食品毒理學(xué)：第二章 食品中外源化學(xué)物的來源、轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化

1、第二章第二章 食品中外源化學(xué)物食品中外源化學(xué)物的來源、轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化的來源、轉(zhuǎn)運(yùn)與轉(zhuǎn)化重點(diǎn)內(nèi)容重點(diǎn)內(nèi)容：食品中外源化合物生物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理和影：食品中外源化合物生物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理和影響生物轉(zhuǎn)化的因素。響生物轉(zhuǎn)化的因素。難點(diǎn)內(nèi)容難點(diǎn)內(nèi)容：外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)變化過程。：外源化學(xué)物在體內(nèi)的動態(tài)變化過程。 整體要求整體要求：掌握食品中外源化合物的來源、生物：掌握食品中外源化合物的來源、生物轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理以及影響生物轉(zhuǎn)化因素。熟悉生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理以及影響生物轉(zhuǎn)化因素。熟悉生物膜的結(jié)構(gòu)與外來化合物的吸收、分布和排泄等。了解結(jié)構(gòu)與外來化合物的吸收、分布和排泄等。了解食品中外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的模式，了解重要代食品中外源化學(xué)物生

2、物轉(zhuǎn)化的模式，了解重要代謝酶的特征。謝酶的特征。第二章第二章 主要內(nèi)容主要內(nèi)容1. 食品中外源化學(xué)物的來源食品中外源化學(xué)物的來源2. 生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化食品中外源化學(xué)物食品中外源化學(xué)物的來源的來源食品中外源化學(xué)物的來源食品中外源化學(xué)物的來源天然物天然物衍生物衍生物污染物污染物添加劑添加劑生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)過程外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)過程 生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)過程外源化學(xué)物的體內(nèi)動態(tài)過程 毒物動力學(xué)毒物動力學(xué)(毒動學(xué)，毒動學(xué)，toxicokinetics)，主要發(fā)生變，主要

3、發(fā)生變化的參數(shù)有質(zhì)、量兩方面?；膮?shù)有質(zhì)、量兩方面。生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物轉(zhuǎn)運(yùn)(biotransportation)：毒物動力學(xué)中外源化：毒物動力學(xué)中外源化學(xué)物的吸收、分布和排泄的過程，為外源化學(xué)物在學(xué)物的吸收、分布和排泄的過程，為外源化學(xué)物在體內(nèi)量改變過程。體內(nèi)量改變過程。生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化(biotransformation)：外源化學(xué)物經(jīng)酶催：外源化學(xué)物經(jīng)酶催化后化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的代謝過程，為外源化學(xué)物化后化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的代謝過程，為外源化學(xué)物在體內(nèi)質(zhì)改變的過程。在體內(nèi)質(zhì)改變的過程。生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜生物膜(biomembrane)：包圍著

4、每個細(xì)胞的細(xì)胞：包圍著每個細(xì)胞的細(xì)胞膜膜(也稱質(zhì)膜也稱質(zhì)膜)和細(xì)胞器膜的總稱。和細(xì)胞器膜的總稱。生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜的生物膜的基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)是連續(xù)的脂質(zhì)雙分子層排列，是連續(xù)的脂質(zhì)雙分子層排列，主要有三個主要有三個功能功能：一是隔離功能，包繞和分隔內(nèi)：一是隔離功能，包繞和分隔內(nèi)環(huán)境；二是進(jìn)行很多重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的環(huán)境；二是進(jìn)行很多重要生化反應(yīng)和生命現(xiàn)象的場所；三是內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障。場所；三是內(nèi)外環(huán)境物質(zhì)交換的屏障。生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜和生物轉(zhuǎn)運(yùn)化學(xué)物通過生物膜的化學(xué)物通過生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)

5、方式(1) 被動轉(zhuǎn)運(yùn)被動轉(zhuǎn)運(yùn) (2) 主動轉(zhuǎn)運(yùn)主動轉(zhuǎn)運(yùn) (3) 膜動轉(zhuǎn)運(yùn)膜動轉(zhuǎn)運(yùn)被動擴(kuò)散被動擴(kuò)散穿細(xì)胞間穿細(xì)胞間載體轉(zhuǎn)運(yùn)載體轉(zhuǎn)運(yùn)胞吞胞吞外排系統(tǒng)外排系統(tǒng)生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化吸收吸收吸收吸收：外源化學(xué)物從接：外源化學(xué)物從接觸部位通過生物膜屏障觸部位通過生物膜屏障進(jìn)入血液循環(huán)的過程。進(jìn)入血液循環(huán)的過程。吸收部位吸收部位：消化道、呼：消化道、呼吸道、皮膚等。吸道、皮膚等。吸收途徑吸收途徑毒理學(xué)意義毒理學(xué)意義：不同的吸收途徑會影響不同的吸收途徑會影響化學(xué)物進(jìn)入血中的速度化學(xué)物進(jìn)入血中的速度和濃度以及毒效應(yīng)。和濃度以及毒效應(yīng)。生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化分布分布分布分布：外源化學(xué)

6、物吸收進(jìn)入血液或淋巴液后，：外源化學(xué)物吸收進(jìn)入血液或淋巴液后，隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。隨體循環(huán)分散到全身組織器官的過程。（1）血流量和速度）血流量和速度（2）毛細(xì)血管的構(gòu)造和血）毛細(xì)血管的構(gòu)造和血-器官屏障器官屏障（3）血漿蛋白結(jié)合）血漿蛋白結(jié)合生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化貯存貯存貯存貯存：進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的外源化學(xué)：進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的外源化學(xué)物在特定器官蓄積的現(xiàn)象。物在特定器官蓄積的現(xiàn)象。貯存庫貯存庫：（1）脂肪組織）脂肪組織（2）骨）骨（3）肝臟和腎臟）肝臟和腎臟（4）其他，如大腦）其他，如大腦生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化主要擔(dān)負(fù)生物轉(zhuǎn)

7、化的器官是主要擔(dān)負(fù)生物轉(zhuǎn)化的器官是肝臟肝臟。代謝解毒代謝解毒：化學(xué)物：化學(xué)物(毒性毒性)中間產(chǎn)物中間產(chǎn)物(低毒性低毒性或無毒性或無毒性) 產(chǎn)物產(chǎn)物(無毒性無毒性)代謝活化代謝活化：化學(xué)物：化學(xué)物(無毒性無毒性) 活性中間產(chǎn)物活性中間產(chǎn)物(毒性毒性) 產(chǎn)物產(chǎn)物(無毒性無毒性)生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化外源化學(xué)物的生物轉(zhuǎn)化外源化學(xué)物外源化學(xué)物生物轉(zhuǎn)化的模式生物轉(zhuǎn)化的模式按反應(yīng)的先后順按反應(yīng)的先后順序分為序分為I相反應(yīng)和相反應(yīng)和相反應(yīng)。相反應(yīng)。相反應(yīng)相反應(yīng)：指經(jīng)過氧化還原和水解等反應(yīng)使：指經(jīng)過氧化還原和水解等反應(yīng)使外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性基團(tuán)，如外源化學(xué)物暴露或產(chǎn)生極性

8、基團(tuán)，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成為等，水溶性增高并成為適合于適合于相反應(yīng)的底物。相反應(yīng)的底物。相反應(yīng)相反應(yīng)：指具有一定極性的外源化學(xué)物與：指具有一定極性的外源化學(xué)物與內(nèi)源性輔因子內(nèi)源性輔因子(結(jié)合基團(tuán)結(jié)合基團(tuán))進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)進(jìn)行化學(xué)結(jié)合的反應(yīng)(conjugation) 。生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化表表 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 I 相反應(yīng)簡表相反應(yīng)簡表表表 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 I 相反應(yīng)簡表（續(xù)）相反應(yīng)簡表（續(xù)）表表 生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)化 I 相反應(yīng)簡表（續(xù)）相反應(yīng)簡表（續(xù)）生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化表表 結(jié)合作用的主要類型及結(jié)臺酶定位結(jié)合作用的主要類型

9、及結(jié)臺酶定位結(jié)合酶結(jié)合酶底物功能基團(tuán)底物功能基團(tuán) 結(jié)合基團(tuán)的來源結(jié)合基團(tuán)的來源酶定位酶定位UDP-UDP-葡糖醛酸基葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶轉(zhuǎn)移酶OHOH，COOHCOOH，NH2NH2，SHSH，C-CC-C尿苷二磷酸葡萄尿苷二磷酸葡萄糖醛酸糖醛酸(UDP GA)(UDP GA)微粒體微粒體磺基轉(zhuǎn)移酶磺基轉(zhuǎn)移酶NHNH2 2，OH OH 3 3- -磷酸腺苷磷酸腺苷-5-5- -磷酰硫酸磷酰硫酸(PAPS) (PAPS) 胞液胞液乙?；D(zhuǎn)移酶乙酰基轉(zhuǎn)移酶NHNH2 2，SOSO2 2NHNH2 2，OH OH 乙酰輔酶乙酰輔酶A(A(乙酰乙酰CoA)CoA)線粒體、胞液線粒體、胞液甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移

10、酶OHOH，NHNH2 2，SH SH S S腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸胞液胞液?；D(zhuǎn)移酶酰基轉(zhuǎn)移酶COOHCOOH甘氨酸甘氨酸 線粒體、微粒體線粒體、微粒體谷胱甘肽谷胱甘肽-S-S-轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移酶移酶環(huán)氧化物、有環(huán)氧化物、有機(jī)鹵化物、有機(jī)鹵化物、有機(jī)硝基化學(xué)物、機(jī)硝基化學(xué)物、不飽和化合物不飽和化合物谷胱甘肽谷胱甘肽胞液、微粒體胞液、微粒體生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化終毒物和代謝活化終毒物和代謝活化終毒物終毒物(ultimate toxicant)：外源化學(xué)物可直接與內(nèi)：外源化學(xué)物可直接與內(nèi)源性靶分子反應(yīng)并造成機(jī)體損害時的化學(xué)形態(tài)。終源性靶分子反應(yīng)并造成機(jī)體損害時的化學(xué)形態(tài)。終毒物是外源化學(xué)物引起

11、毒作用的毒物是外源化學(xué)物引起毒作用的關(guān)鍵關(guān)鍵。（1）外源化學(xué)物本身就是終毒物；）外源化學(xué)物本身就是終毒物；（2）外源化學(xué)物本身相對無毒性，經(jīng)體內(nèi)的代謝）外源化學(xué)物本身相對無毒性，經(jīng)體內(nèi)的代謝活化后，毒性增強(qiáng)，轉(zhuǎn)為終毒物；活化后，毒性增強(qiáng)，轉(zhuǎn)為終毒物；（3）外源化學(xué)物經(jīng)某種代謝過程激發(fā)了內(nèi)源性毒）外源化學(xué)物經(jīng)某種代謝過程激發(fā)了內(nèi)源性毒物的產(chǎn)生。物的產(chǎn)生。終毒物和代謝活化終毒物和代謝活化外源化學(xué)物經(jīng)代謝外源化學(xué)物經(jīng)代謝活化后，生成終毒活化后，生成終毒物，有以下幾種物，有以下幾種類類型型：親電子劑親電子劑自由基自由基親核劑（少見）親核劑（少見）氧化還原反應(yīng)物氧化還原反應(yīng)物（特殊機(jī)制）（特殊機(jī)制）生物

12、轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化終毒物和代謝活化終毒物和代謝活化 親電子劑親電子劑生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化圖圖 苯并苯并(a)芘芘(BaP)的代謝活化和解毒的代謝活化和解毒終毒物和代謝活化終毒物和代謝活化 自由基自由基生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化圖圖 甲萘醌二電子還原成氫醌和一電子還原成半醌時生成活性氧自由基甲萘醌二電子還原成氫醌和一電子還原成半醌時生成活性氧自由基終毒物和代謝活化終毒物和代謝活化 自由基自由基生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化圖圖 超氧陰離子自由基超氧陰離子自由基(O2- )和羥基自由基和羥基自由基(HO-)的生成，氧自由基經(jīng)抗氧化酶催化解毒的生成，氧自

13、由基經(jīng)抗氧化酶催化解毒生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化代謝解毒代謝解毒解毒解毒：消除終毒物或預(yù)防其生：消除終毒物或預(yù)防其生成的生物轉(zhuǎn)化過程。成的生物轉(zhuǎn)化過程。(1)無功能基團(tuán)毒物的解毒無功能基團(tuán)毒物的解毒(2)親電子劑的解毒親電子劑的解毒(3)自由基的解毒自由基的解毒 (4)親核劑的解毒親核劑的解毒(5)蛋白毒素的解毒蛋白毒素的解毒生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化外源化學(xué)物外源化學(xué)物的代謝活化和代謝解毒過程的代謝活化和代謝解毒過程要點(diǎn)要點(diǎn)：(1)外源化學(xué)物的代謝可能涉及連續(xù)的步驟。外源化學(xué)物的代謝可能涉及連續(xù)的步驟。(2)很多外源化學(xué)物可有多種可能的代謝途徑，產(chǎn)生多很多外源化學(xué)物可有多

14、種可能的代謝途徑，產(chǎn)生多種生物學(xué)活性不同的代謝產(chǎn)物。種生物學(xué)活性不同的代謝產(chǎn)物。(3)外源化學(xué)物的代謝可能是解毒，也可能是活化。外源化學(xué)物的代謝可能是解毒，也可能是活化。(4)某些外來化學(xué)物的代謝過程中自身并不轉(zhuǎn)變成活性某些外來化學(xué)物的代謝過程中自身并不轉(zhuǎn)變成活性代謝產(chǎn)物，但伴有氧化應(yīng)激，生成具有細(xì)胞毒性的代謝產(chǎn)物，但伴有氧化應(yīng)激，生成具有細(xì)胞毒性的超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基等。超氧陰離子、過氧化氫、羥自由基等。 (5)機(jī)體對外來化學(xué)物的代謝能力是有限度的，并且其機(jī)體對外來化學(xué)物的代謝能力是有限度的，并且其代謝反應(yīng)的速率也可以改變。代謝反應(yīng)的速率也可以改變。生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物

15、轉(zhuǎn)化重要代謝酶的特征舉例重要代謝酶的特征舉例P-450是細(xì)胞色素是細(xì)胞色素P-450的簡稱的簡稱(簡稱簡稱CYP)，是，是位于微粒體膜位于微粒體膜(滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng))上的一組酶。上的一組酶。P-450是一個是一個蛋白質(zhì)超家族蛋白質(zhì)超家族，其每一種對底物，其每一種對底物專一性都有特征性譜，其中某些是專一性都有特征性譜，其中某些是P-450結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)型的，其它的是誘導(dǎo)型的。型的，其它的是誘導(dǎo)型的。P-450是分子量在是分子量在5000左右，含左右，含鐵卟啉環(huán)鐵卟啉環(huán)的的血血紅素蛋白紅素蛋白。P-450和其他血紅素蛋白結(jié)構(gòu)之間和其他血紅素蛋白結(jié)構(gòu)之間的差別是在第的差別是在第5個配位上為酶氨基酸鏈上

16、的個配位上為酶氨基酸鏈上的半半胱氨酸的硫基胱氨酸的硫基(S-)。生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化表表 人肝主要人肝主要P-450底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑舉例底物、抑制劑和誘導(dǎo)劑舉例P-450底底 物物抑制劑抑制劑誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑CYPlA2乙酰苯胺，咖啡因乙酰苯胺，咖啡因a 荼黃酮荼黃酮焦牛肉，吸煙焦牛肉，吸煙CYP2A6香豆素，丁二烯香豆素，丁二烯二乙二硫氨甲酯二乙二硫氨甲酯苯巴比妥苯巴比妥(PB)CYP2B6環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺鄰甲基苯海拉明鄰甲基苯海拉明未知未知CYP2C8酰胺咪嗪酰胺咪嗪 槲皮素槲皮素未知未知CYP2C9雙氯高滅酸，苯妥英雙氯高滅酸，苯妥英苯磺唑酮苯磺唑酮利福平利福平CYP2C

17、l9安定，環(huán)已烯巴比妥安定，環(huán)已烯巴比妥反苯環(huán)丙胺反苯環(huán)丙胺利福平利福平CYP2D6異喹呱異喹呱氟西汀，洛貝林，氟西汀，洛貝林，奎尼丁奎尼丁 未知未知CYP2E1乙醇，亞硝胺乙醇，亞硝胺氨基三唑，二甲氨基三唑，二甲亞砜亞砜乙醇，異煙肼乙醇，異煙肼CYP3A4尼非地平，二氫吡啶尼非地平，二氫吡啶乙炔雌二醇乙炔雌二醇地塞米松，地塞米松，PB，利福平利福平 注：人肝不表達(dá)注：人肝不表達(dá)CYPlAl 生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化重要代謝酶的特征重要代謝酶的特征P450代謝循環(huán)示意圖代謝循環(huán)示意圖靜止靜止P-450中的鐵中的鐵為為3價，和底物結(jié)合價，和底物結(jié)合后極易還原；第后極易還原；第一個電子

18、加入，使一個電子加入，使鐵變?yōu)殍F變?yōu)?價；加入價；加入分子氧形成氧化型分子氧形成氧化型的三重絡(luò)合物，氧的三重絡(luò)合物，氧被還原；第二個被還原；第二個電子由細(xì)胞色素電子由細(xì)胞色素b5供給；伴隨質(zhì)子供給；伴隨質(zhì)子的導(dǎo)入，生成一分的導(dǎo)入，生成一分子水，子水，O-O鍵的解鍵的解離產(chǎn)生了極強(qiáng)的活離產(chǎn)生了極強(qiáng)的活性氧；底物和活性氧；底物和活性氧結(jié)合生成羥化性氧結(jié)合生成羥化產(chǎn)物產(chǎn)物R-OH，P-450返回靜止?fàn)顟B(tài)。返回靜止?fàn)顟B(tài)。 生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化影響生物轉(zhuǎn)化的因素影響生物轉(zhuǎn)化的因素遺傳生理因素和環(huán)境因素遺傳生理因素和環(huán)境因素代謝酶代謝酶（1）代謝酶多態(tài)性）代謝酶多態(tài)性（2）外源化學(xué)物代謝酶

19、的誘導(dǎo)）外源化學(xué)物代謝酶的誘導(dǎo)（3）外源化學(xué)物代謝酶的抑制）外源化學(xué)物代謝酶的抑制生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化影響生物轉(zhuǎn)化的因素影響生物轉(zhuǎn)化的因素遺傳生理因素和環(huán)境因素遺傳生理因素和環(huán)境因素代謝酶代謝酶（1）代謝酶多態(tài)性）代謝酶多態(tài)性 外源化學(xué)物外源化學(xué)物代謝酶的遺傳差異代謝酶的遺傳差異是不同個體間是不同個體間和種族間對外源化學(xué)物的毒性和腫瘤易感性和種族間對外源化學(xué)物的毒性和腫瘤易感性差異的原因之一。差異的原因之一。表表 腫瘤的遺傳易感性研究結(jié)果腫瘤的遺傳易感性研究結(jié)果生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化影響生物轉(zhuǎn)化的因素影響生物轉(zhuǎn)化的因素代謝酶代謝酶生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)

20、化影響生物轉(zhuǎn)化的因素影響生物轉(zhuǎn)化的因素遺傳生理因素和環(huán)境因素遺傳生理因素和環(huán)境因素代謝酶代謝酶（2）外源化學(xué)物代謝酶的誘導(dǎo)）外源化學(xué)物代謝酶的誘導(dǎo) 誘導(dǎo)誘導(dǎo)(induction)指有些外源化學(xué)物可使某些指有些外源化學(xué)物可使某些代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，代謝過程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增強(qiáng)。能引起酶誘導(dǎo)的物質(zhì)稱為伴有活力增強(qiáng)。能引起酶誘導(dǎo)的物質(zhì)稱為誘誘導(dǎo)劑導(dǎo)劑(inducer)。影響生物轉(zhuǎn)化的因素影響生物轉(zhuǎn)化的因素代謝酶代謝酶生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化表表 P-450系以外的其他生物轉(zhuǎn)化酶的系以外的其他生物轉(zhuǎn)化酶的誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑生物轉(zhuǎn)化酶生物轉(zhuǎn)化酶誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)劑葡

21、糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 PB，3MC，TCDD，PCBNADPH-P-450還原酶還原酶PB，PCB，異黃樟素，異黃樟素環(huán)氧化物水化酶環(huán)氧化物水化酶PB，3MC，PCB，異黃樟素，異黃樟素谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶PB，3MC，TCDD細(xì)胞色素細(xì)胞色素b52乙酰氨基芴，二丁基羥基乙酰氨基芴，二丁基羥基甲苯甲苯(BHT)肉堿乙酰轉(zhuǎn)移酶肉堿乙酰轉(zhuǎn)移酶氯貝特氯貝特過氧化氫酶過氧化氫酶氯貝特，鄰苯二甲酸鹽氯貝特，鄰苯二甲酸鹽影響生物轉(zhuǎn)化的因素影響生物轉(zhuǎn)化的因素遺傳生理因素和環(huán)境因素遺傳生理因素和環(huán)境因素代謝酶代謝酶（3）外源化學(xué)物代謝酶的）外源化學(xué)物代謝酶的抑制類型抑制類型抑制物與酶的抑制物

22、與酶的活性中心活性中心發(fā)生可逆或發(fā)生可逆或不可逆性結(jié)合；不可逆性結(jié)合；兩種不同的化學(xué)物在同一個酶的活兩種不同的化學(xué)物在同一個酶的活性中心發(fā)生性中心發(fā)生競爭性抑制競爭性抑制；減少酶的減少酶的合成合成；破壞酶破壞酶；缺乏缺乏輔因子輔因子。生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化排排 泄泄排泄：排泄：外源化學(xué)物被排出機(jī)體外的過程。外源化學(xué)物被排出機(jī)體外的過程。外源化學(xué)物的外源化學(xué)物的排泄途徑排泄途徑主要有從腎臟排到尿和主要有從腎臟排到尿和肝臟經(jīng)膽汁排到糞便中的途徑，其他還有肺臟肝臟經(jīng)膽汁排到糞便中的途徑，其他還有肺臟（呼氣）、皮膚（汗、皮脂）、乳汁、唾液和（呼氣）、皮

23、膚（汗、皮脂）、乳汁、唾液和淚液等。淚液等。外源化學(xué)物在體內(nèi)的量減少到二分之一時所需外源化學(xué)物在體內(nèi)的量減少到二分之一時所需的時間稱為的時間稱為生物半衰期生物半衰期（biological half time, tl/2），多用于表示化學(xué)物血濃度的半衰期，是），多用于表示化學(xué)物血濃度的半衰期，是衡量外源化學(xué)物在體內(nèi)消除速度的尺度。衡量外源化學(xué)物在體內(nèi)消除速度的尺度。生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化排排 泄泄腎臟排泄：腎臟排泄：機(jī)制主要有三種，即腎機(jī)制主要有三種，即腎小球過濾、腎小管分泌和腎小管再小球過濾、腎小管分泌和腎小管再吸收。吸收。尿排泄：尿排泄：腎小球過濾腎小球過濾+腎小管分泌腎小管分

24、泌腎小管再吸收腎小管再吸收影響外源化學(xué)物的腎臟影響外源化學(xué)物的腎臟排泄因素排泄因素除除了外源化學(xué)物及代謝產(chǎn)物的脂溶性、了外源化學(xué)物及代謝產(chǎn)物的脂溶性、解離常數(shù)外，還包括腎臟的血流量、解離常數(shù)外，還包括腎臟的血流量、血漿蛋白結(jié)合程度、尿量和尿的血漿蛋白結(jié)合程度、尿量和尿的pH值等。值等。生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化生物轉(zhuǎn)運(yùn)與生物轉(zhuǎn)化排排 泄泄肝膽排泄肝膽排泄肝膽排泄肝膽排泄是具有一定分子量、水溶性強(qiáng)和一定程度是具有一定分子量、水溶性強(qiáng)和一定程度的脂溶性外源化學(xué)物的主要途徑。一般葡萄糖醛酸、的脂溶性外源化學(xué)物的主要途徑。一般葡萄糖醛酸、谷胱甘肽和甘氨酸結(jié)合的分子量較大的外源化學(xué)物谷胱甘肽和甘氨酸結(jié)合的分子量較大的外源化學(xué)物容易經(jīng)肝膽排泄。而分子量較小的外源化學(xué)物主要容易經(jīng)肝膽排泄。而分子量較小的外源化學(xué)物主要由腎臟排泄，中等分子量的物質(zhì)在兩種器官都有排由腎臟排泄，中等分子量的物質(zhì)在兩種器官都有排泄。泄。經(jīng)肝膽排泄到腸腔內(nèi)的葡萄糖醛酸等結(jié)合物由于水經(jīng)肝膽排泄到腸腔內(nèi)的葡萄糖醛