急性淋巴細胞白血病診療常規(guī)

1、急性淋巴細胞白血病診療常規(guī)一、急性淋巴細胞白血病(ALL) 的診斷及分型(一) ALL 基本診斷依據1、 、臨床癥狀、體征: 有發(fā)熱、蒼白、乏力、出血、骨關節(jié)疼痛,有肝、脾、淋巴結腫大等浸潤灶表現。2、 血象改變:血紅蛋白及紅細胞計數降低,血小板減少,白細胞計數增高、正常或減低,分類可發(fā)現不等數量的原、幼淋巴細胞或未見原、幼淋巴細胞。3、 骨髓形態(tài)學改變:是確診本病的主要依據。骨髓涂片中有核細胞大多呈明顯增生或極度增生，僅少數呈增生低下，均以淋巴細胞增生為主，原始+幼稚淋巴細胞必須R 30%才可確診為ALL 。除了對骨髓涂片作瑞氏染色分類計數并觀察細胞形態(tài)改變外,應該做過氧化酶(POX)、糖原

2、(PAS)、非特異性酯酶(NSE)等細胞化學染色檢查，以進一步確定異常細胞性質并與其他類型的白血病鑒別。(二) ALL 的 M IC 分型除了臨床及細胞形態(tài)學(M)診斷以外，還應該用單克隆抗體作免疫分型(I)及細胞遺傳學C)檢查，即M I C分型診斷，盡可能作分子遺傳學/融合基因(molecular genetics,M )檢測 , 即 M ICM 分型。1、細胞形態(tài)學分型:淋巴細胞型按FAB 分型標準分為L1 、 2 和 L3 型,但L1 、 2 型之間已不具有明顯的預后意義。2、免疫分型:分為T、 B 型二大系列: (1) T 系急性淋巴細胞白血病(T-ALL) :具有陽性的 T 淋巴細胞

3、標志,如CD1 、 CD2、 CyCD3、 CD4、 CD5、 CD7、 CD8 以及 TdT 等。 (2)B 系急性淋巴細胞白血病(B 系 ALL) :根據其對B 系淋巴細胞特異的單克隆抗體標志反應的表現臨床分為3 個亞型 : 早期前B 型急性淋巴細胞白血病(early Pre B2ALL) ,CD79a、 CD19 和 (或) CyCD22 、 CD10 及 HLA2DR 陽性 , Sm Ig、 CyIg 陰性 ; 前 B型急性淋巴細胞白血病(Pre B2ALL) , CyIg 陽性 , Sm Ig 陰性,其他B 系標志CD79a、CD19、 CD20、 CD10、 CyCD22 以及 H

4、LA2DR 常為陽性; 成熟 B 型急性淋巴細胞白血病(B2ALL) , Sm Ig 陽性 , 其他 B 系標志 CD79a、 CD19、 CD22、 CD10、 CD20 以及 HLA2DR 常為陽性。此外 ,尚可見伴有髓系標志的ALL (My 2ALL) : 具淋巴系的形態(tài)學特征表現,以淋巴系特異的抗原標志表達為主,但伴有個別、次要的髓系特征的抗原標志(CD13、 CD33 或 CD14等 ) 。3、細胞遺傳學改變：(1)染色體數量改變：有w 45條染色體的低二倍體和R 47條染色體的高二倍體。(2) 染色體核型改變: 與 ALL 預后有利的核型異常有: t (12; 21) /AML12

5、TEL (ETV62CBFA2) 融 合 基 因 ; 與 ALL 預 后 不 利 的 核 型 異 常 有 : t(9; 22) /BCR2ABL 融合基因; t(4; 11) /MLL2AF4 融合基因及其他MLL 基因重排。(三)臨床危險度分型1 、 與兒童 ALL 預后確切相關的危險因素:(1)年齡在50 X 10 /L。(3) 診斷時已發(fā)生中樞神經系統(tǒng)白血病(CNSL) 或睪丸白血病(TL) 者。(4) 免疫表型為T 細胞白血病。(5) 不利的細胞遺傳學特征:染色體數目為1 X 10 /L (1000/6)，定為潑尼松不良效應者(PPR)，和(或)標準方案聯合化療(包括潑尼松誘導試驗)第

6、19 天骨髓幼稚淋巴細胞 5%者。(7)初治誘導緩解治療失敗(標準誘導方案聯合化療6 周未獲完全緩解) 。2、根據上述危險因素,臨床危險度分型分為3 型 :(1) 低危ALL (LR2ALL) : 不具備上述任何一項危險因素者。(2) 中危ALL (MR2ALL) : 具備以下任何1 項或多項者: 年齡在R 10歲； 診斷時外周血白細胞計數50 X 10 /L; 診斷時已發(fā)生CNSL 和(或) TL; 免疫表型為T 細胞白血病; 染色體數目為 45 的低二倍體, 或t(12; 21)、 t(9; 22)核型以外的其他異常染色體核型,或 t(4; 11)外的其他MLL 基因重排。(3) 高危 A

7、LL (HR2ALL) : 具備以下任何1 項或多項者: 年齡 100 X 10 /L; 染色體核型為t(9; 22) , 有 BCR2ABL 融合基因, t(4; 11) , 有 MLL2AF4 融合 早期治療反應不佳者; 初治誘導緩解治療失敗。二、中樞神經系統(tǒng)白血病的診斷標準1、中樞神經系統(tǒng)白血病的表現：(1)診斷時或治療過程中腦脊液(CSF)中白細胞計數5 X 10 /L (5/1)。(2)同時在CSF沉淀制片標本中有形態(tài)學可確定的原、幼淋巴細胞。(3)有或無中樞神經系統(tǒng)癥狀或體征。2、排除其他病因引起的中樞神經系統(tǒng)病變。三、睪丸白血病的診斷標準睪丸單側或雙側腫大,質地變硬或呈結節(jié)狀缺乏

8、彈性感,透光試驗陰性,超聲波檢查可發(fā)現睪丸呈非均質性浸潤 灶,活組織檢查可見白血病細胞浸潤。四、兒童ALL 的治療(一)治療原則按不同危險度分型選方案,采用早期連續(xù)適度化療和分階段長期規(guī)范治療的方針。治療程序依次是:誘導緩解治療、鞏固治療、髓外白血病預防治療、早期強化治療、維持治療和維持治療期間的強化治療(為了使ALL 患兒經治療后能獲得更好的遠期療效,提高長期存活機率及存活質量,建議盡可能并盡早將患兒轉送到有兒童血液腫瘤專業(yè)的大醫(yī)院,以獲得及時的、系統(tǒng)的規(guī)范診治,不做無序的化療)。(二) HR-ALL1、誘導緩解治療:VDLP 方案 4 周 :長春新堿(VCR) 1.5 mg/m 2.次 (

9、每次最大量不大于2mg/m2.次)靜脈注射，于d8、d15、d22、d29;柔紅霉素(DNR ) 30 mg/m 2.次，用5%葡萄糖液 100 ml稀釋快速靜脈滴注(30 min),于d810,共3次；左旋門冬酰胺酶(L-ASP )6 000 U 10 000 U /m 2.次，靜脈滴注或肌注 ，于 d11、d13、d15、d17、d19、d21、 d23、d25、d27、d29 共 10 次；潑尼松(Pred) d1 7,為潑尼松試驗 ，60 mg/ (m 2 - d)，分 次口服，d828為40 mg/ (m2 - d)，分次口服，d29起每2天減半，1周內減停。說明對于高白細胞血癥(W

10、BC R 100 X 109 /L)者，用戊羥月尿 2030 mg/(kg - d)，口服，至白細胞50 X 109 /L開始化療。預防細胞溶解綜合征，并服用別喋吟醇200300 mg/ (m d)，預防高尿酸血癥，水化和堿化尿液。DNR推遲到白細胞 50 X 109/L時開始，連用3 d;于誘導緩解化療的第19天必須復查骨髓涂片，可能出現3種不同的結果：(a)M1:骨髓明顯抑制，原淋+幼淋 25%。M1者提示療效和預后良好；M2者提示療效較差，即改用CAM方案；M3或不緩解者提示無效，屬難治性白血病，必須及時改換更為強烈的化療方案，如DAEL方案等。DAEL方案：地塞米松(Dex ) 20m

11、g/ (m 2 d)，分次口服或靜注 ，d16,阿糖胞 昔(A ra-C)2 g/m 2.次，q12 h, X5 次，靜滴 3 h, d1 3;依托泊昔 (VP16)100 mg/m 2.次，q12 h. X5 次 靜滴 3 h, d3 5; L-ASP 25 000 U /m 2 ,靜滴 4 h, d6。第 3 天時 VP16 與 A ra-C 間隔12 ho2、鞏固治療：在誘導緩解治療達 CR時，盡早在誘導緩解治療d36 7開始用CAM方案：環(huán)磷酰胺(CTX) 1000 mg/m 2.次，置于019%氯化鈉100 m l,快速靜滴，d1;A ra-C 1 g/ (m 2 次)，q12 h

12、X 6次，d2 4,或 2 g/ (m2 次),q12 h, x 4 次，d2 3,靜脈滴 注，6-疏 基 喋 吟(,6-MP) 50 mg/ (m 2 - d)，晚間一次口服 ，d17。3、髓外白血病的預防性治療：(1)三聯鞘注(IT):于誘導治療的第 3天起僅用甲氨蝶吟 (MTX) +Dex 。此后d8, d15, d22, d29用三聯鞘注，誘導期間共5次，早期強化治療末用1次。大劑量甲氨 蝶吟(HDMTX) +甲酰四氫葉酸鈣 (CF)后三聯鞘注每 8周1次，共22次。初次鞘注時應 避免損傷。(2) HDMTX + CF:于鞏固治療休息13周后，視血象恢復情況，待中性粒細胞(ANC) 1

13、.5 X 10 /L,WBC 3.0 X 109 /L,肝、腎功能無異常時盡早開始，每10天1個療程，共3個療程。每療程 MTX 3-5 g/m 2.次，1/6量(不超過500 mg/次)作為突擊量在 30 min 內快速靜脈滴入，余量于24 h內均勻滴入。突擊量MTX滴入后0.52 h內，行三聯鞘注1 次。開始滴注MTX 36 h后用CF解救，劑量為15 mg/m2.次，每6小時1次，首劑靜脈注射， 以后q6 h,口服或肌注，共68次。有條件者檢測血漿MTX濃度(7o用HDMTX 當天及后 3 d需水化治療4000 ml/ (m 2 d)。在用 HDMTX同時，每晚頓服 6-MP 50 mg

14、/m 2.次，共7 d, HDMTX +CF連續(xù)3個療程后每12周重復1個療程，共6個療程。如沒有條 件監(jiān)測血漿 MTX濃度的醫(yī)院則建議用3.0 g/m 2次白HDMTX + CF 。但應創(chuàng)造條件監(jiān)測血漿MTX濃度，盡量爭取做 5.0 g/m 2.次的HDMTX + CF,以提高高危 ALL的遠期療效。(3)顱腦放療：原則上適用于 4歲以上的患兒。凡診斷時 WBC計數 100 X 10 9/L 的T-ALL,診斷時有CNSL,在完成HDMTX +CF 4個療程后，于CR后56個月后進行； 因種種原因不宜作 HDMTX治療者也可作顱腦放療?？倓┝?2Gy,分15次于3周內完成， 同時每周鞘注 1

15、次。放療第 3周用 VDex方案,VCR 1.5 mg/m ,靜注1次；Dex 8 mg/ (m 2 - d) , d1 7, 口服。不同年齡三聯鞘注的藥物劑量年齡(月)MTXAra-CDex3612.5 mg/5 ml35 mg/2 ml5 mg注：MTX和Ara-C制劑均需有合適的沖配濃度，太濃時易引起化學性鞘膜炎4、早期強化治療:(1) VDLDex 方案：VCR、DNR均于d1, d8,劑量和用法同誘導治療方案 ；L-ASP 6000 10 000U /m2.次，di、d3、d5、d7、d9、d11、d13 和 d15,共為 8 次；Dex6 mg/ (m 2 d), di14,第3周

16、減停。休療12周(待血象恢復，肝腎功能無異常 )后用VP16+Ara-C 3次 (劑量與用法見下述)。(2) 替尼泊苷(VM26) +Ara-C:VM26 : 200 mg/m2.次，靜 脈滴注 3 h; A ra-C 300mg/m 2 .次，d1, d4, d8,靜脈滴注 2 h (每次均是VM26 在先 , A ra-C 在后)。5. 維持及加強治療:(1)維持治療：6-MP +MTX: 6-MP75 mg/ (m 2 - d)，夜間睡前頓服 ，d1 21; MTX 20 mg/ (m2 次)，肌注，每周1次，連用3周。接著VDex(VCR +Dex)用1周，如此反復序 貫用藥，遇強化治

17、療時暫停。在 6-MP +MTX用藥3周末 WBC計數保持3 X 109 /L左 右,ANC (1.01.5) X109 /L。根據 WBC、ANC計數和肝功能狀況，調整6-MP和MTX劑量。(2)加強治療: COADex: 自維持治療起,每年第3、第9個月各用1 個療程。CTX 為600 mg/m 2.次 , d1; VCR 1.5 mg/m , d1; A ra-C 100 mg/m2.次 ,分2 次 , q12 h, 皮下或肌注,d1 5; Dex 6 mg/ (m 2 , d) , d1 7。(3)加強強化療:維持治療期每年第6 個月用 VDLDex( 用法同早期強化治療)。每年第 1

18、2 個月用 . VM26. + Ara-C 1 個療程 用法同早期強化治療(2) 。(4) 在連續(xù) 3 個療程 HDMTX + CF 后 3個月重復進行HDMTX + CF 治療,每 3 個月 1 個療程,共3 個療程。此后,每8 周三聯鞘注1 次 ,共 22次。作過顱腦放療者,不能再作 HDMTX +CF 治療,只能采用三聯鞘注,每 8周 1 次。6、總療程:女孩2.5 年,男孩3.0年。(三)MR-ALL 化療1、誘導緩解治療:同HR-ALL 的 VDLP 方案,但L-ASP 減為 8次。2、鞏固治療方案 ：CAM: CTX 1000 mg/m 2,快速靜滴,d1; A ra-C 1 g/

19、 (m 2 次)， q12 h 靜滴，共 6 次，d13; 6-MP50 mg/ (m 2 - d)，晚間頓服，d17。3、髓外白血病的預防:三聯鞘注及HD-MTX + CF 療法同 HR-ALL 。 HDMTX+CF每3個月1個療程，X2個療程，完成HDMTX +CF治療共5個療程后三聯鞘注每8周 1 次,共 20 次。4、早期強化治療: (1)除了L-ASP 減為 6 次外,其余同HR-ALL 。(2) DVL + 中劑量阿糖胞昔 (IDA ra-C) (8 d 為 1 個療程):Dex 8 mg/ (m 2 - d) , tid 口服，d1 8; VCR 1.5 mg/m2 (最大量 2

20、.0 mg/次)，靜注，d1、d8; L-ASP 6000 10 000U /m2 次，靜滴 34 h, d4, d5; A ra-C 1 g/ (m 2 次)，q12 h, d1 3(共 6次)，靜滴 3 h。5、維持治療及加強治療: (1) 維持治療: 6-MP +MTX 及 VDex 序貫維持用藥(用法及劑量同HR-ALL) 。(2)強化治療:維持治療期間每年強化1 次 ,第 1、 3 年末選用VDLDex 。第 2 年末選用DVL + IDAra-C 。(3) HDMTX +CF 同 H-ALL, 但比 HR-ALL 減少1 個療程 HDMTX, 共用 5 個療程。6、總療程時間:女孩

21、2 年半,男孩3年。(四) LR-ALL1、 誘導緩解治療:同HR-ALL 的 VDLP 方案 ,但 DNR 減為 2 次 , d8, d9;L-ASP從 d10 起,并減為6 次。2、鞏固治療: CAM: CTX 劑量 1000 mg/m2 次 ,快速靜滴,d1; A ra-C 75 mg/ （m2 d），每天分 2 次,q12 h,肌注,di 4, d8 11; 6-MP 50 mg/ （m2 d），晚間頓服,di 14。3、髓外白血病的預防: 三聯鞘注在誘導治療期間用4 次。 HDMTX + CF 療法 ,劑量是 3 g/m 2 （與 HR-ALL 相比） ,總療程減少2 次 ,共為 4

22、次。 HDMTX + CF 后三聯鞘注每 8 周 1 次,共18次。4、早期強化治療 ：（1） VDLDex: VCR、DNR 均于 di, d8,劑量同前 ，L-ASP 6000 10 000 U /m 2.次，di, d3, d5, d7, d9,d11,共為 6 次;Dex 6mg/ （m 2 d） , di 14,第 3 周減停。（2） DVL + IDA ra-C （8 d 為 1 個療程）:Dex 8 mg/ （m 2 . d），分 3 次口服，di 8;VCR 1.5 mg/m （最大量 2.0 mg/次），靜推，di, d8; L-ASP 10 000 U /m 2.次，靜滴

23、34 h, d4, d5; Ara-C 1 g/m 2.次，q12 h, di 3 （共 6 次），靜滴 3 h。5、維持及加強治療:（1）維持?B療：6-MP +MTX: 6-MP75 mg/ （m 2 d），夜間睡前頓服 ，di 21; MTX 20 mg/ （m 2 次），肌注，每周1次，連用3周。接著VDex,如此反復序貫用藥，遇強化治療時暫停。在6-MP +MTX用藥3周末保持 WBC計數3 X 109 /L左右，ANC （1.01.5） X109 /L。根 據 WBC 、 ANC 計數和肝功能狀況,調整6-MP 和 MTX 劑量。（2）加強強化治療: CCR 12 個月時用VDLD

24、ex 用法同早期強化治療（1） 。 強化治療1次。6、總療程:女孩 2.0 年 ,男孩 2.5 年（五）初診時CNSL 的治療在進行誘導化療的同時,三聯鞘注第1 周 3 次,第2、 3 周各 2 次,第 4 周 1次，共8次。一般在鞘注化療23次后CSF常轉陰。然后在完成早期強化治療后（誘導、鞏固、髓外白血病防?B和早期強化后，第6個月），作顱腦放療18Gy。作完放療后不能再作 HDMTX +CF 治療 ,但三聯鞘注必須每8 周 1 次,直至終止治療。CR 后發(fā)生 CNSL 復發(fā)的患兒也可按這一方法治療,但在完成三聯鞘注第5 次后,必須用VDLDex 和 VM26 +A ra-C 各 1 個療

25、程作全身強化治療,以免由CNSL 引發(fā)骨髓復發(fā),并繼續(xù)完成總共8 次的三聯鞘注。顱腦放療緊接全身強化治療之后。此后三聯鞘注每8 周 1 次,直至終止治療。（六）初診時睪丸白血?。?TL） 的治療在確診TL后，若是雙側TL,則作雙側睪丸放療 ，總劑量為2430Gy;若是單側TL, 也可作雙側睪丸放療（因為目前尚無作單側睪丸放療的方法）或病側睪丸切除,另一側作睪丸活檢,若陽性則再作放療。在作TL 治療的同時繼續(xù)進行鞏固、髓外白血病防治和早期強化治療。若 CR 后發(fā)生 TL 的患兒,先作上述TL 的治療,緊接著VDLDex 和 HDMTX+CF 方案各 1 個療程,作全身治療,以免由TL 引發(fā)骨髓復發(fā)。五、支持治療及積極防治感染的要點（一）盡可能清除急、慢性感染灶。對疑似結核病者需用抗結核等保護性治療。（二）加強營養(yǎng),不能進食或進食極少者可用靜脈營養(yǎng);加強口腔、皮膚和肛周的清潔護理 ; 加強保護隔離; 預防和避免院內交叉感染。（ 三） 強烈化療期間可酌情用成分輸血,用少漿紅細胞懸液或單采血小板懸液; 有條件者