老年高血壓降壓目標(biāo)與藥物選擇進(jìn)展

1、老年高血壓病降壓治療目標(biāo)以及藥物選擇中華醫(yī)學(xué)會(huì)老年醫(yī)學(xué)會(huì)于1982年根據(jù)世界衛(wèi)生組織西太平洋地區(qū)會(huì)議所定而提出的老年界限為60歲，與歐美國(guó)家規(guī)定的65歲標(biāo)準(zhǔn)略有不同。根據(jù)聯(lián)合國(guó)規(guī)定:一個(gè)國(guó)家65歲以上的老年人在總?cè)丝谥兴急壤?gt;7%，或60歲以上的人口>10%，便被稱(chēng)為 “老年型”國(guó)家。聯(lián)合國(guó)最新的人口數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)中國(guó)60歲及以上人口所占比例：2010年為12%，2040年將達(dá)28%左右，2050年將超過(guò)30%，社會(huì)進(jìn)入深度老齡化階段。中國(guó)社會(huì)科學(xué)院財(cái)政與貿(mào)易經(jīng)濟(jì)研究所于2010年09月10日發(fā)布的中國(guó)財(cái)政政策報(bào)告2010/2011指出，2011年以后的30年里，中國(guó)人口老齡化將呈現(xiàn)加

2、速發(fā)展態(tài)勢(shì)，到2030年，中國(guó)65歲以上人口占比將超過(guò)日本，成為全球人口老齡化程度最高的國(guó)家。截至2005年，我國(guó)80歲以上高齡老人數(shù)量約1600萬(wàn)，占全部60歲以上人口的11%，且以每年5.4%的速度增長(zhǎng)，到2050年數(shù)量將達(dá)到1億。老年人消費(fèi)的醫(yī)療衛(wèi)生資源一般是其他人群的35倍，因此人口老齡化將給疾病防控帶來(lái)新的挑戰(zhàn)以及相應(yīng)產(chǎn)生巨大的醫(yī)療需求。心血管疾病是老年人主要死亡原因之一，高血壓病作為老年人的常見(jiàn)病和多發(fā)病是心血管疾病最為重要的危險(xiǎn)因素，與中風(fēng)、充血性心力衰竭和冠心病等致死、致殘高度相關(guān)，因此，加強(qiáng)老年高血壓控制不僅降低高血壓相關(guān)致死、致殘率，提高老年人生活質(zhì)量，而且還具有一定的經(jīng)濟(jì)

3、和社會(huì)效益。一、老年高血壓的現(xiàn)狀在很長(zhǎng)的一段時(shí)間里，老年人血壓升高被認(rèn)為是生理性代償機(jī)制，因此對(duì)其血壓控制的目標(biāo)較為寬松，對(duì)老年高血壓病的降壓治療也較為謹(jǐn)慎。隨著一系列針對(duì)老年高血壓人群臨床試驗(yàn)結(jié)果的陸續(xù)公布，人們認(rèn)識(shí)到，老年高血壓病是60以上老年人無(wú)癥狀性腦梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素1，與心肌梗死、中風(fēng)、心力衰竭等主要心血管事件和心血管死亡明顯相關(guān)，降壓治療可以使老年人獲益。WHO、美國(guó)和歐洲高血壓指南均沒(méi)有提出老年高血壓病診斷標(biāo)準(zhǔn)，而統(tǒng)一將血壓140/90mmHg定義為高血壓病。老年高血壓的診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)2對(duì)老年高血壓的定義：年齡在60歲以上、血壓持續(xù)或3次以上非同日坐位血壓收縮壓(SBP

4、)140mmHg和(或)舒張壓(DBP)90mmHg，可定義為老年高血壓。若收縮壓(SBP)140mmHg，舒張壓(DBP)90mmHg，則定義為老年單純收縮期高血壓。新公布的ESH/ESC高血壓指南（2009）3指出老年高血壓患者接受降壓治療獲益顯著，65歲以上患者的獲益程度不低于中青年患者。因此，無(wú)論從歐美高血壓指南，還是從中國(guó)老年高血壓診療專(zhuān)家共識(shí)傳遞的信息來(lái)看，老年高血壓和年輕高血壓不但診斷標(biāo)準(zhǔn)相同，血壓控制目標(biāo)及其帶來(lái)的獲益也類(lèi)似。Framingham心臟研究4的資料顯示，高血壓的患病率和血壓升高幅度與增齡明顯相關(guān)，在年齡<60歲的人群中，高血壓患病率為27%，在80 歲左右的

5、人群中，高血壓患病率為75%，在年齡80歲的人群中，高血壓的患病率高達(dá)90%以上。盡管高血壓發(fā)病率如此之高，血壓控制率卻不盡如人意，隨著年齡增長(zhǎng)，接受降壓治療的高血壓患者的血壓控制率下降。在年齡<60歲、6079歲和>80歲 的人群中，血壓控制正常率分別為38%、28%和23%。新加坡的一項(xiàng)納入4494名老年人（60歲）的研究分析表明：73.9%入選者患高血壓病，30.8%不知道自己患高血壓病，32%高血壓患者沒(méi)有接受治療，75.9%患者血壓不達(dá)標(biāo)5，我國(guó)還缺少老年高血壓患者的最新數(shù)據(jù)，但2002 年中國(guó)衛(wèi)生部公布的調(diào)查資料顯示，我國(guó)60歲及以上老年人群高血壓的患病率為49%，僅3

6、2.2%的老年高血壓患者接受治療，控制率僅為7.6%。由此可見(jiàn)，老年高血壓防治現(xiàn)狀表現(xiàn)為“三高三低”：患病率高，增長(zhǎng)趨勢(shì)高，危險(xiǎn)性高；知曉率低，治療率低，控制率低。與年輕人群高血壓相比，老年高血壓病具有如下特點(diǎn)：收縮壓增高為主，脈壓差增大，血壓波動(dòng)大，容易發(fā)生體位性低血壓，血壓晝夜節(jié)律異常，常與多種疾病并存，并發(fā)癥多，這就決定了老年高血壓病治療與中青年人群有所不同、考慮的臨床問(wèn)題需更全面、用藥需更謹(jǐn)慎以減少不良心血管事件的發(fā)生。二、老年高血壓治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)老年高血壓的降壓治療得到了越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。對(duì)年齡60歲高血壓患者（無(wú)論是收縮/舒張期高血壓或單純收縮期高血壓），降壓治療均

7、能顯著降低心腦血管發(fā)病率和病死率，使老年患者獲益。據(jù)SHEP、 Syst-Eur、 Syst-China等單純收縮期高血壓臨床試驗(yàn)的綜合分析，降壓治療可使腦卒中事件下降33%，冠心病事件下降23%2。盡管大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，老年高血壓降壓治療可減少心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，但長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)于80歲以上老年人群的降壓治療還存在分歧。1999年Lancet雜志公布一項(xiàng)INDANA 薈萃分析6, 該研究分析了1 670例年齡> 80歲的高齡高血壓患者降壓治療并得出如下結(jié)論:降壓治療使得高齡患者腦卒中事件降低34% ,主要心血管事件降低22% ,心力衰竭事件降低39% ,但是總死亡率卻增加6%。HYVET-

8、前期（the pilot study of the Hypertension in the Very Elderly Trial，HYVET-Pilot 2003）研究7入選10個(gè)歐洲國(guó)家中1283例高齡高血壓患者（血壓持續(xù)為 160219/90109mmHg），隨機(jī)接受以下3種治療中的一種：利尿劑（426例），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 （431例），或不治療（426例），可以調(diào)整藥物劑量和加用地爾硫卓緩釋片，目標(biāo)血壓為150/80mmHg，平均隨訪(fǎng)13個(gè)月，結(jié)果證實(shí)：腦卒中事件降低47%（95%CI,0.24，0.93），腦卒中死亡率降低57%（95% CI：0.25,1.32），但總死亡率增

9、加23%。這兩項(xiàng)研究均傳遞著這樣一個(gè)信息：對(duì)高齡患者降壓治療并不能獲益。由于缺乏老年高血壓人群降壓治療的獲益證據(jù)，2007年以前的JNC7高血壓指南、ESH /ESC高血壓指南對(duì)于老年高血壓患者的降壓治療是否能夠獲益均未予明確的回答，尤其是80歲以上的高齡高血壓患者。HYVET研究無(wú)疑是高齡高血壓患者降壓治療的里程碑，其結(jié)果為老年高血壓的治療選擇和指南更新提供了充分而有力的證據(jù)。HYVET（The Hypertension in the Very Elderly Trial,2008）8是一項(xiàng)以80以上老年高血壓人群作為研究對(duì)象的隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)，共入選3845名患者（

10、包括中國(guó)1256例），平均年齡83.6歲，平均坐位血壓173.0/90.8mmHg，以吲達(dá)帕胺緩釋片為基礎(chǔ)，或聯(lián)合培哚普利，隨訪(fǎng)時(shí)間1.8年，降壓目標(biāo)150/80mmHg，結(jié)果表明：與安慰劑對(duì)照組相比，治療組血壓下降15.0/6.1mmHg，致死或非致死性腦卒中發(fā)生率降低30%（(95% CI, -1,51; P = 0.06），腦卒中死亡降低39% (95% CI, 1,62; P = 0.05),全因死亡率降低21% (95% CI, 4,5; P = 0.02),心血管死亡降低23% (95% CI, -1,40; P = 0.06),心力衰竭降低64% (95% CI, 42,78;

11、P<0.001)。不僅降壓獲益明顯，血鉀、血糖、 肌酐和尿酸等生化指標(biāo)無(wú)顯著性差異，且嚴(yán)重不良事件發(fā)生率在治療組（358例）顯著低于安慰劑組（448例）。由此得出結(jié)論，吲達(dá)帕胺緩釋片和/或培哚普利在80以上老年高血壓人群獲益明顯，降壓安全、有效。那么，該研究結(jié)果是否可以推及所有的高齡高血壓患者？首先，HYVET研究入選的患者排除了高血壓病以外的心血管病患者以及體弱多病的老年患者，此外，所有入選患者坐位和立位血壓均類(lèi)似也提示這是一類(lèi)相對(duì)“健康”的人群，但在真實(shí)世界中，老年尤其是高齡高血壓患者常合并有多種疾病，并因此需要服用多種治療藥物，這樣“理想”的患者可能僅代表了一部分人群，因此，將這一

12、結(jié)論指導(dǎo)臨床降壓治療仍需個(gè)體化分析。其次，盡管高齡患者降壓獲益明顯，相比其他的臨床試驗(yàn)，平均1.8年的隨訪(fǎng)時(shí)間似乎顯得短一些，其真實(shí)獲益程度尚需更長(zhǎng)的臨床觀(guān)察來(lái)證實(shí)。再次，HYVET啟動(dòng)降壓治療界限值為收縮壓160mmHg，那么收縮壓位于140-159mmHg之間的患者啟動(dòng)降壓治療是否仍會(huì)獲益，答案也不清楚，此外，降壓靶目標(biāo)150/80mmHg也不能回答繼續(xù)降壓至140/90mmHg是否會(huì)有同樣的臨床獲益。Musini等（2009）9對(duì)迄今公布的15項(xiàng)針對(duì)60歲以上老年人群的降壓治療臨床試驗(yàn)進(jìn)行薈萃分析，共包括24,005名患者，年齡分布范圍63-84歲，平均隨訪(fǎng)時(shí)間4.5年。分析發(fā)現(xiàn)：降壓治

13、療使得總死亡率降低，RR 0.90 (0.84 - 0.97)，每1000人中死亡絕對(duì)減少12人（116 Vs104）；心血管發(fā)病和死亡降低，RR 0.72 (0.68 - 0.77) ，每1000人中死亡絕對(duì)減少43人（153 Vs. 110），其中包括腦血管事件20人，心血管事件10人。如果將年齡限定在80歲，降壓治療并沒(méi)有降低總死亡率，RR 1.01 (0.90 - 1.11)；腦血管發(fā)病和死亡率降低，每1000人減少18人，但心血管發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，每1000人中減少29人（115 Vs. 86），但對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病事件無(wú)影響。此外，心血管危險(xiǎn)因素（如糖尿病、心血管病家族史、左室肥厚）

14、越多，獲益也越多。80歲以上老人預(yù)期壽命可能也是導(dǎo)致降壓治療不降低總死亡率的原因之一，畢竟降壓治療不能改變?nèi)梭w逐漸衰老的生物過(guò)程，但單就降壓治療有效減少腦血管病和非冠脈疾病死亡來(lái)說(shuō)，降壓治療可以有益。從一系列公布的臨床試驗(yàn)和新頒布的高血壓治療指南來(lái)看，80歲以下老年高血壓降壓治療獲益明顯，可降低老年患者腦卒中發(fā)生率和其他心血管事件，而且獲益程度并不低于中青年人群，對(duì)于這部分人群，降壓治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分，臨床獲益顯著，因此，對(duì)于高危的老年患者應(yīng)給予積極的降壓治療。但對(duì)80以上高齡人群，降壓治療仍需謹(jǐn)慎，個(gè)體化降壓治療更為重要，至少?gòu)哪壳把C醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)看，沒(méi)有證據(jù)支持老年患者降壓目標(biāo)140/90

15、mmHg，過(guò)于激進(jìn)的降壓治療（降壓靶目標(biāo)<140/90mmHg）似乎并不會(huì)帶來(lái)臨床更大獲益，而150/80mmHg的靶目標(biāo)更合理，更符合臨床實(shí)際。老年人收縮壓隨增齡而逐漸升高，而舒張壓在55歲以后開(kāi)始下降，因此，老年人單純收縮期高血壓多見(jiàn)。心臟血流灌注主要依賴(lài)于一定的舒張壓，因此，理論上講，舒張壓過(guò)低將影響冠脈灌注。近些年來(lái)，血壓J形曲線(xiàn)成為降壓治療爭(zhēng)論的焦點(diǎn)，Messerli等10分析INVEST和TNT的研究發(fā)現(xiàn)，冠心病患者DBP60mmHg不良事件發(fā)生率增加23倍，對(duì)于非冠心病患者是否亦存在J形曲線(xiàn)尚不清楚。此外，CASE-J研究也發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)DBP位于70-75mmHg時(shí)，高血壓

16、患者的心血管事件發(fā)生率最低。鑒于老年患者尤其是高齡患者舒張壓相對(duì)較低的特點(diǎn)，J形曲線(xiàn)在老年高血壓患者可能更為突出，臨床上需給予重視，過(guò)于激進(jìn)的降壓治療可能會(huì)對(duì)患者預(yù)后帶來(lái)適得其反的結(jié)果，特別是老年人多合并有動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如頸動(dòng)脈狹窄、缺血性腦卒中、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病，在積極降壓治療的同時(shí)，又要避免血壓降得過(guò)低而影響組織灌注，因此，有人提出115/75mmHg是降壓治療的底線(xiàn)。在老年高血壓人群中，降壓速度的控制也是需要考慮的因素，降壓速度過(guò)快可能不利于臨床預(yù)后，2月左右血壓達(dá)標(biāo)似乎更為合理。老年高血壓用藥選擇也得到了越來(lái)越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的支持。ACCOMPLISH研究提示，ACEI

17、貝那普利/CCB氨氯地平優(yōu)于ACEI貝那普利/HTCZ，主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、腦卒中或心肌梗死發(fā)生率）在ACEI+CCB組比ACEI+HTCZ組降低20%（P=0.007）。NICE研究提示，硝苯地平控釋片聯(lián)合小劑量坎地沙坦不但降壓效果更優(yōu)，而且明顯降低蛋白尿。LIFE和VALUE研究（均包含了60以上老年人群）則奠定了ARB在老年高血壓患者降壓治療中的地位。HYVET研究則證實(shí)，至少在80以上老年患者，吲達(dá)帕胺緩釋片聯(lián)合培哚普利的降壓治療策略是合理的。FEVER研究最大的意義便在于證實(shí)了降壓治療在于降壓本身，降壓便是硬道理。不論是中青年患者還是老年患者，薈萃分析研究均不支持各類(lèi)降壓藥物在

18、降壓療效和發(fā)揮心血管保護(hù)方面的差異，因而最新的ESH/ESC 高血壓指南并不建議根據(jù)年齡來(lái)選擇降壓藥物，利尿劑、ACEI、ARB、受體阻滯劑、鈣拮抗劑均可用于老年高血壓患者的降壓治療，過(guò)分強(qiáng)調(diào)優(yōu)先用何種降壓藥物是無(wú)益的。Cooper-DeHoff分析INVEST研究后認(rèn)為針對(duì)患者伴隨疾病和危險(xiǎn)因素進(jìn)行個(gè)體化降壓治療是十分必要的，避免同一種降壓藥物用于所有的老年人11。降壓藥物循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為我們更好的進(jìn)行老年高血壓個(gè)體化治療提供了用藥依據(jù)，使得高血壓的治療能夠量體裁衣，強(qiáng)調(diào)降壓的同時(shí)兼顧降壓質(zhì)量，以期獲得更大的臨床獲益。綜上所述，老年高血壓具有不同于中青年高血壓的臨床特點(diǎn)，目前的臨床證據(jù)和高血壓

19、治療指南均建議對(duì)60以上的患者給予降壓治療安全、有效，臨床獲益并不低于中青年高血壓，有助于改善臨床預(yù)后。對(duì)于80歲以上的高齡高血壓患者，盡管臨床證據(jù)表明降壓治療獲益明顯，但尚需要更多的臨床試驗(yàn)證據(jù)支持，對(duì)這部分人群降壓謹(jǐn)慎過(guò)于激進(jìn)。目前臨床上常用的高血壓藥物均可用于老年高血壓患者，但個(gè)體化治療更為重要。參考文獻(xiàn)1. Lim JS, Kwon HM. Risk of "silent stroke" in patients older than 60 years: risk assessment and clinical perspectives. Clin Interv Ag

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