中藥單體及有效部位新藥研發(fā)

1、精選ppt中藥單體及有效部位新藥研發(fā)中藥單體及有效部位新藥研發(fā)的思路、技術要求及有關問題的思路、技術要求及有關問題 周周 俊俊二二六年九月六年九月 精選ppt 一、一、廣義中藥（傳統(tǒng)中藥、民族藥、廣義中藥（傳統(tǒng)中藥、民族藥、民間藥）單體的研發(fā)民間藥）單體的研發(fā) ( (一）天然藥物單體一）天然藥物單體（Natural pure compound drug）與一般純化合物）與一般純化合物或新化合物不同，是指一類有治療作用或有益健康的單體，根據(jù)單體的或新化合物不同，是指一類有治療作用或有益健康的單體，根據(jù)單體的重要程度，可分為三類：重要程度，可分為三類：1.1.先導化合物：先導化合物：這是研發(fā)新藥的

2、主要追求。它本身已可作藥用，但有某這是研發(fā)新藥的主要追求。它本身已可作藥用，但有某些不足，如毒副作用稍大、作用強度不夠、物理和化學性能欠佳等。但些不足，如毒副作用稍大、作用強度不夠、物理和化學性能欠佳等。但是它通過合成（手性碳是它通過合成（手性碳 2 2，合成難度中等）、結構修飾與簡化形成一，合成難度中等）、結構修飾與簡化形成一類新的療效更好的藥物。先導化合物能治療重大疾病則更有價值。類新的療效更好的藥物。先導化合物能治療重大疾病則更有價值。 精選pptNNOOOOHRR = HR = OH例例1：喜樹堿（：喜樹堿（camptothecine） 10羥基喜樹堿羥基喜樹堿 Irinotecan

3、Topotecan Irinotecan Topotecan camptothecine 精選ppt例例2 2：青蒿素（：青蒿素（arteannuinarteannuin） 二氫青蒿素二氫青蒿素 蒿甲醚或蒿酯鈉蒿甲醚或蒿酯鈉 新過氧化合物：金剛烷過氧化合物（美）新過氧化合物：金剛烷過氧化合物（美） 雙過氧化合物（日）雙過氧化合物（日）arteannuin huperzine A有些先導化合物如石杉堿甲（有些先導化合物如石杉堿甲（huperzine Ahuperzine A）也有較小的修飾空）也有較小的修飾空 間。有時可考慮放棄化合物大部分結構，只合成部分功能結構。間。有時可考慮放棄化合物大部分

4、結構，只合成部分功能結構。 OHOOOHNOHNH2精選ppt2 2候選化合物：候選化合物：重要性遜于先導化合物，重要性遜于先導化合物，有成藥的可能性，也有通過修飾成藥的空有成藥的可能性，也有通過修飾成藥的空間，甚至修飾成新的擁有知識產(chǎn)權物質，間，甚至修飾成新的擁有知識產(chǎn)權物質，如某些黃酮苷是已知化合物，可利用羥基如某些黃酮苷是已知化合物，可利用羥基修飾，又如聯(lián)苯雙酯（修飾，又如聯(lián)苯雙酯（bifendatebifendate）。）。 精選ppt3 3生物活性化合物：生物活性化合物：對疾病的某一靶點對疾病的某一靶點如酶、細胞、或適宜實驗動物的某一器如酶、細胞、或適宜實驗動物的某一器官或行為模型，

5、顯示了一定作用，不優(yōu)官或行為模型，顯示了一定作用，不優(yōu)于對照藥物。但如化合物較對照藥物易于對照藥物。但如化合物較對照藥物易得（如資源豐富），也可用作藥物或功得（如資源豐富），也可用作藥物或功能食品。能食品。 精選ppt（二）（二） 藥用單體的研發(fā)思路藥用單體的研發(fā)思路1 1 一般思路一般思路（1 1）建立提取物庫，分傳統(tǒng)中藥庫、民族藥庫、民）建立提取物庫，分傳統(tǒng)中藥庫、民族藥庫、民間藥庫、無使用背景生物庫，有藥用背景的藥物間藥庫、無使用背景生物庫，有藥用背景的藥物庫機率較大。庫機率較大。（2 2）篩選：大通量篩選（適用大的研發(fā)機構），針）篩選：大通量篩選（適用大的研發(fā)機構），針對某一疾病建立篩

6、選模型（適用中小企業(yè)或課題對某一疾病建立篩選模型（適用中小企業(yè)或課題組）。組）。（3 3）篩選模型：酶（如）篩選模型：酶（如HIV-RTHIV-RT酶、肝、心）、細胞酶、肝、心）、細胞（如腫瘤）、組織（如血管條、子宮條）、小鼠（如腫瘤）、組織（如血管條、子宮條）、小鼠等實驗動物。等實驗動物。（4 4）藥理和毒理研究。）藥理和毒理研究。（5 5）申請專利。）申請專利。（6）申報藥物。申報藥物。 精選ppt 2創(chuàng)新藥物思路創(chuàng)新藥物思路 （1 1）發(fā)現(xiàn)先導化合物，認真研究作用機理，）發(fā)現(xiàn)先導化合物，認真研究作用機理，組織有活力的專家擴大戰(zhàn)果，堅持不懈，組織有活力的專家擴大戰(zhàn)果，堅持不懈，不斷申請專利

7、保護，我國這方面教訓較多。不斷申請專利保護，我國這方面教訓較多。 （2 2）提升候選化合物至先導化合物和藥物）提升候選化合物至先導化合物和藥物也有潛力。也有潛力。 精選ppt （3） 對臨床長期應用的單體藥物通過結構修飾，形成對臨床長期應用的單體藥物通過結構修飾，形成更好的有知識產(chǎn)權的新藥。更好的有知識產(chǎn)權的新藥。眾所周知抗菌素有耐藥性，國眾所周知抗菌素有耐藥性，國際通用做法是推出第一代時就已有研出第二代，同時研發(fā)際通用做法是推出第一代時就已有研出第二代，同時研發(fā)第三代?？股厥轻t(yī)院用藥的大頭?？上覈祟I域很弱。第三代?？股厥轻t(yī)院用藥的大頭?？上覈祟I域很弱。植物抗菌藥黃連素（植物抗菌藥

8、黃連素（berberine）在我國已使用近三十年，）在我國已使用近三十年，無抗藥性，近已發(fā)表無抗藥性的機理，我國應立即加速進無抗藥性，近已發(fā)表無抗藥性的機理，我國應立即加速進行結構修飾，增加抗菌譜，增加療效。我希望我國企業(yè)家行結構修飾，增加抗菌譜，增加療效。我希望我國企業(yè)家重視我的建議。重視我的建議。 berberine palmatineNOOOCH3OCH3+Cl -NH3COHOOCH3OCH3+精選ppt（三）（三） 技術要求技術要求1化合物的純度最好在化合物的純度最好在99 %以上（應按以上（應按SFDA要求）要求），雜質的結構要基本清楚并證明無害。，雜質的結構要基本清楚并證明無害。

9、2手性化合物要拆分，并經(jīng)藥理和毒理證明，二者相手性化合物要拆分，并經(jīng)藥理和毒理證明，二者相同或相似后，可用消旋體。同或相似后，可用消旋體。3重金屬不超標。重金屬不超標。4微生物指標達標。微生物指標達標。5制劑要方便使用。制劑要方便使用。 3. 重大疾病與常見病、多發(fā)病藥物并舉重大疾病與常見病、多發(fā)病藥物并舉精選ppt 二、廣義中藥有效部位的研發(fā)二、廣義中藥有效部位的研發(fā) （一）廣義中藥有效部位（一）廣義中藥有效部位：應根據(jù)原料藥的使用歷：應根據(jù)原料藥的使用歷史或藥效成分組研發(fā)有效部位。史或藥效成分組研發(fā)有效部位。 1. 總提取物：如人參、大蒜。我以為藥用乙醇提取物即可，不必總提取物：如人參、大

10、蒜。我以為藥用乙醇提取物即可，不必分有效部位。我研究過三七和人參皂苷，我從不認為非皂苷部位分有效部位。我研究過三七和人參皂苷，我從不認為非皂苷部位為無效成分，最近新研究結果證明非皂苷部位也有活性。為無效成分，最近新研究結果證明非皂苷部位也有活性。 2. 2. 總提取物簡單分離（如大孔樹脂，可藥用且經(jīng)處理）即得有總提取物簡單分離（如大孔樹脂，可藥用且經(jīng)處理）即得有效部位，如黃芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。效部位，如黃芪提取物去糖。又如水煮醇沉也非完全落后。 精選ppt 3. 溶劑劃分：常規(guī)做法是依次石油醚、乙酸乙酯、溶劑劃分：常規(guī)做法是依次石油醚、乙酸乙酯、 正丁醇提取得到有效部位（經(jīng)

11、篩選和藥理證明）。正丁醇提取得到有效部位（經(jīng)篩選和藥理證明）。 4. 總生物堿：有時可用總堿，有時要控制毒性成分含總生物堿：有時可用總堿，有時要控制毒性成分含 量，如附子，去酯二萜生物堿的毒性僅為帶酯二萜量，如附子，去酯二萜生物堿的毒性僅為帶酯二萜 生物堿的千分之一，應控制后者含量。生物堿的千分之一，應控制后者含量。 5. 經(jīng)各種柱層析得有效部位。經(jīng)各種柱層析得有效部位。 6. 6. 超臨界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。超臨界提取（一般用于脂溶部位）得到有效部位。 精選ppt（二）（二） 有效部位研發(fā)思路有效部位研發(fā)思路 1用有效部位單獨成藥：如三七皂苷形成的用有效部位單獨成藥：如三七

12、皂苷形成的血塞通。血塞通。 2用有效部位組成復方，根據(jù)古方或驗方組用有效部位組成復方，根據(jù)古方或驗方組成復方。據(jù)我提出的多靶作用機理組成復方。成復方。據(jù)我提出的多靶作用機理組成復方。有效復方的二次開發(fā)。有效復方的二次開發(fā)。 3. 3. 加入和有效部位藥效相同或相似的具有物加入和有效部位藥效相同或相似的具有物質專利單體的新復方，使復方有專利。質專利單體的新復方，使復方有專利。 精選ppt（三）（三） 技術要求技術要求 1有效部位所含化合物要含有多少？這是有有效部位所含化合物要含有多少？這是有爭議的問題，我認為視情況而定。爭議的問題，我認為視情況而定。 2傳統(tǒng)中藥或法定藥物應從寬要求，不應要傳統(tǒng)中藥或法定藥物應從寬要求，不應要求大白鼠和長毒。求大白鼠和長毒。 3增加禁忌癥或慎用疾病。增加禁忌癥或慎用疾病。 4.4.有效部位以有效部位以HPLC測定較好。測定較好。 精選ppt （四）（四） 注意問題注意問題 1. 藥材原料是關鍵：藥典一藥有多種植物，藥材原料是關鍵：藥典一藥有多種植物，研制單味藥應選同一產(chǎn)地的一種植物，復方研制單味藥應選同一產(chǎn)地的一種植物，復方中單味藥有效部位應本此原則。藥材