第1章緒論生物技術制藥

1、生物技術制藥生物技術制藥梁繼超（梁繼超（生化與分子生化與分子 博士，副教授博士，副教授） E-mail: Tel. 第一章第一章 緒緒 論論夏煥章夏煥章高等教育出版社高等教育出版社2006年第二版年第二版緒論（目錄）緒論（目錄）v第一節(jié)第一節(jié) 生物技術的發(fā)展史生物技術的發(fā)展史 v一、生物技術一、生物技術 二、生物技術的發(fā)展簡史二、生物技術的發(fā)展簡史 v第二節(jié)第二節(jié) 生物技術藥物生物技術藥物 v一、生物技術藥物的分類一、生物技術藥物的分類 二、生物技術藥物的特性二、生物技術藥物的特性 v第三節(jié)第三節(jié) 生物技術制藥生物技術制藥 v一、生物技術制藥的特征一、生物技術制藥的特

2、征 二、生物技術在制藥中的應用二、生物技術在制藥中的應用 三、我國三、我國生物技術制藥現(xiàn)狀和發(fā)展前景生物技術制藥現(xiàn)狀和發(fā)展前景 v思考題思考題 主要參考文獻主要參考文獻 一一. 概概 述述 生物技術制藥概念生物技術制藥概念v采用現(xiàn)代生物技術采用現(xiàn)代生物技術, ,借助某些微生物、植物、動物生產借助某些微生物、植物、動物生產醫(yī)藥品，叫作生物技術制藥。醫(yī)藥品，叫作生物技術制藥。v生物技術：生物技術：基因工程、細胞工程、酶工程、發(fā)酵工程、基因工程、細胞工程、酶工程、發(fā)酵工程、生化工程、蛋白質工程、抗體工程等。生化工程、蛋白質工程、抗體工程等。現(xiàn)代生物技術的基礎學科和分支現(xiàn)代生物技術的基礎學科和分支v分

3、子生物學醫(yī)藥生物技術分子生物學醫(yī)藥生物技術v微生物學生物技術疫苗微生物學生物技術疫苗v生物化學生物化學現(xiàn)代生物技術現(xiàn)代生物技術 生物技術診斷生物技術診斷v遺傳學農業(yè)生物技術遺傳學農業(yè)生物技術v細胞生物學家畜生物技術細胞生物學家畜生物技術v化學工程海洋生物技術化學工程海洋生物技術二、生物技術發(fā)展簡史二、生物技術發(fā)展簡史v傳統(tǒng)生物技術階段傳統(tǒng)生物技術階段v公元前公元前60006000年古代巴比倫人釀造啤酒年古代巴比倫人釀造啤酒v公元前公元前40004000年埃及人發(fā)酵面包年埃及人發(fā)酵面包v我國殷朝我國殷朝 制醬，釀酒制醬，釀酒v周朝周朝 制醋制醋v特點特點: :自然發(fā)酵、全憑經驗自然發(fā)酵、全憑經驗

4、v近代生物技術階段近代生物技術階段v18601860年荷蘭微生物學家年荷蘭微生物學家 安東列文虎克安東列文虎克 發(fā)明顯微鏡，發(fā)明顯微鏡，發(fā)現(xiàn)了微生物。發(fā)現(xiàn)了微生物。v18651865年法國科學家巴斯德證明了發(fā)酵原理。年法國科學家巴斯德證明了發(fā)酵原理。v19281928年英國年英國 FlemingFleming發(fā)現(xiàn)青霉素。發(fā)現(xiàn)青霉素。v19401940年英國弗洛里、錢恩分離純化出青霉素。年英國弗洛里、錢恩分離純化出青霉素。近半個世紀生物技術發(fā)展的近半個世紀生物技術發(fā)展的1010大里程碑大里程碑 19781978年大腸桿菌表達出年大腸桿菌表達出人胰島素人胰島素 51aa,30aa+21aa51aa

5、,30aa+21aa）現(xiàn)代生物技術包括現(xiàn)代生物技術包括v重組重組DNADNA技術技術v細胞和原生質體融合技術細胞和原生質體融合技術v酶和細胞的固定化技術酶和細胞的固定化技術v植物脫毒和快速繁殖技術植物脫毒和快速繁殖技術v動物和植物細胞的大量培動物和植物細胞的大量培養(yǎng)技術養(yǎng)技術v動物胚胎工程技術動物胚胎工程技術v現(xiàn)代微生物發(fā)酵技術現(xiàn)代微生物發(fā)酵技術v現(xiàn)代生物反應工程和分現(xiàn)代生物反應工程和分離工程技術離工程技術v蛋白質工程技術蛋白質工程技術v海洋生物技術海洋生物技術 Mendel 奧地利原天主教神父奧地利原天主教神父 不能忘記的人不能忘記的人孟德爾碗豆雜交實驗孟德爾碗豆雜交實驗 不能忘記的人不能忘

6、記的人T H MorganT H Morgan（1866-19451866-1945） 美國遺傳學家美國遺傳學家 從從19101910年到年到3030年代他在果蠅遺傳實年代他在果蠅遺傳實驗中進一步證實了孟德爾分離定律和驗中進一步證實了孟德爾分離定律和自由組合定律。他的兩大重要發(fā)現(xiàn)：自由組合定律。他的兩大重要發(fā)現(xiàn)：一是發(fā)現(xiàn)基因在染色體上，二是發(fā)現(xiàn)一是發(fā)現(xiàn)基因在染色體上，二是發(fā)現(xiàn)遺傳的基因連鎖和互換定律。建立了遺傳的基因連鎖和互換定律。建立了摩爾根基因學說。摩爾根基因學說。 他的格言：他的格言：“實驗方法的本質在于實驗方法的本質在于每一種見解和假說都必須通過實驗的每一種見解和假說都必須通過實驗的檢

7、驗，然后才被承認其科學地位。檢驗，然后才被承認其科學地位。摩爾根摩爾根“果蠅的伴性實驗果蠅的伴性實驗” 不能忘記的人不能忘記的人 J D Watson F H C Crick 1953 1953年年4 4月月2525日，英國日，英國自自然然雜志發(fā)表了沃森和克立克雜志發(fā)表了沃森和克立克的文章的文章“核酸的分子結構核酸的分子結構-DNA-DNA的一個結構模型的一個結構模型”。標志著標志著DNADNA雙螺旋結構的建立，從此，雙螺旋結構的建立，從此，遺傳學和生物學的歷史從細胞遺傳學和生物學的歷史從細胞階段進入了分子階段。階段進入了分子階段。 不能忘記的人不能忘記的人 F Sanger W Gilber

8、t 桑格（英國化學家）最早桑格（英國化學家）最早測定胰島素的氨基酸順序獲得測定胰島素的氨基酸順序獲得19581958年諾貝爾化獎。年諾貝爾化獎。2222年后，年后，他因測定了一種噬菌體的一級他因測定了一種噬菌體的一級結構獲結構獲19801980年的諾貝爾化學獎。年的諾貝爾化學獎。 吉爾伯特在吉爾伯特在DNADNA測序領域，測序領域，因其卓越的工作獲得因其卓越的工作獲得19801980年諾年諾貝爾化學獎。貝爾化學獎。 不能忘記的人 Paul Berg 伯格（美國生物化學家）通過把伯格（美國生物化學家）通過把兩個不同來源的兩個不同來源的DNADNA連結在一起并發(fā)連結在一起并發(fā)揮其應有的生物學功能，

9、證明了完全揮其應有的生物學功能，證明了完全可以在體外對基因進行操作。他作為可以在體外對基因進行操作。他作為“重組重組DNADNA技術之父技術之父”于于19801980年獲諾年獲諾貝爾化獎。貝爾化獎。 不能忘記的人Kary B Mullis 1985年穆利斯發(fā)明了高效復制年穆利斯發(fā)明了高效復制DNA片段的聚合酶鏈式反應（片段的聚合酶鏈式反應（PCR）技術）技術，利用該技術可從極其微量的樣品中大量利用該技術可從極其微量的樣品中大量生產生產DNA分子，使基因工程獲得了革命分子，使基因工程獲得了革命性發(fā)展。性發(fā)展。v張為申張為申(1909-1966)江蘇吳縣人。江蘇吳縣人。1932年畢業(yè)于清華大學化學

10、系，年畢業(yè)于清華大學化學系，19461950年在美國威斯康辛大學研究院生化系獲博士學位，并擔年在美國威斯康辛大學研究院生化系獲博士學位，并擔任研究員。任研究員。v1951年年4月回到中國，先在西北農學院農業(yè)化學系任教授，月回到中國，先在西北農學院農業(yè)化學系任教授，1952年年又兼任衛(wèi)生部生物制品研究所青霉素室主任技師。又兼任衛(wèi)生部生物制品研究所青霉素室主任技師。19561958年任年任中國醫(yī)學科學院抗生素（系）研究所所長，并兼任國家科委抗生素中國醫(yī)學科學院抗生素（系）研究所所長，并兼任國家科委抗生素專業(yè)組常務副組長。專業(yè)組常務副組長。 抗生素專家張為申教授抗生素專家張為申教授 不能忘記的人不能

11、忘記的人v張為申教授完成了青霉素發(fā)酵原料代用品的研究：用淀粉代替價格昂張為申教授完成了青霉素發(fā)酵原料代用品的研究：用淀粉代替價格昂貴、來源困難的乳糖，用棉子餅代替玉米漿，為理論研究和解決我國貴、來源困難的乳糖，用棉子餅代替玉米漿，為理論研究和解決我國青霉素生產的難題作出了重要貢獻。青霉素生產的難題作出了重要貢獻。v1954年被評為北京市勞動模范，受到毛澤東主席的接見。年被評為北京市勞動模范，受到毛澤東主席的接見。v1955年、年、1957年和年和1959年赴波蘭、蘇聯(lián)、捷克參加國際抗生素學術會年赴波蘭、蘇聯(lián)、捷克參加國際抗生素學術會議及全蘇聯(lián)抗生素學術會議，其學術報告受到好評。議及全蘇聯(lián)抗生素

12、學術會議，其學術報告受到好評。v此后又完成了土霉素和紅霉素的研制，并對鏈霉素的試制及質量研究此后又完成了土霉素和紅霉素的研制，并對鏈霉素的試制及質量研究作出了成績。作出了成績。v張為申教授專長：張為申教授專長：微生物生化、抗生素發(fā)酵及化學提純。學術知識淵微生物生化、抗生素發(fā)酵及化學提純。學術知識淵博，在抗生素研究及教學方面作了大量的工作，并對中國抗生素研究博，在抗生素研究及教學方面作了大量的工作，并對中國抗生素研究隊伍的建立和抗生素事業(yè)的發(fā)展付出了畢生的精力。隊伍的建立和抗生素事業(yè)的發(fā)展付出了畢生的精力。v1953年年5月，中國第一批工業(yè)化國產青霉素誕生，揭開了月，中國第一批工業(yè)化國產青霉素誕

13、生，揭開了中國生產抗生素的歷史。中國生產抗生素的歷史。v截至截至2001年年底，我國的青霉素年產量已占世界青霉素年年底，我國的青霉素年產量已占世界青霉素年總產量的年總產量的60%，居世界首位。，居世界首位。 湯飛凡先生 馬譽澄先生為我國青霉素的研制成功、實現(xiàn)工業(yè)化生產以及培養(yǎng)抗生素制造專業(yè)技術人才作出了不可磨滅的貢獻。編著抗菌素朱既明先生1943 年湯飛凡到印度考察，帶回12株國外藥廠的青霉菌菌種，將這項工作委托給朱既明。朱既明又從昆明當?shù)胤蛛x收集了30余株菌種，進行了比較，發(fā)現(xiàn)產量最高而穩(wěn)定的是當?shù)胤蛛x的22號菌種，每毫升產量達30單位左右。當時他能看到的主要資料只有Florey等1939年

14、在Lancet上發(fā)表的原始報道。 童村（1906-1994）醫(yī)學家、微生物學家我國抗生素事業(yè)的先驅者。1934年 獲協(xié)和醫(yī)學院醫(yī)學博士學位。1942年獲美國約翰霍普金斯大學公共衛(wèi)生學博士學位，隨后留校任教。1946年回國，從事青霉素實驗研究。上海醫(yī)藥工業(yè)研究院名譽院長。是從美國獲準得到了青霉素產生菌株，是我國1940年代末和1950年代初研究試制青霉素的出發(fā)菌種。1951年4月實驗成功第一支國產青霉素針劑。1953年5月1日，自行設計、建造的中國第一座生產抗生素的專業(yè)工廠-上海第三制藥廠投入生產，童村擔任副廠長兼總工程師。 樊慶笙（1911-1996），中國首批青霉素的研制者和命名者；中國農業(yè)

15、微生物學的開創(chuàng)者之一。1940年，赴美國威斯康辛大學研究生院攻讀農業(yè)微生物學，1943年獲哲學博士學位。著名農業(yè)教育家，南京農業(yè)大學校長（1981年）在共生固氮菌的生理生化研究，紫云英、花生、大豆根瘤菌的應用研究和紫云英北移等方面作出了重要貢獻。1944年1月20日，美國醫(yī)藥助華會會長VanSlyke女士幫助他隨身攜帶3支青霉素菌種回國 ，1944年年底，他與朱既明和湯飛凡一起將從美國帶回的青霉素生產菌種（B21）進行青霉素生產、提取和臨床試驗。第一批5萬單位瓶的盤尼西林面世，當時他們還公開發(fā)表了論文。戰(zhàn)亂中的中國成為世界上率先制造出盤尼西林的七個國家之一（英、美、法、荷蘭、丹麥、瑞典和中國）

16、，這一令人矚目的成就得到了世界的公認。 三、醫(yī)藥生物技術新進展三、醫(yī)藥生物技術新進展v醫(yī)藥生物技術產業(yè)化、商品化，是高新技術產業(yè)。醫(yī)藥生物技術產業(yè)化、商品化，是高新技術產業(yè)。v高投入、高風險、高利潤，高投入、高風險、高利潤，長周期長周期-四高一長四高一長的特點的特點v例如：篩選了近10萬個微生物菌株樣品，找到抗腫瘤抗生素30余種，研究開發(fā)了6種。v20002000年全世界銷售額年全世界銷售額14901490億美元。億美元。v1.1.基礎研究不斷深入基礎研究不斷深入v新基因的克隆和基因表達調控的研究全面展開。新基因的克隆和基因表達調控的研究全面展開。v以以DNADNA、RNARNA和蛋白質為軸心

17、的分子生物學理論和技術兩和蛋白質為軸心的分子生物學理論和技術兩大體系已基本完成。大體系已基本完成。v人類基因組計劃已完成。人類基因組計劃已完成。v1986年美國科學家達爾貝科提出的年美國科學家達爾貝科提出的人類基因組計劃，人類基因組計劃，19901990年啟動該計劃。年啟動該計劃。2323對染色體對染色體3030億對堿基，億對堿基，3.53.5萬個基萬個基因進行測序。因進行測序。v美國承擔美國承擔54%54%，英，英33%33%，日，日7%7%，法，法2.8%,2.8%,德德2.2%,2.2%,中國中國1%1%。v19991999年中國加入人類基因組計劃，投資年中國加入人類基因組計劃，投資3

18、3億元，負責測定億元，負責測定3 3號染色體號染色體30003000萬對堿基，萬對堿基，20002000年年4 4月完成。月完成。 NIH 1993年經費預算年經費預算 項項 目目 1993 1992 1991 變化（變化（%） 各研究所各研究所 8481.7 8101.4 7434.8 5 癌癌 腫腫 2010.4 1951.5 1711.6 3 心、肺、血液心、肺、血液 1245.4 1191.5 1126.0 5 變態(tài)反應和傳染病變態(tài)反應和傳染病 1010.8 960.9 907.0 5 一般醫(yī)學一般醫(yī)學 862.1 815.1 757.9 6 糖尿病、消化、腎病糖尿病、消化、腎病 69

19、9.8 662.7 616.0 6 神經紊亂及中風神經紊亂及中風 615.2 581.9 542.3 6 兒童衛(wèi)生及人類發(fā)展兒童衛(wèi)生及人類發(fā)展 545.2 519.7 479.0 5 衰衰 老老 407.3 383.6 323.8 6 人類基因組人類基因組 110.4 104.9 87.4 5 資源研究中心資源研究中心 330.2 314.6 335.8 5Other9%Math 2%Computer 3 %8%Environment11%PhysicsEngineering 16 % Life Science 51% Science R&D Fund of USA in 1999v

20、2.2.新產品不斷出現(xiàn)新產品不斷出現(xiàn)v2020世紀世紀8080年代以來僅美、日開發(fā)的生物新藥年代以來僅美、日開發(fā)的生物新藥200200多種。多種。v如：干擾素、白細胞介素、粒細胞集落刺激因子、紅如：干擾素、白細胞介素、粒細胞集落刺激因子、紅細胞生成素、纖溶酶原激活劑、胰島素、生長激素、細胞生成素、纖溶酶原激活劑、胰島素、生長激素、乙肝疫苗等。乙肝疫苗等。3.3.新試劑新技術不斷出現(xiàn)新試劑新技術不斷出現(xiàn)v細胞移植用于細胞移植用于:骨髓移植治療白血病、免疫缺陷、再障骨髓移植治療白血病、免疫缺陷、再障性貧血等。性貧血等。v基因治療有基因治療有:致死性遺傳疾病、癌癥、愛滋病、心臟病致死性遺傳疾病、癌癥

21、、愛滋病、心臟病等。等。v生物試劑開發(fā)單克隆抗體用于診斷和治療，熒光抗體生物試劑開發(fā)單克隆抗體用于診斷和治療，熒光抗體法、法、DNA探針、探針、PCR等檢測技術的建立。等檢測技術的建立。4.新型生物反應器和新型生物技術出現(xiàn)新型生物反應器和新型生物技術出現(xiàn)F新型生物反應器有新型生物反應器有: v1.氣升式生物反應器氣升式生物反應器v2.流化床式生物反應器流化床式生物反應器v3.固定床式生物反應器固定床式生物反應器v4.袋式或膜式生物反應器袋式或膜式生物反應器v5.中空纖維生物反應器中空纖維生物反應器第二節(jié)第二節(jié) 生物技術藥物生物技術藥物v一、一、 生物技術藥物分類生物技術藥物分類v1.重組重組D

22、NA技術制造的多肽、蛋白類藥物技術制造的多肽、蛋白類藥物v2.基因藥物，包括基因治療藥、基因疫苗、反義藥物、核酶基因藥物，包括基因治療藥、基因疫苗、反義藥物、核酶v3.來自動、植物、微生物的天然藥物來自動、植物、微生物的天然藥物v4.合成與半合成的生物藥物合成與半合成的生物藥物v按照醫(yī)學用途分類：按照醫(yī)學用途分類：v1.治療藥物治療藥物v2.診斷藥物診斷藥物v3.預防藥物預防藥物二二 、生物技術藥物的特性、生物技術藥物的特性v1.分子結構復雜分子結構復雜v2.具有種屬特異性具有種屬特異性v3.治療針對性強，療效高治療針對性強，療效高v4.穩(wěn)定性差穩(wěn)定性差v5.基因穩(wěn)定性基因穩(wěn)定性v6.免疫原性

23、免疫原性v7.體內體內t1/2短短 v8.受體效應受體效應v9.多效性和網(wǎng)絡性效應多效性和網(wǎng)絡性效應v10.檢驗的特殊性檢驗的特殊性第三節(jié)第三節(jié) 生物技術制藥生物技術制藥v一、生物技術生物技術制藥的特征制藥的特征v1.高技術：高知識人才，高技術手段高技術：高知識人才，高技術手段v2.高投入：高投入：13億美元億美元/藥藥v3.長周期：長周期：810年年/藥藥v4.高風險：成功率高風險：成功率510%v5.高收益：回報率高收益：回報率10倍倍二二 、生物技術在制藥中的應用、生物技術在制藥中的應用v1.基因工程制藥：基因工程制藥：v2.細胞工程制藥：細胞工程制藥：v3.酶工程制藥酶工程制藥v4.發(fā)

24、酵工程制藥發(fā)酵工程制藥基因工程制藥基因工程制藥v1.利用克隆的基因表達生產肽類和蛋白質利用克隆的基因表達生產肽類和蛋白質v2.基因工程疫苗基因工程疫苗v3.基因工程抗體（第三代抗體）基因工程抗體（第三代抗體）v4.基因診斷與基因治療基因診斷與基因治療v5.利用基因工程技術建立新藥篩選模型利用基因工程技術建立新藥篩選模型v6.利用基因工程技術改良菌種，產生新的微生物藥物利用基因工程技術改良菌種，產生新的微生物藥物v7.利用基因工程技術改進藥物生產工藝利用基因工程技術改進藥物生產工藝v8.利用轉基因動植物生產蛋白類藥物利用轉基因動植物生產蛋白類藥物細胞工程制藥細胞工程制藥v1.單克隆抗體技術：用于

25、腫瘤的診斷和治療單克隆抗體技術：用于腫瘤的診斷和治療v2.動物細胞培養(yǎng)：生產細胞產品、病毒抗原、疫苗動物細胞培養(yǎng)：生產細胞產品、病毒抗原、疫苗v3.植物細胞培養(yǎng)：次生代謝產物、酶轉化底物植物細胞培養(yǎng)：次生代謝產物、酶轉化底物四、我國的醫(yī)藥生物技術四、我國的醫(yī)藥生物技術v 已上市的基因工程藥物和疫苗已上市的基因工程藥物和疫苗v 19951995年年 白細胞介素白細胞介素-2-2v 1996 1996年年 1b-1b-干擾素干擾素2a-2a-干擾素干擾素v 2b-2b-干擾素干擾素v 19971997年年 粒細胞集落因子粒細胞集落因子v 紅細胞生成素（紅細胞生成素（EPO)EPO)v 1992 1

26、992年年 乙型肝炎疫苗乙型肝炎疫苗v截止到截止到19981998年底，我國已批準上市的基因工程藥物和疫苗產品共計年底，我國已批準上市的基因工程藥物和疫苗產品共計1515種。（美國種。（美國5656種）種）v它們是:重組人干擾素Ib、重組BFGF(外用)、重組人表皮因子(外用)、重組人干擾素2、重組人干擾素2b、重組人干擾素、重組人白細胞介素2、重組人GCSF、重組人紅細胞生成素、重組鏈激素、重組人胰島素、重組人生長激素、重組乙肝疫苗、痢疾菌苗. 2001年全球生物工程產業(yè)一覽表年全球生物工程產業(yè)一覽表 全球全球美國美國歐洲歐洲加拿大加拿大亞太地區(qū)亞太地區(qū)上市公司數(shù)據(jù)上市公司數(shù)據(jù) 收入（百萬美元）收入（百萬美元）34,87425,3197,5331,0211,001研發(fā)費用（百萬美元）研發(fā)費用（百萬美元） 16,42711,5324,244474175利潤（百萬美元）利潤（百萬美元）-5,933-4,799-608-507-19就業(yè)人數(shù)就業(yè)人數(shù)