老年高血壓降壓目標與藥物選擇進展

1、老年高血壓病降壓治療目標以及藥物選擇中華醫(yī)學會老年醫(yī)學會于1982年根據(jù)世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)會議所定而提出的老年界限為60歲，與歐美國家規(guī)定的65歲標準略有不同。根據(jù)聯(lián)合國規(guī)定:一個國家65歲以上的老年人在總?cè)丝谥兴急壤?gt;7%，或60歲以上的人口>10%，便被稱為 “老年型”國家。聯(lián)合國最新的人口數(shù)據(jù)預測中國60歲及以上人口所占比例：2010年為12%，2040年將達28%左右，2050年將超過30%，社會進入深度老齡化階段。中國社會科學院財政與貿(mào)易經(jīng)濟研究所于2010年09月10日發(fā)布的中國財政政策報告2010/2011指出，2011年以后的30年里，中國人口老齡化將呈現(xiàn)加

2、速發(fā)展態(tài)勢，到2030年，中國65歲以上人口占比將超過日本，成為全球人口老齡化程度最高的國家。截至2005年，我國80歲以上高齡老人數(shù)量約1600萬，占全部60歲以上人口的11%，且以每年5.4%的速度增長，到2050年數(shù)量將達到1億。老年人消費的醫(yī)療衛(wèi)生資源一般是其他人群的35倍，因此人口老齡化將給疾病防控帶來新的挑戰(zhàn)以及相應產(chǎn)生巨大的醫(yī)療需求。心血管疾病是老年人主要死亡原因之一，高血壓病作為老年人的常見病和多發(fā)病是心血管疾病最為重要的危險因素，與中風、充血性心力衰竭和冠心病等致死、致殘高度相關(guān)，因此，加強老年高血壓控制不僅降低高血壓相關(guān)致死、致殘率，提高老年人生活質(zhì)量，而且還具有一定的經(jīng)濟

3、和社會效益。一、老年高血壓的現(xiàn)狀在很長的一段時間里，老年人血壓升高被認為是生理性代償機制，因此對其血壓控制的目標較為寬松，對老年高血壓病的降壓治療也較為謹慎。隨著一系列針對老年高血壓人群臨床試驗結(jié)果的陸續(xù)公布，人們認識到，老年高血壓病是60以上老年人無癥狀性腦梗死的獨立危險因素1，與心肌梗死、中風、心力衰竭等主要心血管事件和心血管死亡明顯相關(guān)，降壓治療可以使老年人獲益。WHO、美國和歐洲高血壓指南均沒有提出老年高血壓病診斷標準，而統(tǒng)一將血壓140/90mmHg定義為高血壓病。老年高血壓的診斷與治療中國專家共識2對老年高血壓的定義：年齡在60歲以上、血壓持續(xù)或3次以上非同日坐位血壓收縮壓(SBP

4、)140mmHg和(或)舒張壓(DBP)90mmHg，可定義為老年高血壓。若收縮壓(SBP)140mmHg，舒張壓(DBP)90mmHg，則定義為老年單純收縮期高血壓。新公布的ESH/ESC高血壓指南（2009）3指出老年高血壓患者接受降壓治療獲益顯著，65歲以上患者的獲益程度不低于中青年患者。因此，無論從歐美高血壓指南，還是從中國老年高血壓診療專家共識傳遞的信息來看，老年高血壓和年輕高血壓不但診斷標準相同，血壓控制目標及其帶來的獲益也類似。Framingham心臟研究4的資料顯示，高血壓的患病率和血壓升高幅度與增齡明顯相關(guān)，在年齡<60歲的人群中，高血壓患病率為27%，在80 歲左右的

5、人群中，高血壓患病率為75%，在年齡80歲的人群中，高血壓的患病率高達90%以上。盡管高血壓發(fā)病率如此之高，血壓控制率卻不盡如人意，隨著年齡增長，接受降壓治療的高血壓患者的血壓控制率下降。在年齡<60歲、6079歲和>80歲 的人群中，血壓控制正常率分別為38%、28%和23%。新加坡的一項納入4494名老年人（60歲）的研究分析表明：73.9%入選者患高血壓病，30.8%不知道自己患高血壓病，32%高血壓患者沒有接受治療，75.9%患者血壓不達標5，我國還缺少老年高血壓患者的最新數(shù)據(jù)，但2002 年中國衛(wèi)生部公布的調(diào)查資料顯示，我國60歲及以上老年人群高血壓的患病率為49%，僅3

6、2.2%的老年高血壓患者接受治療，控制率僅為7.6%。由此可見，老年高血壓防治現(xiàn)狀表現(xiàn)為“三高三低”：患病率高，增長趨勢高，危險性高；知曉率低，治療率低，控制率低。與年輕人群高血壓相比，老年高血壓病具有如下特點：收縮壓增高為主，脈壓差增大，血壓波動大，容易發(fā)生體位性低血壓，血壓晝夜節(jié)律異常，常與多種疾病并存，并發(fā)癥多，這就決定了老年高血壓病治療與中青年人群有所不同、考慮的臨床問題需更全面、用藥需更謹慎以減少不良心血管事件的發(fā)生。二、老年高血壓治療的循證醫(yī)學證據(jù)老年高血壓的降壓治療得到了越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)的支持。對年齡60歲高血壓患者（無論是收縮/舒張期高血壓或單純收縮期高血壓），降壓治療均

7、能顯著降低心腦血管發(fā)病率和病死率，使老年患者獲益。據(jù)SHEP、 Syst-Eur、 Syst-China等單純收縮期高血壓臨床試驗的綜合分析，降壓治療可使腦卒中事件下降33%，冠心病事件下降23%2。盡管大規(guī)模臨床試驗證實，老年高血壓降壓治療可減少心血管事件風險，但長期以來，對于80歲以上老年人群的降壓治療還存在分歧。1999年Lancet雜志公布一項INDANA 薈萃分析6, 該研究分析了1 670例年齡> 80歲的高齡高血壓患者降壓治療并得出如下結(jié)論:降壓治療使得高齡患者腦卒中事件降低34% ,主要心血管事件降低22% ,心力衰竭事件降低39% ,但是總死亡率卻增加6%。HYVET-

8、前期（the pilot study of the Hypertension in the Very Elderly Trial，HYVET-Pilot 2003）研究7入選10個歐洲國家中1283例高齡高血壓患者（血壓持續(xù)為 160219/90109mmHg），隨機接受以下3種治療中的一種：利尿劑（426例），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 （431例），或不治療（426例），可以調(diào)整藥物劑量和加用地爾硫卓緩釋片，目標血壓為150/80mmHg，平均隨訪13個月，結(jié)果證實：腦卒中事件降低47%（95%CI,0.24，0.93），腦卒中死亡率降低57%（95% CI：0.25,1.32），但總死亡率增

9、加23%。這兩項研究均傳遞著這樣一個信息：對高齡患者降壓治療并不能獲益。由于缺乏老年高血壓人群降壓治療的獲益證據(jù)，2007年以前的JNC7高血壓指南、ESH /ESC高血壓指南對于老年高血壓患者的降壓治療是否能夠獲益均未予明確的回答，尤其是80歲以上的高齡高血壓患者。HYVET研究無疑是高齡高血壓患者降壓治療的里程碑，其結(jié)果為老年高血壓的治療選擇和指南更新提供了充分而有力的證據(jù)。HYVET（The Hypertension in the Very Elderly Trial,2008）8是一項以80以上老年高血壓人群作為研究對象的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的臨床試驗，共入選3845名患者（

10、包括中國1256例），平均年齡83.6歲，平均坐位血壓173.0/90.8mmHg，以吲達帕胺緩釋片為基礎(chǔ)，或聯(lián)合培哚普利，隨訪時間1.8年，降壓目標150/80mmHg，結(jié)果表明：與安慰劑對照組相比，治療組血壓下降15.0/6.1mmHg，致死或非致死性腦卒中發(fā)生率降低30%（(95% CI, -1,51; P = 0.06），腦卒中死亡降低39% (95% CI, 1,62; P = 0.05),全因死亡率降低21% (95% CI, 4,5; P = 0.02),心血管死亡降低23% (95% CI, -1,40; P = 0.06),心力衰竭降低64% (95% CI, 42,78;

11、P<0.001)。不僅降壓獲益明顯，血鉀、血糖、 肌酐和尿酸等生化指標無顯著性差異，且嚴重不良事件發(fā)生率在治療組（358例）顯著低于安慰劑組（448例）。由此得出結(jié)論，吲達帕胺緩釋片和/或培哚普利在80以上老年高血壓人群獲益明顯，降壓安全、有效。那么，該研究結(jié)果是否可以推及所有的高齡高血壓患者？首先，HYVET研究入選的患者排除了高血壓病以外的心血管病患者以及體弱多病的老年患者，此外，所有入選患者坐位和立位血壓均類似也提示這是一類相對“健康”的人群，但在真實世界中，老年尤其是高齡高血壓患者常合并有多種疾病，并因此需要服用多種治療藥物，這樣“理想”的患者可能僅代表了一部分人群，因此，將這一

12、結(jié)論指導臨床降壓治療仍需個體化分析。其次，盡管高齡患者降壓獲益明顯，相比其他的臨床試驗，平均1.8年的隨訪時間似乎顯得短一些，其真實獲益程度尚需更長的臨床觀察來證實。再次，HYVET啟動降壓治療界限值為收縮壓160mmHg，那么收縮壓位于140-159mmHg之間的患者啟動降壓治療是否仍會獲益，答案也不清楚，此外，降壓靶目標150/80mmHg也不能回答繼續(xù)降壓至140/90mmHg是否會有同樣的臨床獲益。Musini等（2009）9對迄今公布的15項針對60歲以上老年人群的降壓治療臨床試驗進行薈萃分析，共包括24,005名患者，年齡分布范圍63-84歲，平均隨訪時間4.5年。分析發(fā)現(xiàn)：降壓治

13、療使得總死亡率降低，RR 0.90 (0.84 - 0.97)，每1000人中死亡絕對減少12人（116 Vs104）；心血管發(fā)病和死亡降低，RR 0.72 (0.68 - 0.77) ，每1000人中死亡絕對減少43人（153 Vs. 110），其中包括腦血管事件20人，心血管事件10人。如果將年齡限定在80歲，降壓治療并沒有降低總死亡率，RR 1.01 (0.90 - 1.11)；腦血管發(fā)病和死亡率降低，每1000人減少18人，但心血管發(fā)病和死亡風險降低，每1000人中減少29人（115 Vs. 86），但對冠狀動脈疾病事件無影響。此外，心血管危險因素（如糖尿病、心血管病家族史、左室肥厚）

14、越多，獲益也越多。80歲以上老人預期壽命可能也是導致降壓治療不降低總死亡率的原因之一，畢竟降壓治療不能改變?nèi)梭w逐漸衰老的生物過程，但單就降壓治療有效減少腦血管病和非冠脈疾病死亡來說，降壓治療可以有益。從一系列公布的臨床試驗和新頒布的高血壓治療指南來看，80歲以下老年高血壓降壓治療獲益明顯，可降低老年患者腦卒中發(fā)生率和其他心血管事件，而且獲益程度并不低于中青年人群，對于這部分人群，降壓治療循證醫(yī)學證據(jù)充分，臨床獲益顯著，因此，對于高危的老年患者應給予積極的降壓治療。但對80以上高齡人群，降壓治療仍需謹慎，個體化降壓治療更為重要，至少從目前循證醫(yī)學證據(jù)來看，沒有證據(jù)支持老年患者降壓目標140/90

15、mmHg，過于激進的降壓治療（降壓靶目標<140/90mmHg）似乎并不會帶來臨床更大獲益，而150/80mmHg的靶目標更合理，更符合臨床實際。老年人收縮壓隨增齡而逐漸升高，而舒張壓在55歲以后開始下降，因此，老年人單純收縮期高血壓多見。心臟血流灌注主要依賴于一定的舒張壓，因此，理論上講，舒張壓過低將影響冠脈灌注。近些年來，血壓J形曲線成為降壓治療爭論的焦點，Messerli等10分析INVEST和TNT的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者DBP60mmHg不良事件發(fā)生率增加23倍，對于非冠心病患者是否亦存在J形曲線尚不清楚。此外，CASE-J研究也發(fā)現(xiàn)，只有當DBP位于70-75mmHg時，高血壓

16、患者的心血管事件發(fā)生率最低。鑒于老年患者尤其是高齡患者舒張壓相對較低的特點，J形曲線在老年高血壓患者可能更為突出，臨床上需給予重視，過于激進的降壓治療可能會對患者預后帶來適得其反的結(jié)果，特別是老年人多合并有動脈粥樣硬化性疾病，如頸動脈狹窄、缺血性腦卒中、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病，在積極降壓治療的同時，又要避免血壓降得過低而影響組織灌注，因此，有人提出115/75mmHg是降壓治療的底線。在老年高血壓人群中，降壓速度的控制也是需要考慮的因素，降壓速度過快可能不利于臨床預后，2月左右血壓達標似乎更為合理。老年高血壓用藥選擇也得到了越來越多的循證醫(yī)學證據(jù)的支持。ACCOMPLISH研究提示，ACEI

17、貝那普利/CCB氨氯地平優(yōu)于ACEI貝那普利/HTCZ，主要終點事件（心血管死亡、腦卒中或心肌梗死發(fā)生率）在ACEI+CCB組比ACEI+HTCZ組降低20%（P=0.007）。NICE研究提示，硝苯地平控釋片聯(lián)合小劑量坎地沙坦不但降壓效果更優(yōu)，而且明顯降低蛋白尿。LIFE和VALUE研究（均包含了60以上老年人群）則奠定了ARB在老年高血壓患者降壓治療中的地位。HYVET研究則證實，至少在80以上老年患者，吲達帕胺緩釋片聯(lián)合培哚普利的降壓治療策略是合理的。FEVER研究最大的意義便在于證實了降壓治療在于降壓本身，降壓便是硬道理。不論是中青年患者還是老年患者，薈萃分析研究均不支持各類降壓藥物在

18、降壓療效和發(fā)揮心血管保護方面的差異，因而最新的ESH/ESC 高血壓指南并不建議根據(jù)年齡來選擇降壓藥物，利尿劑、ACEI、ARB、受體阻滯劑、鈣拮抗劑均可用于老年高血壓患者的降壓治療，過分強調(diào)優(yōu)先用何種降壓藥物是無益的。Cooper-DeHoff分析INVEST研究后認為針對患者伴隨疾病和危險因素進行個體化降壓治療是十分必要的，避免同一種降壓藥物用于所有的老年人11。降壓藥物循證醫(yī)學證據(jù)為我們更好的進行老年高血壓個體化治療提供了用藥依據(jù)，使得高血壓的治療能夠量體裁衣，強調(diào)降壓的同時兼顧降壓質(zhì)量，以期獲得更大的臨床獲益。綜上所述，老年高血壓具有不同于中青年高血壓的臨床特點，目前的臨床證據(jù)和高血壓

19、治療指南均建議對60以上的患者給予降壓治療安全、有效，臨床獲益并不低于中青年高血壓，有助于改善臨床預后。對于80歲以上的高齡高血壓患者，盡管臨床證據(jù)表明降壓治療獲益明顯，但尚需要更多的臨床試驗證據(jù)支持，對這部分人群降壓謹慎過于激進。目前臨床上常用的高血壓藥物均可用于老年高血壓患者，但個體化治療更為重要。參考文獻1. Lim JS, Kwon HM. Risk of "silent stroke" in patients older than 60 years: risk assessment and clinical perspectives. Clin Interv Ag

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