藥物化學(xué)12復(fù)習(xí)過(guò)程

1、藥物化學(xué)12能力目標(biāo)：能力目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)u能寫(xiě)出青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)的基本能寫(xiě)出青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)的基本 結(jié)構(gòu)與主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、結(jié)構(gòu)與主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、 氨基糖苷類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；能認(rèn)識(shí)青霉素、氨基糖苷類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)；能認(rèn)識(shí)青霉素、氨芐西林、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、氨芐西林、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢噻肟鈉、克拉維酸、舒巴坦、氯霉素的結(jié)構(gòu)式克拉維酸、舒巴坦、氯霉素的結(jié)構(gòu)式u能應(yīng)用各類(lèi)抗生素典型藥物的理化性質(zhì)解決該類(lèi)能應(yīng)用各類(lèi)抗生素典型藥物的理化性質(zhì)解決該類(lèi)藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管及臨床應(yīng)用問(wèn)藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管及臨床應(yīng)用問(wèn)題題 本章結(jié)構(gòu)圖本章結(jié)構(gòu)

2、圖簡(jiǎn)簡(jiǎn) 介介定義定義: :抗生素（抗生素（AntibioticsAntibiotics）是某些微生物的代謝）是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下產(chǎn)物或合成的相同結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)修飾物，在低濃度下對(duì)其他微生物有選擇性抑制或殺滅作用的藥物。對(duì)其他微生物有選擇性抑制或殺滅作用的藥物。目前，抗生素的來(lái)源為：目前，抗生素的來(lái)源為：u生物合成生物合成u人工半合成或全合成人工半合成或全合成抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：抗生素按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：u-內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)u四環(huán)素類(lèi)四環(huán)素類(lèi)u氨基糖苷類(lèi)氨基糖苷類(lèi)u大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)u氯霉素類(lèi)氯霉素類(lèi)u其他類(lèi)其他類(lèi)案例分析案例分析下列用藥合理嗎？下列用藥合理

3、嗎？ 某女，某女，5050歲，肺部感染，發(fā)熱數(shù)日，并出現(xiàn)代歲，肺部感染，發(fā)熱數(shù)日，并出現(xiàn)代謝性酸中毒。醫(yī)生擬用青霉素謝性酸中毒。醫(yī)生擬用青霉素G G鈉與鈉與5%5%碳酸氫鈉合碳酸氫鈉合用靜滴治療。試分析該用藥是否合理？用靜滴治療。試分析該用藥是否合理？分析：不合理。因青霉素在分析：不合理。因青霉素在pHpH低于低于5 5和高于和高于8 8時(shí)極易分解失時(shí)極易分解失活。處方中兩者混合后活。處方中兩者混合后pH8pH8，使青霉素，使青霉素G G失效。其他堿性失效。其他堿性注射液，如氨茶堿、乳酸鈉、磺胺嘧啶鈉等，都不能與青注射液，如氨茶堿、乳酸鈉、磺胺嘧啶鈉等，都不能與青霉素霉素G G鈉合用。青霉素鈉

4、合用。青霉素G G鈉還不能與下列藥物的酸性注射液鈉還不能與下列藥物的酸性注射液合用：維生素合用：維生素C C、維生素、維生素B B6 6、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、氯丙嗪、氯苯那敏、肝素、去甲腎上腺素、酚妥拉明、間羥胺、阿托品等。去甲腎上腺素、酚妥拉明、間羥胺、阿托品等。第一節(jié)第一節(jié)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素 -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的分類(lèi)與結(jié)構(gòu)特征內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的分類(lèi)與結(jié)構(gòu)特征分分 類(lèi)類(lèi) 青霉素類(lèi)青霉素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)非典型的非典型的-內(nèi)內(nèi)酰胺抗生素類(lèi)酰胺抗生素類(lèi)碳青霉烯類(lèi)碳青霉烯類(lèi)單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑天然青霉素類(lèi)天然青霉素類(lèi)半合成青霉素類(lèi)半合成青霉素類(lèi)按

5、結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)分類(lèi)按結(jié)構(gòu)及作用特點(diǎn)分類(lèi)基本結(jié)構(gòu)基本結(jié)構(gòu)NHOONSCH3CH3RCOHNXHCOOH1234567NOSRCOHNHHCH2ACOOH12345678-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺 青霉素類(lèi)青霉素類(lèi) 頭孢菌素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)頭霉素類(lèi)頭霉素類(lèi) 碳青霉烯類(lèi)碳青霉烯類(lèi) 單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)NOSRCOHNH3COHCH2ACOOHONCHCOOHHS RHHOH3CNOR1COHNR3R21234-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)特征內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)特征u都有一個(gè)四元的都有一個(gè)四元的-內(nèi)酰胺環(huán)，除單環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)，除單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)內(nèi)酰胺類(lèi)外，其余類(lèi)型均與另一五元環(huán)或六元環(huán)稠合。如青外，其余類(lèi)型均與另一五元環(huán)或

6、六元環(huán)稠合。如青霉素類(lèi)稠合環(huán)為霉素類(lèi)稠合環(huán)為-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻唑環(huán)，頭孢菌內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻唑環(huán)，頭孢菌素類(lèi)則為素類(lèi)則為-內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)。內(nèi)酰胺環(huán)并氫化噻嗪環(huán)。u-內(nèi)酰胺環(huán)是平面結(jié)構(gòu)，但與稠合環(huán)不共平面，內(nèi)酰胺環(huán)是平面結(jié)構(gòu)，但與稠合環(huán)不共平面，兩環(huán)沿稠合邊折疊。兩環(huán)沿稠合邊折疊。u除單環(huán)除單環(huán)-內(nèi)酰胺環(huán)外，與內(nèi)酰胺環(huán)外，與N N相鄰的碳原子（相鄰的碳原子（2 2位）位）連有一個(gè)羧基。連有一個(gè)羧基。u青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和單環(huán)青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)和單環(huán)-內(nèi)酰胺環(huán)類(lèi)的內(nèi)酰胺環(huán)類(lèi)的-內(nèi)酰胺環(huán)的內(nèi)酰胺環(huán)的位連接一個(gè)酰胺側(cè)鏈。位連接一個(gè)酰胺側(cè)鏈。u-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素抗菌活性與旋光性密切相關(guān)。內(nèi)酰胺類(lèi)抗

7、生素抗菌活性與旋光性密切相關(guān)。青霉素類(lèi)有青霉素類(lèi)有3 3個(gè)手性碳原子，所有個(gè)手性碳原子，所有8 8個(gè)異構(gòu)體中，只個(gè)異構(gòu)體中，只有絕對(duì)構(gòu)型為有絕對(duì)構(gòu)型為2 2S S、5 5R R、6 6R R者有活性。頭孢菌素類(lèi)有者有活性。頭孢菌素類(lèi)有2 2個(gè)手性碳原子，其絕對(duì)構(gòu)型為個(gè)手性碳原子，其絕對(duì)構(gòu)型為6 6R R、7 7R R。相關(guān)鏈接相關(guān)鏈接-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌機(jī)制是通過(guò)抑制黏內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的抗菌機(jī)制是通過(guò)抑制黏肽轉(zhuǎn)肽酶，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺菌（見(jiàn)下肽轉(zhuǎn)肽酶，阻礙細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而殺菌（見(jiàn)下圖）。由于圖）。由于-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)與黏肽內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)與黏肽D-D-丙丙氨酰氨酰-D-D-丙

8、氨酸的末端結(jié)構(gòu)和構(gòu)象相似，使酶識(shí)別丙氨酸的末端結(jié)構(gòu)和構(gòu)象相似，使酶識(shí)別錯(cuò)誤，不能合成黏肽，使細(xì)胞壁缺損，水分不斷錯(cuò)誤，不能合成黏肽，使細(xì)胞壁缺損，水分不斷向高滲菌體滲透，導(dǎo)致細(xì)菌膨脹、裂解而死亡，向高滲菌體滲透，導(dǎo)致細(xì)菌膨脹、裂解而死亡，呈現(xiàn)殺菌作用。呈現(xiàn)殺菌作用。-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用機(jī)制內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用機(jī)制相關(guān)鏈接相關(guān)鏈接-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用機(jī)制內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的作用機(jī)制 - -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素作用機(jī)制示意圖內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素作用機(jī)制示意圖人體細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁，因此人體細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞壁，因此-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)人體內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素對(duì)人體細(xì)胞無(wú)影響，故毒性很低。革蘭氏陰性桿菌的細(xì)胞壁主成細(xì)胞無(wú)影響，故

9、毒性很低。革蘭氏陰性桿菌的細(xì)胞壁主成分不是黏肽，且菌體內(nèi)滲透壓較低，故對(duì)青霉素不敏感。分不是黏肽，且菌體內(nèi)滲透壓較低，故對(duì)青霉素不敏感。細(xì)胞壁細(xì)胞壁線(xiàn)狀短肽線(xiàn)狀短肽黏肽黏肽黏肽轉(zhuǎn)肽酶黏肽轉(zhuǎn)肽酶-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素阻斷阻斷（維持細(xì)菌胞漿高滲狀態(tài)）（維持細(xì)菌胞漿高滲狀態(tài)）青霉素類(lèi)青霉素類(lèi)天然青霉素天然青霉素 天然青霉素是從霉菌屬的青霉菌培養(yǎng)液中提取天然青霉素是從霉菌屬的青霉菌培養(yǎng)液中提取得到，共有得到，共有7 7種，包括青霉素種，包括青霉素G G、F F、X X、K K等。其中等。其中以青霉素以青霉素G G的作用最強(qiáng)且產(chǎn)量最高，具有臨床應(yīng)用的作用最強(qiáng)且產(chǎn)量最高，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。目前青霉

10、素價(jià)值。目前青霉素G G雖然可以全合成，但成本高，雖然可以全合成，但成本高，所以還是以糧食發(fā)酵生產(chǎn)為主。所以還是以糧食發(fā)酵生產(chǎn)為主。相關(guān)鏈接相關(guān)鏈接青霉素的發(fā)現(xiàn)青霉素的發(fā)現(xiàn) 青霉素的發(fā)現(xiàn)純屬偶然：青霉素的發(fā)現(xiàn)純屬偶然：19281928年年9 9月的一天，從事葡萄月的一天，從事葡萄球菌研究的弗萊明（球菌研究的弗萊明（Alexander FlemingAlexander Fleming）度假回來(lái)后發(fā)現(xiàn)在）度假回來(lái)后發(fā)現(xiàn)在一個(gè)培養(yǎng)皿邊上有一個(gè)青霉菌的菌落，周?chē)钠咸亚蚓鷽](méi)有一個(gè)培養(yǎng)皿邊上有一個(gè)青霉菌的菌落，周?chē)钠咸亚蚓鷽](méi)有生長(zhǎng)，作為實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯然失敗，因?yàn)樗浗o這個(gè)已經(jīng)接種生長(zhǎng)，作為實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯然失

11、敗，因?yàn)樗浗o這個(gè)已經(jīng)接種葡萄球菌的培養(yǎng)皿蓋上蓋子。但他沒(méi)有把這個(gè)受到污染的培葡萄球菌的培養(yǎng)皿蓋上蓋子。但他沒(méi)有把這個(gè)受到污染的培養(yǎng)皿丟掉，反而思考這種現(xiàn)象并推論污染培養(yǎng)皿的霉菌會(huì)產(chǎn)養(yǎng)皿丟掉，反而思考這種現(xiàn)象并推論污染培養(yǎng)皿的霉菌會(huì)產(chǎn)生一種能殺死葡萄球菌的物質(zhì)。他稱(chēng)這種物質(zhì)為盤(pán)尼西林生一種能殺死葡萄球菌的物質(zhì)。他稱(chēng)這種物質(zhì)為盤(pán)尼西林（penicillinpenicillin），即青霉素，后來(lái)證明這種物質(zhì)能夠殺死許），即青霉素，后來(lái)證明這種物質(zhì)能夠殺死許多種病原菌。多種病原菌。19401940年應(yīng)用于臨床，成為人類(lèi)使用的第一個(gè)抗年應(yīng)用于臨床，成為人類(lèi)使用的第一個(gè)抗生素。生素。19451945年

12、弗萊明因此杰出貢獻(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)。年弗萊明因此杰出貢獻(xiàn)獲得諾貝爾獎(jiǎng)。典型藥物典型藥物化學(xué)名：化學(xué)名：（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二甲基二甲基-6-6-（2-2-苯乙酰氨基）苯乙酰氨基）- - 7- 7-氧代氧代-4-4-硫雜硫雜-1-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸。甲酸。 又名芐青霉素、天然青霉素又名芐青霉素、天然青霉素G G、青霉素、青霉素G G（縮寫(xiě)（縮寫(xiě)PGPG） ONSCH3CH3COHNCOOHCH2青霉素青霉素 BenzylpenicillinBenzylpenicillin性性 狀：狀：本品是一個(gè)有機(jī)酸，不溶于水，可

13、溶于有本品是一個(gè)有機(jī)酸，不溶于水，可溶于有 機(jī)溶劑。臨床上常用其鈉（或鉀）鹽以增機(jī)溶劑。臨床上常用其鈉（或鉀）鹽以增 強(qiáng)其水溶性。青霉素鈉（或鉀）鹽為白色強(qiáng)其水溶性。青霉素鈉（或鉀）鹽為白色 結(jié)晶性粉末，味微苦，有引濕性。結(jié)晶性粉末，味微苦，有引濕性。穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：本品性質(zhì)不穩(wěn)定，本品性質(zhì)不穩(wěn)定，-內(nèi)酰胺環(huán)是該化合內(nèi)酰胺環(huán)是該化合 物結(jié)構(gòu)中最不穩(wěn)定的部分，在酸、堿條件物結(jié)構(gòu)中最不穩(wěn)定的部分，在酸、堿條件 下或下或-內(nèi)酰胺酶存在下，均易發(fā)生水解內(nèi)酰胺酶存在下，均易發(fā)生水解 開(kāi)環(huán)而失去抗菌活性。金屬離子、溫度和開(kāi)環(huán)而失去抗菌活性。金屬離子、溫度和 氧化劑可催化上述分解反應(yīng)。氧化劑可催化上述分解反

14、應(yīng)。青霉素青霉素青霉素的分解反應(yīng)青霉素的分解反應(yīng)ONSCH3CH3COHNCOOHH2CHOOCHNSCH3CH3COHNCOOHH2COHOH- -，H H2 2O O青霉素酶，醇青霉素酶，醇青霉酸青霉酸pH=2pH=2pH=4pH=4NNSCH3CH3COOHHOOCCH2青霉二酸青霉二酸NOONHCHCOOHCSHCH3CH3CH2青霉烯酸青霉烯酸95%95%乙醇乙醇HgClHgCl2 2,H,H2 2O OCCH3CH3CHCOOHHSH2N+CO2CONHCH2CHOCH2D-青霉胺青霉胺青霉醛青霉醛H H+ +HOOCHNSCH3CH3COHNCOOHH2C酸性條件酸性條件青霉酸青

15、霉酸u不耐堿。不耐堿。青霉素在堿性條件下的分解反應(yīng)為：水解產(chǎn)青霉素在堿性條件下的分解反應(yīng)為：水解產(chǎn)生青霉酸而失效，進(jìn)一步裂解為生青霉酸而失效，進(jìn)一步裂解為D-D-青霉胺和青霉醛。青霉胺和青霉醛。u不耐酸。不耐酸。青霉素在酸性條件下發(fā)生水解反應(yīng)的同時(shí)，青霉素在酸性條件下發(fā)生水解反應(yīng)的同時(shí)，進(jìn)行分子重排：在進(jìn)行分子重排：在pH=2pH=2時(shí)，分解為青霉二酸；在時(shí)，分解為青霉二酸；在pH=4pH=4時(shí)，分解為青霉烯酸，經(jīng)分子重排生成青霉二酸，在時(shí)，分解為青霉烯酸，經(jīng)分子重排生成青霉二酸，在強(qiáng)酸或氯化汞條件下裂解為強(qiáng)酸或氯化汞條件下裂解為D-D-青霉胺和青霉醛。所以青霉胺和青霉醛。所以青霉素不能口服，

16、因胃酸會(huì)使青霉素不能口服，因胃酸會(huì)使-內(nèi)酰胺環(huán)水解及酰內(nèi)酰胺環(huán)水解及酰胺側(cè)鏈水解，導(dǎo)致其失效。胺側(cè)鏈水解，導(dǎo)致其失效。u不耐酶。不耐酶。青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些細(xì)菌產(chǎn)生青霉素刺激金葡萄球菌或其他一些細(xì)菌產(chǎn)生一種叫一種叫-內(nèi)酰胺酶的物質(zhì)，能使內(nèi)酰胺酶的物質(zhì)，能使-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)，內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)，失去抗菌活性。這是細(xì)菌易對(duì)青霉素耐藥的原因。失去抗菌活性。這是細(xì)菌易對(duì)青霉素耐藥的原因。青霉素青霉素鑒別：鑒別： 本品的鈉或鉀鹽水溶液加稀鹽酸則析出游離青霉素本品的鈉或鉀鹽水溶液加稀鹽酸則析出游離青霉素白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或過(guò)量鹽酸中溶白色沉淀，此沉淀在乙醇、氯仿、乙醚或過(guò)量鹽酸中溶解。本

17、品在酸性條件下加熱，再加鹽酸羥胺和三氯化鐵解。本品在酸性條件下加熱，再加鹽酸羥胺和三氯化鐵顯紫紅色。此反應(yīng)也為顯紫紅色。此反應(yīng)也為-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。 作用：作用： 本品臨床上主要用于革蘭氏陽(yáng)性菌（如鏈球菌、葡本品臨床上主要用于革蘭氏陽(yáng)性菌（如鏈球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或嚴(yán)重局部感染，萄球菌、肺炎球菌等）所引起的全身或嚴(yán)重局部感染，是治療梅毒、淋病的特效藥。但也存在較大缺點(diǎn)，主要是治療梅毒、淋病的特效藥。但也存在較大缺點(diǎn)，主要是存在過(guò)敏反應(yīng)，且抗菌譜窄。青霉素是存在過(guò)敏反應(yīng)，且抗菌譜窄。青霉素G G只對(duì)革蘭氏陽(yáng)只對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌及少數(shù)革蘭氏陰性菌效果

18、好，對(duì)大多數(shù)陰性菌則無(wú)性菌及少數(shù)革蘭氏陰性菌效果好，對(duì)大多數(shù)陰性菌則無(wú)效。效。青霉素青霉素 課堂活動(dòng)課堂活動(dòng)不可以。不可以。因?yàn)榍嗝顾亟Y(jié)構(gòu)中的因?yàn)榍嗝顾亟Y(jié)構(gòu)中的-內(nèi)酰胺環(huán)很不穩(wěn)定，制成內(nèi)酰胺環(huán)很不穩(wěn)定，制成水針劑易水解開(kāi)環(huán)而失去抗菌活性。所以臨床常制水針劑易水解開(kāi)環(huán)而失去抗菌活性。所以臨床常制成粉針，注射前用滅菌注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。成粉針，注射前用滅菌注射用水現(xiàn)配現(xiàn)用。討論：討論：青霉素不能口服，是否可以制備成水針劑供藥用？青霉素不能口服，是否可以制備成水針劑供藥用？拓展提高拓展提高青霉素的過(guò)敏反應(yīng)青霉素的過(guò)敏反應(yīng)青霉素的過(guò)敏反應(yīng)非常普遍。青霉素本身并不引起過(guò)敏青霉素的過(guò)敏反應(yīng)非常普遍。青霉素本

19、身并不引起過(guò)敏反應(yīng)，造成過(guò)敏反應(yīng)的是青霉素中所含的一些雜質(zhì)。引起過(guò)反應(yīng)，造成過(guò)敏反應(yīng)的是青霉素中所含的一些雜質(zhì)。引起過(guò)敏反應(yīng)的基本物質(zhì)有兩種，一種是外源性的，在青霉素的生敏反應(yīng)的基本物質(zhì)有兩種，一種是外源性的，在青霉素的生產(chǎn)過(guò)程中，由于青霉素的裂解生成青霉素噻唑酸，與蛋白質(zhì)產(chǎn)過(guò)程中，由于青霉素的裂解生成青霉素噻唑酸，與蛋白質(zhì)結(jié)合形成抗原而致敏?？赏ㄟ^(guò)純化方法除去青霉噻唑蛋白，結(jié)合形成抗原而致敏。可通過(guò)純化方法除去青霉噻唑蛋白，減少其含量而降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率。另一種是內(nèi)源性過(guò)敏減少其含量而降低過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率。另一種是內(nèi)源性過(guò)敏原，即一些青霉素分解產(chǎn)物的高聚物。青霉素的原，即一些青霉素分解產(chǎn)物

20、的高聚物。青霉素的-內(nèi)酰胺環(huán)內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)后所產(chǎn)生的衍生物，會(huì)形成二聚、三聚、四聚和五聚體，開(kāi)環(huán)后所產(chǎn)生的衍生物，會(huì)形成二聚、三聚、四聚和五聚體，聚合程度越高，過(guò)敏反應(yīng)越強(qiáng)。生產(chǎn)、貯存過(guò)程中的許多環(huán)聚合程度越高，過(guò)敏反應(yīng)越強(qiáng)。生產(chǎn)、貯存過(guò)程中的許多環(huán)節(jié)，如成鹽、干燥、溫度、節(jié)，如成鹽、干燥、溫度、pHpH等，均使其可能發(fā)生聚合反應(yīng)。等，均使其可能發(fā)生聚合反應(yīng)。因此提高藥品質(zhì)量，降低多聚物，是減少青霉素過(guò)敏反應(yīng)的因此提高藥品質(zhì)量，降低多聚物，是減少青霉素過(guò)敏反應(yīng)的途徑之一途徑之一。半合成青霉素半合成青霉素u出現(xiàn)的原因是由于青霉素的缺點(diǎn)：不耐酸（不能出現(xiàn)的原因是由于青霉素的缺點(diǎn)：不耐酸（不能口服）、

21、不耐酶（易引起耐藥性）和抗菌譜窄?？诜?、不耐酶（易引起耐藥性）和抗菌譜窄。u半合成青霉素的主要類(lèi)型：半合成青霉素的主要類(lèi)型：耐酸青霉素，耐酸青霉素，耐耐酶青霉素，酶青霉素，廣譜青霉素。廣譜青霉素。u半合成青霉素改造方法：以半合成青霉素改造方法：以6-6-氨基青霉烷酸（氨基青霉烷酸（6-6-APAAPA）為中間原料，采用不同的?；瘎┡c）為中間原料，采用不同的酰化劑與6-APA6-APA進(jìn)進(jìn)行?；磻?yīng)，在氨基上接上不同的取代基，即改行?；磻?yīng)，在氨基上接上不同的取代基，即改變青霉素的酰胺側(cè)鏈。變青霉素的酰胺側(cè)鏈。半合成青霉素改造方法半合成青霉素改造方法ONSCH3CH3CH2COHNCOOH青青

22、霉霉菌菌微微生生物物發(fā)發(fā)酵酵法法青青霉霉素素青青霉霉素素酰酰化化酶酶( (堿堿性性) )或或化化學(xué)學(xué)水水解解法法ONSCH3CH3H2NCOOH6-APAR R- -C CO O- -青青霉霉素素酰?；该? (酸酸性性) ) 或或化化學(xué)學(xué)合合成成法法ONSCH3CH3COHNCOOHR半半合合成成青青霉霉素素半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征半合成青霉素的結(jié)構(gòu)特征u耐酸青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的耐酸青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的-碳原子上引入吸電碳原子上引入吸電子基團(tuán)，降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了青霉素的子基團(tuán)，降低羰基上氧的電子云密度，阻礙了青霉素的電子位移，所以對(duì)酸穩(wěn)定。如非萘西林（苯氧乙基青霉電

23、子位移，所以對(duì)酸穩(wěn)定。如非萘西林（苯氧乙基青霉素）。素）。u耐酶青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的耐酶青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的-碳原子上引入空間碳原子上引入空間位阻大的基團(tuán)，可保護(hù)位阻大的基團(tuán)，可保護(hù)-內(nèi)酰胺環(huán)，增強(qiáng)對(duì)內(nèi)酰胺環(huán)，增強(qiáng)對(duì)-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性。如萘夫西林（乙氧萘青霉素）等。其中異酶的穩(wěn)定性。如萘夫西林（乙氧萘青霉素）等。其中異噁噁唑類(lèi)不僅耐酸而且耐酶，如苯唑西林和氟氯西林等。唑類(lèi)不僅耐酸而且耐酶，如苯唑西林和氟氯西林等。u廣譜青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的廣譜青霉素。在青霉素酰胺側(cè)鏈的-碳原子上引入極性、碳原子上引入極性、親水性基團(tuán)，擴(kuò)大了抗菌譜。本類(lèi)藥物有氨芐西林、阿親水性基團(tuán)，擴(kuò)大了

24、抗菌譜。本類(lèi)藥物有氨芐西林、阿莫西林、羧芐西林及磺芐西林等。莫西林、羧芐西林及磺芐西林等。口服不吸收，須注射給藥，抗菌活口服不吸收，須注射給藥，抗菌活性與羧芐西林相似，主要用于銅綠性與羧芐西林相似，主要用于銅綠假單孢菌的感染假單孢菌的感染磺芐西林磺芐西林SulbenicillinSulbenicillin口服不易吸收，須注射給藥，毒性口服不易吸收，須注射給藥，毒性較低，體內(nèi)分布廣，主要用于銅綠較低，體內(nèi)分布廣，主要用于銅綠假單孢菌、大腸埃希菌等引起的感假單孢菌、大腸埃希菌等引起的感染染羧芐西林羧芐西林CarbennicillinCarbennicillin對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和陰性菌都有效，但對(duì)革蘭氏

25、陽(yáng)性和陰性菌都有效，但口服效果差，主要用于腸球菌、痢口服效果差，主要用于腸球菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、大腸埃希菌及疾桿菌、傷寒桿菌、大腸埃希菌及流感桿菌等引起的感染流感桿菌等引起的感染氨芐西林氨芐西林AmpicillinAmpicillin耐酸耐酶，抗菌作用較強(qiáng)，可口服耐酸耐酶，抗菌作用較強(qiáng)，可口服或注射，但半衰期較短。主要用于或注射，但半衰期較短。主要用于耐青霉素耐青霉素G G的金黃色葡萄球菌和表的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的周?chē)腥酒て咸亚蚓闹車(chē)腥颈竭蛭髁直竭蛭髁諳xacillinOxacillin對(duì)酸穩(wěn)定，對(duì)耐青霉素對(duì)酸穩(wěn)定，對(duì)耐青霉素G G的金黃色的金黃色葡萄球菌的作用較強(qiáng)葡萄球菌

26、的作用較強(qiáng)萘夫西林萘夫西林NafcillinNafcillin耐酸，口服吸收良好耐酸，口服吸收良好C C6 6H H5 5OCH(CHOCH(CH3 3)-)-非奈西林非奈西林PhenethicillinPhenethicillin作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)R R藥藥 物物結(jié)構(gòu)通式結(jié)構(gòu)通式ONSCH3CH3RCOHNCOOHOC2H5NOCH3NH2COOHSO3H常見(jiàn)半合成青霉素常見(jiàn)半合成青霉素化學(xué)名化學(xué)名: :（2 2S S，5 5R R，6 6R R）-3-3，3-3-二甲基二甲基-6-6-（5-5-甲基甲基- - 3- 3-苯基苯基-4-4-異異噁噁唑甲酰氨基）唑甲酰氨基）-7-7-氧代氧代-4

27、-4-硫硫 雜雜-1-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-甲酸鈉鹽一甲酸鈉鹽一 水合物。水合物。 NOCH3ONSCH3CH3COHNCOONa.H2O半合成青霉素的典型藥物半合成青霉素的典型藥物苯唑西林鈉苯唑西林鈉 Oxacillin SodiumOxacillin Sodium性性 狀：狀：本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末，味苦。易溶本品為白色粉末或結(jié)晶性粉末，味苦。易溶 于水，微溶于丙酮。于水，微溶于丙酮。穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：本品在弱酸性條件下，在水浴中加熱本品在弱酸性條件下，在水浴中加熱3030分分 鐘，放冷后在鐘，放冷后在339nm339nm處有最大吸收。因苯唑西處有最大

28、吸收。因苯唑西 林發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。林發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。作作 用：用：本品為耐酸、耐酶青霉素，臨床主要用于耐本品為耐酸、耐酶青霉素，臨床主要用于耐 青霉素青霉素G G的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的 感染。感染。苯唑西林鈉苯唑西林鈉性狀：性狀：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味微苦，有引本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，味微苦，有引 濕性，在水中易溶濕性，在水中易溶, ,有一手性碳原子，有一手性碳原子，R R構(gòu)型，構(gòu)型， 臨床使用其右旋體。臨床使用其右旋體。CHCONHNH2NSHHOCOONaCH3CH3 氨芐西林鈉氨芐西林鈉 Ampicil

29、lin SodiumAmpicillin Sodium穩(wěn)定性：穩(wěn)定性：本品的水溶液不太穩(wěn)定，一方面會(huì)發(fā)生青霉本品的水溶液不太穩(wěn)定，一方面會(huì)發(fā)生青霉 素的各種分解反應(yīng)，另一方面在室溫放置素的各種分解反應(yīng)，另一方面在室溫放置24h24h 可生成無(wú)抗菌活性的聚合物。其主要原因是可生成無(wú)抗菌活性的聚合物。其主要原因是 側(cè)鏈中游離的氨基酸具有親核性，可以直接側(cè)鏈中游離的氨基酸具有親核性，可以直接 進(jìn)攻進(jìn)攻-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，使內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，使-內(nèi)酰胺開(kāi)環(huán)內(nèi)酰胺開(kāi)環(huán) 發(fā)生水解和聚合反應(yīng)。發(fā)生水解和聚合反應(yīng)。鑒鑒 別：別：本品具有本品具有-氨基酸的性質(zhì)，與茚三酮試液作氨基酸的性質(zhì)，與茚三酮試液作 用顯紫色，

30、加熱后顯紅色。用顯紫色，加熱后顯紅色。作作 用：用：本品為臨床使用的第一個(gè)廣譜青霉素，且耐本品為臨床使用的第一個(gè)廣譜青霉素，且耐 酸，可以口服，但口服效果差。對(duì)革蘭氏陽(yáng)酸，可以口服，但口服效果差。對(duì)革蘭氏陽(yáng) 性和陰性菌都有效。性和陰性菌都有效。氨芐西林鈉氨芐西林鈉 課堂活動(dòng)課堂活動(dòng) 因?yàn)槠咸烟蔷哌€原性且其注射液為弱酸性，兩因?yàn)槠咸烟蔷哌€原性且其注射液為弱酸性，兩種因素都會(huì)促進(jìn)氨芐西林的分解，從而降低其抗菌種因素都會(huì)促進(jìn)氨芐西林的分解，從而降低其抗菌作用和增加過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率，所以?xún)烧卟荒芑旌献饔煤驮黾舆^(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率，所以?xún)烧卟荒芑旌献⑸洹６睇}水則無(wú)上述兩種影響因素。注射。而生理鹽水則無(wú)上

31、述兩種影響因素。討論：討論：氨芐西林鈉為什么不宜與葡萄糖注射氨芐西林鈉為什么不宜與葡萄糖注射 液合用，而溶于生理鹽水中靜滴？液合用，而溶于生理鹽水中靜滴？實(shí)例分析實(shí)例分析 根據(jù)阿莫西林（根據(jù)阿莫西林（AmoxicillinAmoxicillin）的結(jié)構(gòu)式，試）的結(jié)構(gòu)式，試分析其可能具有的理化性質(zhì)和作用特點(diǎn)。分析其可能具有的理化性質(zhì)和作用特點(diǎn)。 HCONSCH3CH3COHNCOOH.3H2ONH2HO分析：分析：本品親脂性基團(tuán)占優(yōu)勢(shì)，微溶于水。本品親脂性基團(tuán)占優(yōu)勢(shì)，微溶于水。本品既含酸性基團(tuán)羧基和酚羥基，又含堿性基團(tuán)氨基，所以呈酸本品既含酸性基團(tuán)羧基和酚羥基，又含堿性基團(tuán)氨基，所以呈酸堿兩性。

32、堿兩性。側(cè)鏈引入對(duì)羥基苯甘氨酸，有一手性碳原子，側(cè)鏈引入對(duì)羥基苯甘氨酸，有一手性碳原子，R R構(gòu)型，右旋體。構(gòu)型，右旋體。本品分子含本品分子含-內(nèi)酰胺環(huán)，會(huì)發(fā)生類(lèi)似芐青霉素的各種分解反應(yīng)；內(nèi)酰胺環(huán)，會(huì)發(fā)生類(lèi)似芐青霉素的各種分解反應(yīng)；也具有與氨芐西林類(lèi)似的聚合反應(yīng)。也具有與氨芐西林類(lèi)似的聚合反應(yīng)。本品含酚羥基，能與本品含酚羥基，能與FeClFeCl3 3反應(yīng)顯色，且易氧化變質(zhì)，應(yīng)避光密封反應(yīng)顯色，且易氧化變質(zhì)，應(yīng)避光密封貯存。貯存。本品為廣譜青霉素類(lèi)藥物，對(duì)革蘭氏陰性菌如淋病奈瑟菌、流感本品為廣譜青霉素類(lèi)藥物，對(duì)革蘭氏陰性菌如淋病奈瑟菌、流感桿菌、百日咳桿菌、大腸埃希菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng)，但

33、易產(chǎn)桿菌、百日咳桿菌、大腸埃希菌、布氏桿菌等的作用較強(qiáng)，但易產(chǎn)生耐藥性?？诜樟己谩Ｉ退幮??？诜樟己?。頭孢菌素類(lèi)頭孢菌素類(lèi)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及穩(wěn)定性結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及穩(wěn)定性u(píng)基本結(jié)構(gòu)：基本結(jié)構(gòu)：7-7-氨基頭孢烷酸（氨基頭孢烷酸（7-ACA7-ACA），是由），是由- 內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)拼合而成。內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻嗪環(huán)拼合而成。u穩(wěn)定性：比青霉素類(lèi)穩(wěn)定。原因：穩(wěn)定性：比青霉素類(lèi)穩(wěn)定。原因：氫化噻嗪環(huán)中的雙鍵與氫化噻嗪環(huán)中的雙鍵與-內(nèi)酰胺環(huán)中的氮原子未內(nèi)酰胺環(huán)中的氮原子未成對(duì)電子形成共軛，使成對(duì)電子形成共軛，使-內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定；內(nèi)酰胺環(huán)趨于穩(wěn)定；頭孢菌素是四元頭孢菌素是四元- -六元環(huán)稠合系統(tǒng)，比青霉素

34、是四六元環(huán)稠合系統(tǒng)，比青霉素是四元元- -五元環(huán)稠合系統(tǒng)穩(wěn)定。五元環(huán)稠合系統(tǒng)穩(wěn)定。 青霉素過(guò)敏反應(yīng)極易發(fā)生，而且會(huì)發(fā)生交叉青霉素過(guò)敏反應(yīng)極易發(fā)生，而且會(huì)發(fā)生交叉過(guò)敏，對(duì)其中一種青霉素過(guò)敏，對(duì)其他青霉素也過(guò)敏，對(duì)其中一種青霉素過(guò)敏，對(duì)其他青霉素也會(huì)過(guò)敏。而頭孢菌素類(lèi)藥物的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，會(huì)過(guò)敏。而頭孢菌素類(lèi)藥物的過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低，且極少發(fā)生交叉過(guò)敏。原因在于兩者的抗原決定且極少發(fā)生交叉過(guò)敏。原因在于兩者的抗原決定簇不同。簇不同。過(guò)敏反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)拓展提高拓展提高青霉素與頭孢菌素的抗原決定簇比較青霉素與頭孢菌素的抗原決定簇比較青霉素過(guò)敏反應(yīng)中主要抗原決定簇是青霉素分子青霉素過(guò)敏反應(yīng)中主要抗原決定簇

35、是青霉素分子中中-內(nèi)酰胺環(huán)打開(kāi)后形成的青霉噻唑基，由于各種內(nèi)酰胺環(huán)打開(kāi)后形成的青霉噻唑基，由于各種不同的青霉素都能形成相同的抗原決定簇，所以極不同的青霉素都能形成相同的抗原決定簇，所以極易發(fā)生交叉過(guò)敏。但頭孢菌素則不同，它以易發(fā)生交叉過(guò)敏。但頭孢菌素則不同，它以7-ACA7-ACA為為母核，含有母核，含有R R，RR兩個(gè)活性取代基，其中兩個(gè)活性取代基，其中R R側(cè)鏈?zhǔn)侵鱾?cè)鏈?zhǔn)侵饕乖瓫Q定簇，所以當(dāng)該類(lèi)藥物分解時(shí)，因要抗原決定簇，所以當(dāng)該類(lèi)藥物分解時(shí)，因R R不同，不同，分子結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生較大變化，缺乏共同的抗原決定簇，分子結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生較大變化，缺乏共同的抗原決定簇，不易發(fā)生交叉過(guò)敏。不易發(fā)生交叉過(guò)敏

36、。拓展提高拓展提高頭孢菌素之間，頭孢菌素和青霉素之間發(fā)生頭孢菌素之間，頭孢菌素和青霉素之間發(fā)生交叉過(guò)敏，取決于是否有相同的或相似的交叉過(guò)敏，取決于是否有相同的或相似的7 7位（位（6 6位）側(cè)鏈。位）側(cè)鏈。HOOCHNSCH3CH3RCOHNCOOH青霉素與頭孢菌素的抗原決定簇比較青霉素與頭孢菌素的抗原決定簇比較NOSCOHNCH2RCOOHR抗原決定簇抗原決定簇半合成頭孢菌素半合成頭孢菌素 半合成頭孢菌素是以頭孢菌素半合成頭孢菌素是以頭孢菌素C C水解得到的水解得到的7-7-ACAACA或以青霉素或以青霉素G G擴(kuò)環(huán)得到擴(kuò)環(huán)得到7-ADCA7-ADCA（7-7-氨基去乙酰氧氨基去乙酰氧基頭孢

37、烷酸三氯乙酯）為中間體，在基頭孢烷酸三氯乙酯）為中間體，在7-7-位或位或3-3-位接位接上不同取代基得到。上不同取代基得到。NOSCH(CH2)3COHNCH2OCOCH3COOH12345678H3+N-OOCD-D-氨基己二酸氨基己二酸（7-ACA7-ACA）頭孢菌素頭孢菌素C C臨床上常用的半合成頭孢菌素藥物臨床上常用的半合成頭孢菌素藥物對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有中度的抗菌作用，中度的抗菌作用，對(duì)革蘭氏陰性菌的對(duì)革蘭氏陰性菌的作用強(qiáng)。在消化道作用強(qiáng)。在消化道不吸收。不吸收。 頭孢曲松頭孢曲松（CeftriaxoneCeftriaxone） 對(duì)革蘭氏陰性菌活對(duì)革蘭氏陰性菌活性較強(qiáng)，

38、對(duì)性較強(qiáng)，對(duì)-內(nèi)酰內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，注射給胺酶穩(wěn)定，注射給藥。藥。CHCH2 2OCONHOCONH2 2 頭孢呋辛頭孢呋辛（CefuroximeCefuroxime） 口服的頭孢菌素，口服的頭孢菌素，臨床上用于敏感菌臨床上用于敏感菌所致的呼吸道、泌所致的呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組尿道、皮膚和軟組織感染以及中耳炎織感染以及中耳炎等。等。- -ClCl 頭孢克洛頭孢克洛（CefaclorCefaclor） 作用特點(diǎn)作用特點(diǎn)R R2 2 R R1 1藥物藥物結(jié)構(gòu)通式結(jié)構(gòu)通式NOSCOHNR2COOHR1CHNH2NSH2NCNOCH3NNNOH3CH2CSOHOCNOCH3化學(xué)名：化學(xué)名：（6 6R

39、R，7 7R R）-3-3-甲基甲基-7-7-（R R）-2-2-氨基氨基-2-2-苯苯 乙酰氨基乙酰氨基-8-8-氧代氧代-5-5-硫雜硫雜-1-1-氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán) 4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-甲酸一水合物。甲酸一水合物。 又名先鋒霉素又名先鋒霉素號(hào)、頭孢力新。號(hào)、頭孢力新。 典型藥物典型藥物頭孢氨芐頭孢氨芐 Cefalexin Cefalexin NSOCOOHCH3CONHHCNH2.H2O性狀：性狀：本品為白色或微黃色，有結(jié)晶型和非結(jié)晶型本品為白色或微黃色，有結(jié)晶型和非結(jié)晶型 二種，微溶于水。在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定。遇二種，微溶于水。在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定。遇 熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿

40、和光能促使本品降解。熱、強(qiáng)酸、強(qiáng)堿和光能促使本品降解。鑒別：鑒別：本品具有本品具有-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。本內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。本 品與茚三酮試液呈顏色反應(yīng)。品與茚三酮試液呈顏色反應(yīng)。作用：作用：本品為半合成第一代口服頭孢菌素，對(duì)呼吸本品為半合成第一代口服頭孢菌素，對(duì)呼吸 道、扁桃體炎、咽喉炎、膿毒癥有效，對(duì)尿道、扁桃體炎、咽喉炎、膿毒癥有效，對(duì)尿 路感染有特效。路感染有特效。頭孢氨芐頭孢氨芐 實(shí)例分析實(shí)例分析 根據(jù)頭孢哌酮根據(jù)頭孢哌酮(Cefoperazone)的結(jié)構(gòu)式，試的結(jié)構(gòu)式，試分析其可能具有的理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)。分析其可能具有的理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)。 本品親脂性基團(tuán)占優(yōu)勢(shì)，幾乎不

41、溶于水，易溶于有機(jī)溶劑。本品親脂性基團(tuán)占優(yōu)勢(shì)，幾乎不溶于水，易溶于有機(jī)溶劑。本品本品7 7位取代基上含有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，故有位取代基上含有一個(gè)不對(duì)稱(chēng)碳原子，故有R R和和S S兩種構(gòu)兩種構(gòu)型，型，R R構(gòu)型活性很強(qiáng)，而構(gòu)型活性很強(qiáng)，而S S構(gòu)型對(duì)革蘭氏陰性菌無(wú)抗菌活性。構(gòu)型對(duì)革蘭氏陰性菌無(wú)抗菌活性。本品含本品含-內(nèi)酰胺環(huán)，具有內(nèi)酰胺環(huán)，具有-內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。內(nèi)酰胺環(huán)的共同鑒別反應(yīng)。本品本品7 7位側(cè)鏈含有酚羥基，可與重氮苯磺酸試液產(chǎn)生偶合反位側(cè)鏈含有酚羥基，可與重氮苯磺酸試液產(chǎn)生偶合反應(yīng)，顯橙黃色。應(yīng)，顯橙黃色。本品是第三代廣譜抗生素，對(duì)本品是第三代廣譜抗生素，對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，半衰

42、期比內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，半衰期比第一代和第二代長(zhǎng)，用于治療敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝第一代和第二代長(zhǎng)，用于治療敏感菌所致的呼吸道、尿路、肝膽系統(tǒng)感染。膽系統(tǒng)感染。NSOCOOHCH2SHNOCCHNHOHCONNC2H5OONNNNCH3本品在本品在7 7位側(cè)鏈上引入甲氧肟基和位側(cè)鏈上引入甲氧肟基和2-2-氨基噻唑基氨基噻唑基, ,這這兩個(gè)基團(tuán)的結(jié)合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點(diǎn)。本品兩個(gè)基團(tuán)的結(jié)合使該藥物具有耐酶和廣譜的特點(diǎn)。本品結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基通常是抗菌活性較強(qiáng)的順式構(gòu)型，在結(jié)構(gòu)中的甲氧肟基通常是抗菌活性較強(qiáng)的順式構(gòu)型，在光照的情況下，順式異構(gòu)體會(huì)向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，使療光照的情況下，順式異構(gòu)體會(huì)

43、向反式異構(gòu)體轉(zhuǎn)化，使療效降低。因此本品通常需避光保存，在臨用前加注射水效降低。因此本品通常需避光保存，在臨用前加注射水溶解后立即使用。溶解后立即使用。NSOCOONaCH2OCOCH3CONHCNOCH3SNH2N頭孢噻肟鈉頭孢噻肟鈉 Cefotaxime sodiumCefotaxime sodium作用：作用：本品屬于第三代頭孢菌素的衍生物。對(duì)革本品屬于第三代頭孢菌素的衍生物。對(duì)革 蘭氏陰性菌的抗菌活性高于第一代、第二代蘭氏陰性菌的抗菌活性高于第一代、第二代 頭孢菌素，尤其對(duì)大腸埃希菌作用強(qiáng)。對(duì)大頭孢菌素，尤其對(duì)大腸埃希菌作用強(qiáng)。對(duì)大 多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效抑制作用。用于治療敏感多數(shù)厭氧菌有強(qiáng)效

44、抑制作用。用于治療敏感 細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎、呼吸細(xì)菌引起的敗血癥、化膿性腦膜炎、呼吸 道、泌尿道、膽道、骨和關(guān)節(jié)、皮膚和軟組道、泌尿道、膽道、骨和關(guān)節(jié)、皮膚和軟組 織、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的織、腹腔、消化道、五官、生殖器等部位的 感染。此外可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞感染。此外可用于免疫功能低下、抗體細(xì)胞 減少等防御功能低下的感染性疾病的治療。減少等防御功能低下的感染性疾病的治療。頭孢噻肟鈉頭孢噻肟鈉 拓展提高拓展提高 大量的實(shí)踐證明，頭孢菌素可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的位置有大量的實(shí)踐證明，頭孢菌素可進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的位置有四處：四處：u：7-7-酰氨基部分，是抗菌譜的決定性基團(tuán)酰氨

45、基部分，是抗菌譜的決定性基團(tuán)u：7-7-氫原子，能影響對(duì)氫原子，能影響對(duì)-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性?xún)?nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性u(píng)：環(huán)中的硫原子，對(duì)抗菌效力有影響：環(huán)中的硫原子，對(duì)抗菌效力有影響u：3-3-位取代基，能影響藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和抗菌效力。位取代基，能影響藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)和抗菌效力。 NOSCOHNCH2OCOCH3COOHR1H頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造非經(jīng)典非經(jīng)典-內(nèi)酰胺抗生素內(nèi)酰胺抗生素非經(jīng)典非經(jīng)典-內(nèi)酰胺抗生素包括碳青霉內(nèi)酰胺抗生素包括碳青霉烯類(lèi)、單環(huán)烯類(lèi)、單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)和內(nèi)酰胺類(lèi)和-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶抑制劑。抑制劑。拓展提高拓展提高碳青霉烯類(lèi)和單環(huán)碳青霉烯類(lèi)和單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素內(nèi)酰胺類(lèi)抗生

46、素u碳青霉烯類(lèi)。本類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)與青霉素結(jié)構(gòu)的差異在碳青霉烯類(lèi)。本類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)與青霉素結(jié)構(gòu)的差異在噻唑環(huán)噻唑環(huán)S S原子被原子被C C原子取代；原子取代；噻唑環(huán)內(nèi)引入一雙鍵。本類(lèi)藥物不僅是噻唑環(huán)內(nèi)引入一雙鍵。本類(lèi)藥物不僅是-內(nèi)酰胺酶抑制劑，內(nèi)酰胺酶抑制劑，且本身還具廣譜抗菌活性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、需且本身還具廣譜抗菌活性，對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、陰性菌、需氧菌、厭氧菌都有很強(qiáng)的抗菌活性。常用藥物有硫霉素、氧菌、厭氧菌都有很強(qiáng)的抗菌活性。常用藥物有硫霉素、亞胺培南等。亞胺培南等。u單環(huán)單環(huán)-內(nèi)酰胺類(lèi)。又稱(chēng)為單環(huán)菌素，其優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在：內(nèi)酰胺類(lèi)。又稱(chēng)為單環(huán)菌素，其優(yōu)點(diǎn)表現(xiàn)在：對(duì)對(duì)-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；

47、與青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)都不發(fā)生交叉過(guò)敏；與青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)都不發(fā)生交叉過(guò)敏；結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，易全合成。氨曲南是第一個(gè)全合成的單環(huán)結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，易全合成。氨曲南是第一個(gè)全合成的單環(huán)-內(nèi)內(nèi)酰胺抗生素，被認(rèn)為是抗生素發(fā)展史上的一個(gè)里程碑，它酰胺抗生素，被認(rèn)為是抗生素發(fā)展史上的一個(gè)里程碑，它對(duì)酶穩(wěn)定，抗銅綠假單孢菌活性顯著，但對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌對(duì)酶穩(wěn)定，抗銅綠假單孢菌活性顯著，但對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌無(wú)效。無(wú)效。-內(nèi)酰胺酶抑制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑 本類(lèi)藥物對(duì)本類(lèi)藥物對(duì)-內(nèi)酰胺酶具有很強(qiáng)的抑內(nèi)酰胺酶具有很強(qiáng)的抑制作用，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為氧青霉素類(lèi)和青制作用，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為氧青霉素類(lèi)和青霉烷砜酸類(lèi)兩類(lèi)。霉烷砜酸類(lèi)兩類(lèi)?？死S酸克拉

48、維酸, ,又名棒酸，屬氧青霉素類(lèi)。本身抗菌又名棒酸，屬氧青霉素類(lèi)。本身抗菌作用弱，但與作用弱，但與-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素合用，能大大增強(qiáng)內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素合用，能大大增強(qiáng)后者的抗菌效力和減少后者的用量。如可使阿莫西林后者的抗菌效力和減少后者的用量。如可使阿莫西林增效增效130130倍，使頭孢菌素類(lèi)增效倍，使頭孢菌素類(lèi)增效2 28 8倍倍. .舒巴坦，屬青霉烷砜酸類(lèi)，是一種廣譜的酶抑制舒巴坦，屬青霉烷砜酸類(lèi)，是一種廣譜的酶抑制劑，它的抑酶活性比克拉維酸稍差，化學(xué)穩(wěn)定性比克劑，它的抑酶活性比克拉維酸稍差，化學(xué)穩(wěn)定性比克拉維酸大。拉維酸大。NOOCOOHCHCH2OHNSOCOOHCH3CH3OO克拉維酸克拉

49、維酸舒巴坦舒巴坦相關(guān)鏈接相關(guān)鏈接 - -內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)內(nèi)酰胺酶抑制劑組成復(fù)方制劑，既抗菌又耐酶。此復(fù)方制劑已廣泛應(yīng)用于臨方制劑，既抗菌又耐酶。此復(fù)方制劑已廣泛應(yīng)用于臨床，取得優(yōu)良效果。如奧格門(mén)汀為阿莫西林與克拉維床，取得優(yōu)良效果。如奧格門(mén)汀為阿莫西林與克拉維酸酸2:12:1的復(fù)方制劑，泰門(mén)汀為替卡西林與克拉維酸的復(fù)方制劑，泰門(mén)汀為替卡西林與克拉維酸15:115:1的復(fù)方制劑，舒氨西林為氨芐西林與舒巴坦鈉的復(fù)方制劑，舒氨西林為氨芐西林與舒巴坦鈉2:12:1的復(fù)方制劑的復(fù)方制劑, ,此外還有舒普深（頭孢哌酮與舒巴坦此外還有舒普深（頭孢哌酮與舒巴坦鈉組方鈉組方

50、) )、泰能（亞氨培南與西司他丁組方）等。、泰能（亞氨培南與西司他丁組方）等。-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素與與-內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑內(nèi)酰胺酶抑制劑組成的復(fù)方制劑第二節(jié)第二節(jié)四環(huán)素類(lèi)抗生素四環(huán)素類(lèi)抗生素 簡(jiǎn)簡(jiǎn) 介介四環(huán)素類(lèi)抗生素是一類(lèi)廣譜抗生素，包四環(huán)素類(lèi)抗生素是一類(lèi)廣譜抗生素，包括由放線(xiàn)菌產(chǎn)生的天然四環(huán)素類(lèi)抗生素（金括由放線(xiàn)菌產(chǎn)生的天然四環(huán)素類(lèi)抗生素（金霉素、土霉素及四環(huán)素等）和一系列半合成霉素、土霉素及四環(huán)素等）和一系列半合成四環(huán)素類(lèi)抗生素。四環(huán)素類(lèi)的抗菌機(jī)制主要四環(huán)素類(lèi)抗生素。四環(huán)素類(lèi)的抗菌機(jī)制主要是作用于細(xì)菌的是作用于細(xì)菌的30S30S核糖體而干擾細(xì)菌蛋白核糖體而干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)

51、的生物合成。質(zhì)的生物合成。四環(huán)素類(lèi)抗生素的基本結(jié)構(gòu)四環(huán)素類(lèi)抗生素的基本結(jié)構(gòu)四環(huán)素類(lèi)抗生素的基本結(jié)構(gòu)是十二氫化四環(huán)素類(lèi)抗生素的基本結(jié)構(gòu)是十二氫化并四苯結(jié)構(gòu)，由并四苯結(jié)構(gòu)，由A A、B B、C C、D D四個(gè)環(huán)組成。半四個(gè)環(huán)組成。半合成四環(huán)素類(lèi)是對(duì)天然四環(huán)素結(jié)構(gòu)的合成四環(huán)素類(lèi)是對(duì)天然四環(huán)素結(jié)構(gòu)的5 5、6 6、7 7位取代基進(jìn)行改造而得到的一類(lèi)廣譜抗生位取代基進(jìn)行改造而得到的一類(lèi)廣譜抗生素。素。 213456789101112ABCD十二氫化并四苯十二氫化并四苯四環(huán)素類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)通式四環(huán)素類(lèi)抗生素的結(jié)構(gòu)通式 OCONH2OHN(CH3)2R1R2R3R4OHOOHOHR R1 1R R4 4土霉

52、素土霉素OHOHH H金霉素金霉素H HClCl四環(huán)素四環(huán)素H HH H天然四環(huán)素類(lèi)藥物主要有：天然四環(huán)素類(lèi)藥物主要有：四環(huán)素四環(huán)素(Tetracycline)(Tetracycline)、金霉素（、金霉素（ChlortetracyclineChlortetracycline）土霉素（土霉素（OxytetracyclineOxytetracycline）等。）等。半合成四環(huán)素類(lèi)藥物主要有：半合成四環(huán)素類(lèi)藥物主要有：美他環(huán)素（美他環(huán)素（MethacyclineMethacycline）、多西環(huán)素（）、多西環(huán)素（DoxycyclineDoxycycline）米諾環(huán)素（米諾環(huán)素（Minocyclin

53、eMinocycline）等。）等。四環(huán)素類(lèi)抗生素的理化性質(zhì)四環(huán)素類(lèi)抗生素的理化性質(zhì)u物理性質(zhì)物理性質(zhì) 均為黃色結(jié)晶性粉末；味苦。水中溶解度小，均為酸堿兩性均為黃色結(jié)晶性粉末；味苦。水中溶解度小，均為酸堿兩性化合物?；衔?。u化學(xué)性質(zhì)化學(xué)性質(zhì)u在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，遇光變色，應(yīng)避光保存。在干燥狀態(tài)下穩(wěn)定，遇光變色，應(yīng)避光保存。u酸堿條件下均不穩(wěn)定，在不同的酸堿條件下均不穩(wěn)定，在不同的pHpH溶液中生成不同的產(chǎn)物溶液中生成不同的產(chǎn)物在在pHpH2 2條件下，條件下，C C6 6 上的羥基和相鄰碳上的氫脫水，生成橙上的羥基和相鄰碳上的氫脫水，生成橙黃色脫水物，使效力降低。黃色脫水物，使效力降低。在在p

54、H2pH26 6條件下，條件下，C C4 4上的二甲氨基很易發(fā)生差向異構(gòu)化，生上的二甲氨基很易發(fā)生差向異構(gòu)化，生成無(wú)抗菌活性的差向異構(gòu)體。成無(wú)抗菌活性的差向異構(gòu)體。在堿性條件下，在堿性條件下，C C環(huán)破裂重排，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體環(huán)破裂重排，生成具有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的異構(gòu)體u結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，可與三氯化鐵試液呈顏色反結(jié)構(gòu)中具有酚羥基，可與三氯化鐵試液呈顏色反應(yīng)。應(yīng)。u結(jié)構(gòu)中有酚羥基和烯醇基，能與金屬離子形成不結(jié)構(gòu)中有酚羥基和烯醇基，能與金屬離子形成不溶性的有色螯合物，如可與鈣離子、鋁離子形成溶性的有色螯合物，如可與鈣離子、鋁離子形成黃色螯合物，與鐵離子形成紅色螯合物。黃色螯合物，與鐵離子形成紅色螯

55、合物。四環(huán)素類(lèi)抗生素的理化性質(zhì)四環(huán)素類(lèi)抗生素的理化性質(zhì)相關(guān)鏈接相關(guān)鏈接20012001年年8 8月在湖南株洲出現(xiàn)震驚全國(guó)的月在湖南株洲出現(xiàn)震驚全國(guó)的“梅花梅花K”K”事事件，件，5050多人因服用多人因服用“梅花梅花K”K”而導(dǎo)致中毒，其中數(shù)人甚而導(dǎo)致中毒，其中數(shù)人甚至因此而終身殘疾。至因此而終身殘疾。“梅花梅花K”K”是廣西某制藥廠(chǎng)生產(chǎn)的是廣西某制藥廠(chǎng)生產(chǎn)的中藥膠囊，為什么會(huì)出現(xiàn)中毒呢？原因是在制劑中摻入中藥膠囊，為什么會(huì)出現(xiàn)中毒呢？原因是在制劑中摻入已變質(zhì)的四環(huán)素，結(jié)果藥物降解成為毒性更大的差向四已變質(zhì)的四環(huán)素，結(jié)果藥物降解成為毒性更大的差向四環(huán)素和脫水差向四環(huán)素，兩者的毒性分別是四環(huán)素的

56、環(huán)素和脫水差向四環(huán)素，兩者的毒性分別是四環(huán)素的7070倍和倍和250250倍，特別是差向脫水四環(huán)素，服用后臨床上表倍，特別是差向脫水四環(huán)素，服用后臨床上表現(xiàn)為多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征，從而引起腎小管性現(xiàn)為多發(fā)性腎小管功能障礙綜合征，從而引起腎小管性酸中毒，導(dǎo)致乏力、惡心、嘔吐等癥狀。由此可看出，酸中毒，導(dǎo)致乏力、惡心、嘔吐等癥狀。由此可看出，防范藥物的變質(zhì)，控制藥物的質(zhì)量，非常重要。防范藥物的變質(zhì)，控制藥物的質(zhì)量，非常重要。梅花梅花K K事件事件相關(guān)鏈接相關(guān)鏈接當(dāng)人的牙冠正在發(fā)育、鈣化階段時(shí)服用四環(huán)素當(dāng)人的牙冠正在發(fā)育、鈣化階段時(shí)服用四環(huán)素類(lèi)抗生素，其能與鈣離子生成四環(huán)素鈣的黃色灰類(lèi)抗生素，

57、其能與鈣離子生成四環(huán)素鈣的黃色灰色配合物，這種配合物就沉積在牙冠上，使牙齒發(fā)色配合物，這種配合物就沉積在牙冠上，使牙齒發(fā)育不全并出現(xiàn)黃染現(xiàn)象，被稱(chēng)為育不全并出現(xiàn)黃染現(xiàn)象，被稱(chēng)為“四環(huán)素牙四環(huán)素牙”。一。一般認(rèn)為牙齒的著色，金霉素呈灰棕色，四環(huán)素和土般認(rèn)為牙齒的著色，金霉素呈灰棕色，四環(huán)素和土霉素偏于黃色，去甲金霉素黃色最深。因此，妊娠霉素偏于黃色，去甲金霉素黃色最深。因此，妊娠期和授乳期的婦女及周歲換牙期前的兒童，期和授乳期的婦女及周歲換牙期前的兒童，禁用四環(huán)素類(lèi)抗生素。禁用四環(huán)素類(lèi)抗生素。四環(huán)素牙四環(huán)素牙實(shí)例分析實(shí)例分析下列處方合理嗎？下列處方合理嗎？ 某醫(yī)生用中西醫(yī)結(jié)合法治療支氣管炎，給患

58、者某醫(yī)生用中西醫(yī)結(jié)合法治療支氣管炎，給患者服用四環(huán)素片和牛黃解毒片（含石膏）。試分析該服用四環(huán)素片和牛黃解毒片（含石膏）。試分析該用藥是否合理？用藥是否合理？分析：不合理。石膏中分析：不合理。石膏中CaCa2+2+能與四環(huán)素螯合，成為能與四環(huán)素螯合，成為難吸收的四環(huán)素鈣，使兩者藥效同時(shí)降低。凡含金難吸收的四環(huán)素鈣，使兩者藥效同時(shí)降低。凡含金屬離子鐵、鈣、鎂、鋁等藥物皆應(yīng)避免與四環(huán)素類(lèi)屬離子鐵、鈣、鎂、鋁等藥物皆應(yīng)避免與四環(huán)素類(lèi)藥物同用。藥物同用。第三節(jié)第三節(jié)氨基糖苷類(lèi)抗生素氨基糖苷類(lèi)抗生素 簡(jiǎn)簡(jiǎn) 介介 氨基糖苷類(lèi)抗生素是由鏈霉菌、小單孢氨基糖苷類(lèi)抗生素是由鏈霉菌、小單孢菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基

59、糖苷結(jié)構(gòu)的抗生菌和細(xì)菌所產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素?？垢锾m氏陰性桿菌活性強(qiáng)，在臨床應(yīng)用素。抗革蘭氏陰性桿菌活性強(qiáng)，在臨床應(yīng)用較多，主要有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、較多，主要有鏈霉素、卡那霉素、慶大霉素、妥布霉素、巴龍霉素、新霉素等。妥布霉素、巴龍霉素、新霉素等。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)u屬苷類(lèi)化合物。為環(huán)己多元醇（苷元）與氨基糖屬苷類(lèi)化合物。為環(huán)己多元醇（苷元）與氨基糖（配糖體）兩部分縮合而成，易發(fā)生水解反應(yīng)。（配糖體）兩部分縮合而成，易發(fā)生水解反應(yīng)。u顯堿性。因苷元和配糖體都含堿性基團(tuán)，如氨基顯堿性。因苷元和配糖體都含堿性基團(tuán)，如氨基和胍基，常與強(qiáng)酸配制成注射劑。和胍基，常

60、與強(qiáng)酸配制成注射劑。u固體對(duì)熱穩(wěn)定。除鏈霉素含醛基易被氧化外，本固體對(duì)熱穩(wěn)定。除鏈霉素含醛基易被氧化外，本類(lèi)藥物固體性質(zhì)穩(wěn)定，粉針劑可熱壓滅菌。類(lèi)藥物固體性質(zhì)穩(wěn)定，粉針劑可熱壓滅菌。u口服給藥不易吸收。本類(lèi)藥物因含羥基，親水性口服給藥不易吸收。本類(lèi)藥物因含羥基，親水性強(qiáng)，脂溶性差，故需注射給藥。強(qiáng)，脂溶性差，故需注射給藥。 本類(lèi)抗生素有較大的毒性，主要是作用本類(lèi)抗生素有較大的毒性，主要是作用于第八對(duì)腦神經(jīng)，引起不可逆性的聽(tīng)力損害，于第八對(duì)腦神經(jīng)，引起不可逆性的聽(tīng)力損害，甚至耳聾，尤其對(duì)兒童毒性更明顯。此外，甚至耳聾，尤其對(duì)兒童毒性更明顯。此外，本類(lèi)藥物對(duì)腎臟也常有毒性。本類(lèi)藥物對(duì)腎臟也常有毒性