水腫。 用量過大或長期服用可引起低血鉀用量過大或長期服用可引起低血鉀 大量靜脈注射可出現(xiàn)耳毒性，甚至產(chǎn)生永大量靜脈注射可出現(xiàn)耳毒性，甚至產(chǎn)生永久性耳聾，應(yīng)注意。久性耳聾，應(yīng)注意。四、阻斷腎小管上皮四、阻斷腎小管上皮NaNa+ +通道藥物通道藥物（blocking agents of renal tubule epithelium blocking agents of renal tubu

21、le epithelium sodium channelssodium channels） 此類藥物作用于遠曲小管及集合管，阻斷此類藥物作用于遠曲小管及集合管，阻斷管腔側(cè)的管腔側(cè)的NaNa+ +通道而起到利尿作用；末端遠通道而起到利尿作用；末端遠曲小管液中的曲小管液中的NaNa+能夠通過能夠通過NaNa+ +通道進入細胞通道進入細胞內(nèi)重吸收。內(nèi)重吸收。 阻斷阻斷NaNa+ +通道，通道，NaNa+ +的重吸收減少，遠曲小管的重吸收減少，遠曲小管和集合管驅(qū)動和集合管驅(qū)動K K+ +分泌的負電位降低，分泌的負電位降低，K K+ +的分的分泌減少，重吸收增加，因此本類藥物有排泌減少，重吸收增加，因此

22、本類藥物有排鈉保鉀作用。鈉保鉀作用。 化學(xué)名：化學(xué)名：2 2，4 4，7-7-三氨基三氨基-6-6-苯基蝶啶苯基蝶啶 （6-phenyl-26-phenyl-2，4 4，7-pteridinetriamine7-pteridinetriamine）氨苯蝶啶氨苯蝶啶 triamterene典型藥物典型藥物 triamterenetriamterene最嚴重的副作用是高鉀血癥，因此補最嚴重的副作用是高鉀血癥，因此補鉀是不當(dāng)?shù)模菓?yīng)該定期檢查血鉀水平。鉀是不當(dāng)?shù)模菓?yīng)該定期檢查血鉀水平。 triamterenetriamterene還可以與氫氯噻嗪聯(lián)合用藥，兩種藥還可以與氫氯噻嗪聯(lián)合用藥，兩種藥

23、物導(dǎo)致的副作用相互抵消。物導(dǎo)致的副作用相互抵消。triamterenetriamterene的其他副的其他副作用是惡心、嘔吐和頭痛。作用是惡心、嘔吐和頭痛。 triamterenetriamterene的結(jié)構(gòu)改造表明，當(dāng)氨基被小的烷基的結(jié)構(gòu)改造表明，當(dāng)氨基被小的烷基胺取代后仍能獲得利尿作用，在苯環(huán)的對位引入胺取代后仍能獲得利尿作用，在苯環(huán)的對位引入甲基，利尿作用降低一半。在苯環(huán)對位引入羥基甲基，利尿作用降低一半。在苯環(huán)對位引入羥基將失去利尿活性。將失去利尿活性。五、鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑五、鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑（mineralocorticoid receptor antagonistsmine

24、ralocorticoid receptor antagonists） 腎遠曲小管和集合管上皮的胞漿含鹽皮質(zhì)激素受體，醛固腎遠曲小管和集合管上皮的胞漿含鹽皮質(zhì)激素受體，醛固酮從腎小管基膜進入胞漿，與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，形成酮從腎小管基膜進入胞漿，與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合，形成復(fù)合物進入胞核，與相應(yīng)的復(fù)合物進入胞核，與相應(yīng)的DNADNA片段結(jié)合，引起多基因表片段結(jié)合，引起多基因表達。達。 這使原來處于靜止?fàn)顟B(tài)的這使原來處于靜止?fàn)顟B(tài)的NaNa+ +通道及通道及NaNa+ +泵激活，并使線粒泵激活，并使線粒體酶活性增加，加速體酶活性增加，加速NaNa+ +的轉(zhuǎn)運，加強腎小管腔內(nèi)的負壓，的轉(zhuǎn)運，加強腎小管

25、腔內(nèi)的負壓，驅(qū)動驅(qū)動H H+ +和和K K+ +分泌入管腔。鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑競爭性抑分泌入管腔。鹽皮質(zhì)激素受體阻斷劑競爭性抑制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，而發(fā)揮保鉀利尿作用。制醛固酮和鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合，而發(fā)揮保鉀利尿作用。 此類藥物主要有螺內(nèi)酯（此類藥物主要有螺內(nèi)酯（spironolactonespironolactone）。）?；瘜W(xué)名：化學(xué)名：17b-17b-羥基羥基-3-3-氧氧-7-7 - -（乙酰硫基）（乙酰硫基）-17-17 - -孕甾孕甾-4-4-烯烯-21-21-羧酸羧酸- - - -內(nèi)酯內(nèi)酯 （17-hydroxy-7a- acetylthio-3-oxo-1717-hydroxy-7a- acetylthio-3-oxo-17 -pregn-4-ene-pregn-4-ene-21-carboxylic acid-g-lactone21-carbo