PPI長期使用的安全性問題

1、 PPIPPI長期使用的安全性問題長期使用的安全性問題袁耀宗袁耀宗上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院消化科上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院消化科 抑酸劑為消化系統(tǒng)疾病治療帶來了里程碑式進(jìn)步，抑酸劑為消化系統(tǒng)疾病治療帶來了里程碑式進(jìn)步，但其潛在副作用同樣不可忽視但其潛在副作用同樣不可忽視中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào)，20092009年年6 6月月1111日日20092009年年3 3月月 Am J Gastroenterol 2009,104:S Am J Gastroenterol 2009,104:S 針對抑酸治療相關(guān)不針對抑酸治療相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)展出一輯增刊，刊登良反應(yīng)進(jìn)展出一輯增刊，刊登8 8篇綜述篇

2、綜述PPI PPI 增加腸道細(xì)菌感染及腹瀉風(fēng)險增加腸道細(xì)菌感染及腹瀉風(fēng)險n腹瀉是導(dǎo)致腹瀉是導(dǎo)致PPIPPI治療中斷治療中斷的最常見原因的最常見原因n部分病人可發(fā)生胃腸道細(xì)菌感染部分病人可發(fā)生胃腸道細(xì)菌感染n有感染高危因素的住院病人，有感染高危因素的住院病人，PPIPPI應(yīng)用應(yīng)用 可導(dǎo)致艱難梭菌定植生長，降低胃腸可導(dǎo)致艱難梭菌定植生長，降低胃腸 道屏障防御力道屏障防御力n目前仍需要前瞻性研究評估腹瀉、胃目前仍需要前瞻性研究評估腹瀉、胃 腸道感染與腸道感染與PPIPPI應(yīng)用的關(guān)系應(yīng)用的關(guān)系Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010

3、,24:193-201Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010,24:193-201Am J Gastroenterol 2009,104:S17-S20Am J Gastroenterol 2009,104:S17-S20抑酸治療與肺炎風(fēng)險抑酸治療與肺炎風(fēng)險胃胃 通常胃酸環(huán)境，除通常胃酸環(huán)境，除HpHp外，胃內(nèi)無其它細(xì)菌生存外，胃內(nèi)無其它細(xì)菌生存PPIPPI服用服用 胃內(nèi)胃內(nèi) pH pH 升高，經(jīng)口攝入的病原體可以定殖于胃內(nèi)升高，經(jīng)口攝入的病原體可以定殖于胃內(nèi) 經(jīng)口攝入的沙門菌、艱難梭菌等，可逃避胃酸的殺滅經(jīng)口攝入的沙門菌

4、、艱難梭菌等，可逃避胃酸的殺滅 對機(jī)械通氣患者，口咽部的革蘭氏陰性菌可至胃內(nèi)定殖對機(jī)械通氣患者，口咽部的革蘭氏陰性菌可至胃內(nèi)定殖可能可能結(jié)果結(jié)果 由咽喉部典型細(xì)菌引起的肺炎發(fā)病率輕微升高由咽喉部典型細(xì)菌引起的肺炎發(fā)病率輕微升高 機(jī)械通氣患者的革蘭氏陰性菌肺炎升高機(jī)械通氣患者的革蘭氏陰性菌肺炎升高抑酸治療增加院內(nèi)獲得性肺炎的發(fā)生抑酸治療增加院內(nèi)獲得性肺炎的發(fā)生 JAMA. 2009; 301(20):2120-8.JAMA. 2009; 301(20):2120-8.美國波士頓美國波士頓 Beth Israel DeaconessBeth Israel Deaconess醫(yī)療中心的一項(xiàng)大樣本前瞻

5、性研究醫(yī)療中心的一項(xiàng)大樣本前瞻性研究結(jié)果No. (%)校正比值比(OR)(n=63878)使用抑酸藥(n=32922)未使用抑酸藥(n=30956)院內(nèi)獲得性肺炎1609 (4.9)610 (2.0)1.3 (1.1-1.4)吸入性肺炎361 (1.1)112 (0.4)1.4 (1.1-1.8)非吸入性肺炎1262 (3.8)501 (1.6)2.4 (2.2-2.7)結(jié)果No. (%)校正比值比(OR)(n=63878)使用抑酸藥 (n=32922)未使用抑酸藥 (n=30956)PPI總例數(shù)253743095656330院內(nèi)獲得性肺炎1340 (5.3)610 (2.0)2.8 (2.5

6、-3.1)H2RA總例數(shù)56863095636642院內(nèi)獲得性肺炎176 (3.1)610 (2.0)1.2 (0.98-1.4)抑酸治療與肺炎風(fēng)險抑酸治療與肺炎風(fēng)險n2 2項(xiàng)研究顯示項(xiàng)研究顯示PPIPPI應(yīng)用可以增加肺炎應(yīng)用可以增加肺炎 的發(fā)病率，但發(fā)病幾率的發(fā)病率，但發(fā)病幾率較低較低n目前抑酸治療與肺炎風(fēng)險目前抑酸治療與肺炎風(fēng)險臨床意義臨床意義 較小較小，故長期應(yīng)用，故長期應(yīng)用PPIPPI尚不需要考慮尚不需要考慮 與肺炎之間的關(guān)系與肺炎之間的關(guān)系Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Best Pr

7、actice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201PPIPPI與胃類癌與胃類癌n人群中，應(yīng)用人群中，應(yīng)用PPIPPI治療的患者約治療的患者約10%-30%10%-30%會發(fā)生腸嗜鉻樣細(xì)胞增會發(fā)生腸嗜鉻樣細(xì)胞增生，以生，以HpHp陽性患者為顯著陽性患者為顯著n而類癌在長期應(yīng)用而類癌在長期應(yīng)用PPIPPI治療的患治療的患者中尚未被發(fā)現(xiàn)者中尚未被發(fā)現(xiàn)n尚無依據(jù)尚無依據(jù)證明長期應(yīng)用證明長期應(yīng)用PPIPPI為胃為胃類癌或腸嗜鉻樣細(xì)胞腫瘤的危險類癌或腸嗜鉻樣細(xì)胞腫瘤的危險因素因素Best Practice & Research Clini

8、cal Gastroenterology 2010;24:193-201Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201PPIPPI與胃癌與胃癌長期應(yīng)用長期應(yīng)用PPIPPI是否會增加胃癌發(fā)病風(fēng)是否會增加胃癌發(fā)病風(fēng)險險仍有爭議。仍有爭議?？紤]可能與以下幾方面因素有關(guān)：考慮可能與以下幾方面因素有關(guān)：1 1、PPIPPI應(yīng)用增加血胃泌素濃度；應(yīng)用增加血胃泌素濃度；2 2、PPIPPI與與HpHp相互作用（增加胃體為相互作用（增加胃體為 主型萎縮性胃炎發(fā)病機(jī)率）主型萎縮性胃炎發(fā)病機(jī)率）3 3、PPIPPI減少胃內(nèi)減少胃

9、內(nèi)Vit CVit C濃度濃度長期應(yīng)用長期應(yīng)用PPIPPI的病人應(yīng)根除的病人應(yīng)根除HpHpBest Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201PPI PPI 影響維生素和鐵的吸收影響維生素和鐵的吸收PPIPPI所致高胃腔所致高胃腔pHpH環(huán)境會環(huán)境會降低降低VitCVitC穩(wěn)定性穩(wěn)定性，從而降低胃液中從而降低胃液中Vit CVit C濃度，并減少濃度，并減少Vit CVit C的吸收的

10、吸收抗氧化作用的抗氧化作用的Vit CVit C含量減少，導(dǎo)致胃液中含量減少，導(dǎo)致胃液中亞硝酸鹽水平升高亞硝酸鹽水平升高對于慢肝臟代謝者、對于慢肝臟代謝者、HpHp陽性的萎縮性胃炎陽性的萎縮性胃炎高?；颊摺⒓伴L期服用高?；颊?、及長期服用PPIPPI患者，患者，PPIPPI可導(dǎo)可導(dǎo)致致VitBVitB1212的吸收減少的吸收減少PPIPPI所致高胃腔所致高胃腔pHpH環(huán)境，可導(dǎo)致食物中環(huán)境，可導(dǎo)致食物中鐵的鐵的吸收減少吸收減少Am J Gastroenterol 2009,104:S5-S9Am J Gastroenterol 2009,104:S5-S9PPIPPI影響鎂的吸收影響鎂的吸收n近

11、期有報(bào)道近期有報(bào)道7 7例患者長期應(yīng)用例患者長期應(yīng)用PPIPPI后出后出現(xiàn)現(xiàn)低鎂血癥低鎂血癥，停藥后血鎂可恢復(fù)，停藥后血鎂可恢復(fù)n長期應(yīng)用長期應(yīng)用PPIPPI導(dǎo)致低鎂血癥的發(fā)生機(jī)導(dǎo)致低鎂血癥的發(fā)生機(jī)制仍需制仍需進(jìn)一步研究探討進(jìn)一步研究探討n雖然低鎂血癥在雖然低鎂血癥在PPIPPI治療中發(fā)生率較治療中發(fā)生率較低，但仍不容忽視低，但仍不容忽視Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-2

12、01nPPIPPI導(dǎo)致胃酸缺乏，使鈣不易從食物中導(dǎo)致胃酸缺乏，使鈣不易從食物中游離出來，繼而可能影響腸道對鈣吸收游離出來，繼而可能影響腸道對鈣吸收n鈣吸收障礙可引起一系列代償性生理鈣吸收障礙可引起一系列代償性生理反應(yīng)，包括破骨細(xì)胞性骨重吸收增加反應(yīng)，包括破骨細(xì)胞性骨重吸收增加n骨轉(zhuǎn)換率升高和骨量減少的概率會增骨轉(zhuǎn)換率升高和骨量減少的概率會增加，從而增加骨折危險加，從而增加骨折危險Am J Gastroenterol 2009,104:S2-S4Am J Gastroenterol 2009,104:S2-S4PPI PPI 影響鈣的吸收影響鈣的吸收PPI PPI 治療降低骨骼強(qiáng)度的可能通路治療

13、降低骨骼強(qiáng)度的可能通路GASTROENTEROLOGY 2010;139:11151127GASTROENTEROLOGY 2010;139:11151127PPIPPI增加骨折風(fēng)險增加骨折風(fēng)險研究者VestergaardYangTargownik國家 丹麥 英國加拿大人群全國 社區(qū)醫(yī)療數(shù)據(jù)庫中年齡50歲的患者 馬尼托巴中心數(shù)據(jù)庫中50歲的患者研究年份2000 1987 2003 1996 2004 病例組124,655 例骨折患者2722例接受PPI治療1年的髖骨骨折患者，及10,834未接受抑酸治療的髖骨骨折患者15,792例骨折患者：脊柱骨折3431例, 腕骨骨折8216例, 或髖骨骨折

14、 4145例對照組373,962 例(性別、年齡匹配) 135,386例(年齡、性別等匹配)47,289例(年齡、性別等匹配)PPIs 服用與骨折相關(guān)性O(shè)R值1年內(nèi)服用: 1.18 1年前服用: 1.011.44 Not reportedPPIs 劑量與骨折相關(guān)性O(shè)R值1.75倍日劑量:2.65Not reportedPPI服用持續(xù)時間與骨折相關(guān)性O(shè)R值Not reported1年: 1.221年: 0.992年: 0.942 年: 1.413年: 0.924年: 1.053年: 1.545年: 1.166年: 1.284年: 1.597年: 1.92Am J Gastroenterol 20

15、09; 104:S21 Am J Gastroenterol 2009; 104:S21 S26 S26前瞻性隨機(jī)對照研究前瞻性隨機(jī)對照研究LOTUS studyLOTUS study隨訪隨訪5 5年的安全性數(shù)據(jù)年的安全性數(shù)據(jù) 基線5 年 LARSESOLARSESO平均 BMI, kg/m227.327.327.627.8維生素B12 (pmol/L)329.4332.2313.0335.8血清胃泌素(pg/mL)70.265.654.0164.4堿性磷酸酶 (u/L)71.771.867.968.3鈣/ (mmol/L)2.32.32.22.3維生素D (nmol/L)49.550.150

16、.250.620102010DDWDDW：研究比較了：研究比較了GERDGERD患者腹腔鏡手術(shù)（患者腹腔鏡手術(shù)（LARSLARS）治療和）治療和埃索美拉唑埃索美拉唑2020或或40mg/40mg/日治療日治療5 5年的安全性數(shù)據(jù)年的安全性數(shù)據(jù)結(jié)果示：連續(xù)使用埃索美拉唑結(jié)果示：連續(xù)使用埃索美拉唑5 5年，患者各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)年，患者各項(xiàng)骨代謝指標(biāo)維持平穩(wěn)，未引起任何骨折相關(guān)的安全性擔(dān)憂。維持平穩(wěn)，未引起任何骨折相關(guān)的安全性擔(dān)憂。PPIPPI與骨折與骨折n目前研究證明長期應(yīng)用目前研究證明長期應(yīng)用PPIPPI可可輕度輕度增增加骨折風(fēng)險加骨折風(fēng)險n但長期應(yīng)用但長期應(yīng)用PPIPPI的患者的患者不推薦不推薦

17、預(yù)防性預(yù)防性使用治療骨質(zhì)疏松的藥物，同時骨使用治療骨質(zhì)疏松的藥物，同時骨折患者也折患者也不需要停用不需要停用PPIPPIBest Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Use of PPI in Early Pregnancy and the Risk of Birth Defects1996-20081996-2008年期間年期間 共調(diào)查新生兒共調(diào)查新生兒840968840968

18、人人 其中其中50825082新生兒母親在妊娠月內(nèi)服用新生兒母親在妊娠月內(nèi)服用PPIPPI觀察至一年內(nèi)新生兒及嬰兒情況觀察至一年內(nèi)新生兒及嬰兒情況結(jié)論：在本次研究中未發(fā)現(xiàn)母親在妊娠月內(nèi)服結(jié)論：在本次研究中未發(fā)現(xiàn)母親在妊娠月內(nèi)服 用用PPIPPI對胎兒有顯著不良影響對胎兒有顯著不良影響N Engl J Med 2010;363(22):2114-23N Engl J Med 2010;363(22):2114-23Adverse Effects of PPI結(jié)論：結(jié)論：PPIPPI是非常有效和很安全的藥物是非常有效和很安全的藥物為預(yù)防萎縮性胃炎和腸化，對需要長期應(yīng)用為預(yù)防萎縮性胃炎和腸化，對需要

19、長期應(yīng)用PPIPPI治療者治療者應(yīng)該先進(jìn)行應(yīng)該先進(jìn)行HpHp檢測，陽性者應(yīng)根除檢測，陽性者應(yīng)根除根據(jù)目前對長期應(yīng)用根據(jù)目前對長期應(yīng)用PPIPPI易產(chǎn)生骨折、腸道感染、肺炎、易產(chǎn)生骨折、腸道感染、肺炎、胃類癌等風(fēng)險的初步研究結(jié)果，目前臨床不需調(diào)整胃類癌等風(fēng)險的初步研究結(jié)果，目前臨床不需調(diào)整PPIPPI應(yīng)用應(yīng)用方法方法為了減少醫(yī)療費(fèi)用，目前應(yīng)更需關(guān)注規(guī)范合理應(yīng)用為了減少醫(yī)療費(fèi)用，目前應(yīng)更需關(guān)注規(guī)范合理應(yīng)用PPIPPILodato F et al:Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Lodato F et

20、 al:Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201Adverse Effects of PPI 今后研究方向：今后研究方向：1.1.應(yīng)進(jìn)行前瞻性研究觀察長期應(yīng)用應(yīng)進(jìn)行前瞻性研究觀察長期應(yīng)用PPIPPI治療者發(fā)生骨折治療者發(fā)生骨折和感染的風(fēng)險和感染的風(fēng)險2.2.應(yīng)進(jìn)行長期前瞻性隨訪，觀察抑制胃酸分泌、應(yīng)進(jìn)行長期前瞻性隨訪，觀察抑制胃酸分泌、HpHp感感染與胃癌的風(fēng)險染與胃癌的風(fēng)險Lodato F et al:Best Practice & Research Clinical Gastroenterology

21、 2010;24:193-201Lodato F et al:Best Practice & Research Clinical Gastroenterology 2010;24:193-201 PPIPPI與氯吡格雷聯(lián)用與氯吡格雷聯(lián)用 繼續(xù)同行？繼續(xù)同行？分道揚(yáng)鑣？分道揚(yáng)鑣？Bhatt DL et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17 PPIPPI與氯吡格雷聯(lián)用與氯吡格雷聯(lián)用 遭遇突變遭遇突變 20092009年年3 3

22、月月4 4日，日，JAMAJAMA發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)表的一項(xiàng)研究 提示：提示： ACSACS患者在接受氯吡格雷的同時，服用患者在接受氯吡格雷的同時，服用PPIPPI 會增加因會增加因ACS ACS 再次入院的危險。再次入院的危險。JAMA 2009,301(9):937 20102010年發(fā)表于年發(fā)表于新英格蘭雜志新英格蘭雜志的一項(xiàng)研究的一項(xiàng)研究提示應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板治療提示應(yīng)用氯吡格雷和阿司匹林雙重抗血小板治療的患者，聯(lián)用的患者，聯(lián)用PPIPPI后可降低上消化道出血的風(fēng)險。后可降低上消化道出血的風(fēng)險。 未發(fā)現(xiàn)聯(lián)用氯吡格雷和未發(fā)現(xiàn)聯(lián)用氯吡格雷和PPIPPI后出現(xiàn)嚴(yán)重的心血后出現(xiàn)嚴(yán)

23、重的心血管副作用。管副作用。 PPIPPI與氯吡格雷聯(lián)用與氯吡格雷聯(lián)用 峰回路轉(zhuǎn)峰回路轉(zhuǎn)Bhatt DL et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010;363(20):1909-17 5.5.與單用抗血小板藥物相比，加用與單用抗血小板藥物相比，加用PPIPPI或或H2RAH2RA可降低上消化可降低上消化道出血危險，而道出血危險，而PPIPPI的療效優(yōu)于的療效優(yōu)于H2RAH2RA。6.6.對于需要接受抗血小板治療的患者，建議對曾有胃腸道出對于需要接受抗血小板

24、治療的患者，建議對曾有胃腸道出血史者預(yù)防性應(yīng)用血史者預(yù)防性應(yīng)用PPIPPI，對于存在多種其他出血高危因素者，對于存在多種其他出血高危因素者，也可考慮應(yīng)用也可考慮應(yīng)用PPIPPI預(yù)防胃腸道出血。預(yù)防胃腸道出血。ACCF/ACG/AHAACCF/ACG/AHA專家共識更新要點(diǎn)專家共識更新要點(diǎn)2010.102010.10Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-26337.7.對于上消化道出血風(fēng)險較低者，不建議常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用對于上消化道出血風(fēng)險較低者，不建議常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用PPIPPI或或H2RAH2RA。8.8.對于每例患者，均需要謹(jǐn)慎地權(quán)衡利

25、弊，評估其心血管對于每例患者，均需要謹(jǐn)慎地權(quán)衡利弊，評估其心血管獲益與胃腸道出血并發(fā)癥之間的平衡，然后決定是否需要獲益與胃腸道出血并發(fā)癥之間的平衡，然后決定是否需要應(yīng)用抗血小板的同時預(yù)防性應(yīng)用應(yīng)用抗血小板的同時預(yù)防性應(yīng)用PPIPPI。ACCF/ACG/AHAACCF/ACG/AHA專家共識更新要點(diǎn)專家共識更新要點(diǎn)2010.102010.10Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-26339.9.藥理學(xué)研究顯示，同時應(yīng)用氯吡格雷與藥理學(xué)研究顯示，同時應(yīng)用氯吡格雷與PPIPPI可降低前者的可降低前者的抗血小板療效，其中以奧美拉唑?qū)β冗粮窭子?/p>

26、響最為顯著?？寡“瀵熜?，其中以奧美拉唑?qū)β冗粮窭子绊懽顬轱@著。但尚不明確這種影響是否具有重要臨床意義。但尚不明確這種影響是否具有重要臨床意義。10.10.關(guān)于同時應(yīng)用氯吡格雷與關(guān)于同時應(yīng)用氯吡格雷與PPIPPI是否可增加心血管不良事是否可增加心血管不良事件的發(fā)生率，現(xiàn)有研究未能得出一致性結(jié)論，仍需進(jìn)行更件的發(fā)生率，現(xiàn)有研究未能得出一致性結(jié)論，仍需進(jìn)行更多的研究來進(jìn)一步論證。多的研究來進(jìn)一步論證。Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-2633ACCF/ACG/AHAACCF/ACG/AHA專家共識更新要點(diǎn)專家共識更新要點(diǎn)2010.102010.10Mark A. Hlatky et al. Circulation. 2010;122:2619-2