腫瘤治療合理用藥進(jìn)展

1、.腫瘤治療合理用藥進(jìn)展.概況 50年代到20世紀(jì)末，化療藥物進(jìn)展快 目前臨床上已經(jīng)有60余種化療藥物 有10種惡性腫瘤以化療為主可以治愈或完全緩解.抗癌藥物上市 設(shè)計(jì)合成篩選臨床前藥理、毒理 I、II、III期 上市 一個(gè)新藥上市，歷時(shí)12-15年.藥物藥物 腫瘤腫瘤人體人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動學(xué).乳腺癌的內(nèi)科治療手段乳腺癌的內(nèi)科治療手段晚期晚期輔助治療輔助治療新輔助新輔助化療化療內(nèi)分泌內(nèi)分泌 靶向靶向.阿姆斯特朗（Lance Armstrong） 國籍：美國 阿姆斯特朗1992年開始職業(yè)自行車生涯 1996年10月診斷晚期睪丸癌，肺和腦轉(zhuǎn)移。 16個(gè)星期的化療和一年多的停賽休養(yǎng)

2、，阿姆斯特朗于1998年2月康復(fù)。 1999年-2002年環(huán)法大賽四連冠。 2003年度勞倫斯體育最佳男運(yùn)動員。 .內(nèi)容1、指導(dǎo)化療的理論2、臨床用藥方法研究 高劑量化療 交替化療 劑量密集化療 序貫化療 個(gè)體化治療3、循證醫(yī)學(xué)4、基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療.指導(dǎo)化療的理論 細(xì)胞增殖動力學(xué) 細(xì)胞殺傷假說 Norton-Simon劑量密集學(xué)說 耐藥性學(xué)說.細(xì)胞增殖動力學(xué) 由于腫瘤細(xì)胞增殖動力學(xué)的知識結(jié)合各種藥物作用機(jī)理的認(rèn)識，為制定安全有效的化療方案提供了理論依據(jù).細(xì)胞周期 一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所需要的時(shí)間。 G1，合成RNA和Pr S，合成DNA G2，合成RNA和Pr M G0期：G1期延長.

3、抗癌藥物 把對整個(gè)細(xì)胞增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用的藥物稱為細(xì)胞周期非特異性藥物（CCNSA）如烷化劑、抗腫瘤抗生素、鉑類 只對某一時(shí)期細(xì)胞有殺傷作用的藥物稱為細(xì)胞周期特異性藥物（CCSA） ，如植物堿類（NVB和VP-16）、抗代謝類（5-FU和MTX）.細(xì)胞周期和臨床用藥細(xì)胞周期: S期細(xì)胞對CCSA敏感 M、G1、G2期細(xì)胞對CCNSA 和放療敏感 CCSA：連續(xù)用（時(shí)間依賴性） CCNSA：大劑量應(yīng)用(劑量依賴性） 先用CCNSA，后用CCSA藥物，如FOLFOX4 ，CHOP方案. 另一部分細(xì)胞處于靜止期（G0），對各類藥物均不敏感，是目前化療的難題之一。.細(xì)胞殺傷假說 1964年

4、Skipper和Schabel的細(xì)胞殺傷假說 對數(shù)殺傷(log-kill)理論 抗腫瘤藥物劑量越大，殺死腫瘤細(xì)胞越多。 單個(gè)白血病干細(xì)胞可無限增殖，最終殺死實(shí)驗(yàn)小鼠。.臨床應(yīng)用治療開始越早、腫瘤越小，治愈機(jī)會越多?；煏r(shí)應(yīng)大劑量反復(fù)給藥。.Norton-Simon劑量密集學(xué)說 Norton在NCI 工作時(shí),發(fā)現(xiàn)可以將Gompertizian曲線用于腫瘤治療。 腫瘤生長符合Gompertizian曲線，即腫瘤生長的初始階段腫瘤細(xì)胞增殖速度較快，在達(dá)到一定體積后腫瘤細(xì)胞增殖速度減慢.在腫瘤的初期，腫瘤細(xì)胞群生長呈指數(shù)式，即倍增時(shí)間短。隨著腫瘤體積的增大，倍增時(shí)間逐漸延長。. Norton-Simo

5、n劑量密集假說該假說認(rèn)為：l化療后，腫瘤體積縮小的速度與腫瘤再生長的速度成正比。l化療前腫瘤負(fù)荷越小，對數(shù)殺傷作用越強(qiáng)；但如果細(xì)胞未被完全消滅，則腫瘤組織生長回原來大小的速度也越快l即殘余腫瘤細(xì)胞生長速度也越快。.11021041061081010101210765432MonthsCell Number“正常“劑量強(qiáng)度和劑量密度. 實(shí)體瘤很多細(xì)胞處于G0期，對大量化療并敏感，故提高化療劑量強(qiáng)度不能殺死這些細(xì)胞 在常規(guī)治療間歇期，這些細(xì)胞重新回到細(xì)胞循環(huán)周期中 只能通過反復(fù)化療和劑量密集化療來殺死這些細(xì)胞.臨床應(yīng)用-主張后期強(qiáng)化治療（反復(fù)化療）-主張劑量密集化療（縮短化療間歇時(shí)間）.化療成功的

6、關(guān)鍵 有效的治療方案 理想的劑量水平 體積小而生長迅速的腫瘤 適中的劑量密度.耐藥性學(xué)說 P = Exp-（N-1） P，無耐藥性機(jī)會 N，腫瘤細(xì)胞數(shù)； ，固定的基因變異率 1979年Goldie 和 Coldman 腫瘤細(xì)胞基因發(fā)生了變異而對抗腫瘤藥物產(chǎn)生耐藥性。 腫瘤細(xì)胞以其本身固定的頻率發(fā)生基因變異。腫瘤越大、增殖次數(shù)越多，耐藥性產(chǎn)生機(jī)會越多，與使用的藥物無關(guān)。.耐藥性學(xué)說和臨床應(yīng)用 聯(lián)合化療，多個(gè)化療方案 多個(gè)方案，交替使用，否則后用方案因耐藥性產(chǎn)生而影響療效（但交替化療僅在霍奇金淋巴瘤取得了成功） 高劑量化療 交替化療 劑量密集化療 序貫化療 個(gè)體化治療 按照細(xì)胞殺傷假說，增加化療藥

7、量可以殺死更多癌細(xì)胞，但是也發(fā)現(xiàn)化療間歇期腫瘤細(xì)胞也增快，每次化療結(jié)束到下次化療開始，腫瘤細(xì)胞數(shù)量由會恢復(fù)到接近化療前水平 因此但靠增加劑量來提高療效并不理想11021041061081010101210765432MonthsCell Number“Normal” Dose Intensity & Dose Escalation11021041061081010101210765432MonthsCell Number“正?！皠┝繌?qiáng)度和劑量提升 說明大劑量化療來增加療效并不理想 現(xiàn)在晚期乳腺癌大劑量化療已經(jīng)不提倡 劑量密集化療利用了腫瘤生長和化療后腫瘤再生長的規(guī)律，是一個(gè)有前途的可使

8、實(shí)體瘤患者獲得益處的用藥方法 Nonton等在2003年報(bào)道了一項(xiàng) 期臨床前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)（C 9741 ），比較劑量密集療法和傳統(tǒng)模式療法，序貫療法和聯(lián)合化療在淋巴結(jié)陽性的原發(fā)性乳腺癌患者的療效 2005名患者隨機(jī)分4組 (I) Sequential: A q 3 wk T q 3 wk C q 3 wk (II) Sequential: +filgrastin A q 2 wk T q 2 wk C q 2 wk (III) Concurrent: AC q 3 wk T q 3 wk (IV) Concurrent:+ filgrastin AC q 2 wk T q 2 wk 結(jié)果顯示劑

9、量密集化療和傳統(tǒng)3周化療相比提高了無病生存率（RR=0.74，P=0.010）和總生存率（RR=0.69，P=0.013） 序貫化療和聯(lián)合化療無明顯區(qū)別（RR分別為0.93，0.89， P分別為0.58，0.48） 說明劑量密集化療療法優(yōu)于傳統(tǒng)化療 耐藥性學(xué)說認(rèn)為交替化療可以降低腫瘤細(xì)胞對后用方案的耐藥性，但交替化療使同一化療方案間歇期延長，使對該方案敏感的腫瘤細(xì)胞得以加速再增殖，鼓而影響了療效。MonthsCell Number11021041061081010101210765432交替化療不是劑量密集化療 目前交替化療僅在霍奇金淋巴瘤獲得成功，因?yàn)镸OPP和ABVD均有效率高達(dá)80% 序

10、貫化療也是劑量密集化療的一種 Bonadonna G于1995年進(jìn)行了一項(xiàng)將A和CMF方案聯(lián)用治療陽性淋巴結(jié)大于等于4枚的乳腺癌患者。共入組450例Bonadonna et al., JAMA, 1995DoxorubicinCMFBonadonna et al., JAMA, 1995p = .002% 實(shí)驗(yàn)結(jié)果 序貫治療的療效明顯好于交替化療組（無復(fù)發(fā)生存率分別為48%和28%，總生存率分別為58%和44%，p=0.002)，而且病人對序貫治療良好耐受 提示A和CMF方案的序貫應(yīng)用療效優(yōu)于交替化療。MonthsCell Number11021041061081010101210765432

11、序貫化療是劑量密集化療 以上說明 大劑量化療和交替化療療效并不理想（霍奇金淋巴瘤除外），而序貫化療及劑量密集化療可能更適合于實(shí)體瘤的治療三個(gè)原則 一、相互作用原則：化療藥物的相互作用，是否會增加療效或毒性，如泰素和DDP/阿霉素； Herceptin和阿霉素 二、刺激性原則：刺激性大者先用，如諾維本先用，后用順鉑 三、細(xì)胞動力學(xué)原則： CCNSA先用，CCSA，如FOLFOX4 .化療用藥順序n-阿霉素和泰素：先用阿霉素，后用泰素（因兩者的代謝均在肝內(nèi)羥基化，合用紫杉醇可能使阿霉素清除率減少，增加心衰發(fā)生率）n泰素和DDP：泰素和DDP 合用時(shí)，順鉑會延緩泰素的排泄，因此須先用泰素nHerce

12、ptin和阿霉素： Herceptin停藥半年后才完全排泄才可用阿霉素.個(gè)體化治療個(gè)體化治療藥物藥物 腫瘤腫瘤人體人體藥效學(xué)基因組學(xué)基因組學(xué)不良反應(yīng)藥動學(xué).藥物基因組學(xué) 不同于藥物遺傳學(xué) (Pharmacogenetics) 20世紀(jì)90年代末發(fā)展起來的基于功能基因組學(xué)(functional genomics)與分子藥理學(xué)的一門科學(xué) 它從基因水平研究基因序列的多態(tài)性與藥物效應(yīng)多樣性之間的關(guān)系 研究基因本身及其突變體對不同個(gè)體藥物作用效應(yīng)差異之間的影響.多態(tài)性 多態(tài)性（polymorphism）是指處于隨機(jī)婚配的群體中，同一基因位點(diǎn)可存在2種以上的基因型。在人群中，個(gè)體間基因的核苷酸序列存在著差

13、異性稱為基因（DNA）的多態(tài)性(gene polymorphism)。這種多態(tài)性可以分為兩類，即DNA位點(diǎn)多態(tài)性(site polymorphism)和長度多態(tài)性 (longth polymorphism)。 .藥物基因組學(xué) 傳統(tǒng)的化療劑量主要靠醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)，多數(shù)采用“hit-or-miss”(機(jī)會式)給藥方式。采用這種給藥方式, 醫(yī)師須經(jīng)過多次調(diào)整才能找到適合每例患者的最佳藥物劑量和給藥方案。 而以藥物基因組學(xué)為基礎(chǔ)的靶向治療則不同, 醫(yī)師在治療前就可以根據(jù)患者的遺傳學(xué)資料來制定最佳藥物劑量和給藥方案。 .歷史 1997年，Genset和Abbott兩公司發(fā)起了藥物基因組計(jì)劃 1998年6月，美

14、國國立醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所(NIGMS， National Institute General Medical Sciences)在NIH召開會議時(shí)，建議以NIGMS為主的科研機(jī)構(gòu)啟動藥物基因組計(jì)劃。 2005年3月22日，F(xiàn)DA頒布了面向藥廠的“藥物基因組學(xué)資料呈遞（Pharmacogenomic data submissions）”指南。 .技術(shù)含量高 基因測序 統(tǒng)計(jì)遺傳學(xué) 基因表達(dá)分析 人類基因組計(jì)劃(human genome project, HGP) DNA微陣列技術(shù),高通量篩選系統(tǒng) 生物信息學(xué). DNA微陣列將成千上萬種基因的DNA片段有組織的點(diǎn)在固相片基上，將這種芯片作為探針，去檢測不

15、同組織和不同細(xì)胞的基因表達(dá)情況。（Science, 15（10），1999） 比如它可用來判斷乳癌為預(yù)后良好和不良組，良好組可以不用化療。 .主要研究 藥物遺傳多態(tài)性表現(xiàn) 藥物代謝酶的多態(tài)性 藥物受體的多態(tài)性和藥物靶標(biāo)的多態(tài)性, 即靶向治療.Amplichip 細(xì)胞色素P450 基因分型試驗(yàn) FDA于2004年12月批準(zhǔn) 測定肝藥代謝酶P450的四種多態(tài)形式CYP1A1, YP2C9, CYP2C19和CYP2D6 并用于檢測CYP2D6 基因的變異情況 P450多態(tài)性可以影響藥物-受體阻滯劑、抗抑郁藥、抗精神病藥和化療藥物等的代謝速率。 代謝速度慢者的藥物劑量宜小, 代謝速度快者的藥物劑量宜

16、大。 .載脂蛋白(apolipo protein , APOE) 基因多態(tài)性影響絕經(jīng)后婦女用雌激素替代療法(estrogen re placement therapy ,ERT)時(shí)的血脂和脂蛋白濃度。 APOE有3個(gè)等位基因:2、3、4 2型基因的婦女血中總膽固醇含量大大高于3,4型。 4型基因型患者用苯扎貝特治療時(shí),降膽固醇和低密度脂蛋白的作用明顯小于2和3基因型。 .化療分類 藥物： ADM耐藥 紫杉類耐藥 ADM + 紫杉類均耐藥 腫瘤： ER（+）PR（+） ER（+）或 PR（+） Neu 陽性 ER（-），PR（-）， Neu （-）.Charles Perou PhD UNC C

17、hapel Hill. 對藥物受體多態(tài)性和藥物靶標(biāo)研究豐富了靶向治療的內(nèi)容.靶向治療 靶向治療是指在腫瘤分子細(xì)胞生物學(xué)的基礎(chǔ)上，利用腫瘤組織或細(xì)胞所具有的特異性結(jié)構(gòu)分子作為靶點(diǎn)，使用某些能與這些靶分子結(jié)合的抗體或配體來殺死腫瘤細(xì)胞。如赫賽汀，美羅華，易瑞沙，阿瓦斯汀. 正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞都有Her-2、EGFR、VEGF、COX-2等的表達(dá)，只是在腫瘤細(xì)胞過表達(dá). 比如乳腺癌肝轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞僅靠Her-2通路生存 正常細(xì)胞除Her-2外，還有細(xì)胞與細(xì)胞連接、細(xì)胞與間質(zhì)間連接來生存 所以靶向治療后癌細(xì)胞死亡而正常細(xì)胞仍存活.靶向治療的原則靶向治療的原則正常細(xì)胞正常細(xì)胞EGFRCOX-2VEGFI

18、nsert hereHER-2表達(dá)水平表達(dá)水平基線基線.正常細(xì)胞正常細(xì)胞EGFRCOX-2VEGFHER-2治療后治療后Insert here靶向治療的原則靶向治療的原則表達(dá)水平表達(dá)水平 美國MD Anderson癌癥中心的Buzdar博士在2004年ASCO會議上報(bào)道用PTX x 4周期FEC方案x 4周期、加或不加用赫賽汀作為新輔助治療來治療局部晚期乳腺癌(#520)。這些一項(xiàng)III期臨床研究，原計(jì)劃入組164例患者。65.2%N=2326.3%N=19 但當(dāng)34例患者入組后，加用赫賽汀組的病例學(xué)完全緩解率（PCR）高達(dá)67%（12/18），而單用化療組的PCR為25%（4/16），P值為

19、0.02。 因此負(fù)責(zé)該臨床試驗(yàn)的資料評估委員會(DMC)決定終止該試驗(yàn)。 這是個(gè)靶向治療成功的例子.循證醫(yī)學(xué)在腫瘤化療中的應(yīng)用. 目前藥物基因組學(xué)和靶向治療的發(fā)展還不可能對每例患者百分之百有效，也不會有百分之百無效 我們只能根據(jù)循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來選擇患者獲益最大、療效最佳或毒副反應(yīng)較底的治療方法.循證醫(yī)學(xué) 謹(jǐn)慎、準(zhǔn)確和明智地應(yīng)用所獲得的最好的研究證據(jù)，結(jié)合臨床醫(yī)師的個(gè)人專業(yè)技能和多年臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮病人的的經(jīng)濟(jì)能力和意愿，三者完美結(jié)合做出治療決策 核心內(nèi)容就是任何醫(yī)療決策的確定都應(yīng)基于客觀的臨床科學(xué)研究證據(jù).金標(biāo)準(zhǔn) 金標(biāo)準(zhǔn)：一般是指國際公認(rèn)的大樣本前瞻性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)及其系統(tǒng)評估所得出的結(jié)果，盡可

20、能地減少單個(gè)研究所可能存在的偏倚和隨機(jī)誤差 循證醫(yī)學(xué)是證明某個(gè)療法有效性和安全性的最可靠的證據(jù).循證醫(yī)學(xué)Meta-Analysis of Phase III TrialsRandomized Phase III TrialPhase II Clinical Trial (s)AnecdotesIn Vitro/Vivo DataPhase I Clinical Trial (s).循證醫(yī)學(xué)分級 I級，按照特定病種的特定療法收集所有質(zhì)量可靠的隨機(jī)對照試驗(yàn)后所作的系統(tǒng)評價(jià)或薈萃分析（Meta-analysis） II 級，單個(gè)樣本量足夠的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果 III 級，設(shè)有對照組但未用隨機(jī)方法分組的

21、研究 IV級，無對照的系列病例觀察，其可靠性較上述兩種降低 V 級，臨床前研究、個(gè)案報(bào)道或個(gè)人經(jīng)驗(yàn)。 .晚期非小細(xì)胞肺癌的化療 支持治療和化療 方案的選擇.9 個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)治療個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)治療 IV期期 NSCLC 支持治療支持治療支持治療加化療支持治療加化療*Cisplatin + Vinblastine (3 trials) Cisplatin + Vindesine (2 trials) Cisplatin + Etoposide (1 trial) Carboplatin + Etoposide (1 trial) Mitomycin + Ifosfamide + Cisplatin (1

22、 trial) Mitomycin + Vinblastine + Cisplatin (1 trial) .支持治療與支持治療加化療比較支持治療與支持治療加化療比較 No. Median Survival (wks) 1 Yr. Survival Study Chemo Pts. Chemo Arm SC Arm Chemo vs SC .結(jié)論 從比較結(jié)果看經(jīng)過化療的患者中位生存時(shí)間和1年生存率都高于最佳支持治療組，因此目前對晚期NSCLC還是主張化療的。.何種含新藥的方案最好何種含新藥的方案最好? 卡鉑卡鉑+泰素泰素? 順鉑順鉑+健擇健擇? 順鉑順鉑+泰素蒂泰素蒂? 順鉑順鉑+諾維本諾維本

23、.一線方案的薈萃分析一線方案的薈萃分析 13個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)(其中其中12個(gè)個(gè)150例例) 評價(jià)有效率評價(jià)有效率,中位生存時(shí)間中位生存時(shí)間,一年生存一年生存時(shí)間時(shí)間 比較毒副反應(yīng)比較毒副反應(yīng).各種治療各種治療 NSCLC一線方案的比較一線方案的比較 隨機(jī)試驗(yàn)隨機(jī)試驗(yàn)病例數(shù)病例數(shù)總隨機(jī)總隨機(jī)試驗(yàn)數(shù)試驗(yàn)數(shù)總病例總病例數(shù)數(shù).Carboplatin + PaclitaxelBMSSWOG 9509ECOG 1594Scagliotti1902082902014889Cisplatin + GemcitabineSandlerSLCGECOG 1594ScagliottiEORTC 08975SLC

24、G 98-02260 6828820515716661144Cisplatin + DocetaxelECOG 1594TAX 326TLCSG2934001503843Cisplatin + VinorelbineLeChevalierSWOG 9308SWOG 9509TAX 326Scagliotti20620620240020151215.各種治療各種治療 NSCLC一線方案的比較一線方案的比較 隨機(jī)隨機(jī)試驗(yàn)試驗(yàn)數(shù)數(shù)總病例數(shù)總病例數(shù).療效療效中位生中位生存存(mos) 1年生年生存存Carboplatin + Paclitaxel488924%8.637%Cisplatin + Gem

25、citabine6114430%8.737%Cisplatin + Docetaxel384329%9.139%Cisplatin + Vinorelbine5121528%8.937%. 各種治療各種治療 NSCLC一線方案的比較一線方案的比較 No. TrialsNo. Pts.Gr 4AGCGr 4PltGr 3NeuroGr 3Ar-MyalGr 1AlopCDDP ToxCarbo + Paclitaxel488915%0%15%10%80%NACis + Gemcitabine6114425%18%11%1%10%30%Cis + Docetaxel384335%0%6%4%70%

26、30%Cis + Vinorelbine5121530%0%9%5%10%30%.結(jié)論l 分析結(jié)果表明：各方案中位生存時(shí)間和1年生存率無顯著差異，但每種方案的毒副反應(yīng)有所不同，我們應(yīng)根據(jù)具體情況選擇個(gè)體化的治療方案。l如果患者血小板較低，應(yīng)避免卡鉑+健擇方案；當(dāng)患者有糖尿病時(shí)，則應(yīng)避免用含紫杉醇藥物.基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療 經(jīng)過半個(gè)多世紀(jì)的飛速發(fā)展，腫瘤的診斷和治療正跨入分子水平，這與具有前瞻性的基礎(chǔ)性研究密不可分 基礎(chǔ)研究為我們揭開化療的原理并指導(dǎo)合理的臨床用藥，但基礎(chǔ)研究的結(jié)果需經(jīng)臨床試驗(yàn)證實(shí)后才能應(yīng)用于臨床.基礎(chǔ)研究指導(dǎo)化療 CF + 5-FU TXT + Xe GEM + PTX GEM +

27、 DDP.健擇+紫杉醇 紫杉醇可以提高健擇活性代謝產(chǎn)物在血漿中的最大濃度， 同時(shí)還可以促進(jìn)健擇和DNA的結(jié)合 從而增加療效. 將對阿霉素耐藥的529例晚期患者隨機(jī)分成2組：第一組：PTX175mg/m2 d1+GEM1.25mg/m2 d1,8 第二組：單藥PTX175mg/m2 .生存時(shí)間（月）. 該試驗(yàn)顯示PTX和GEM兩者之間有協(xié)同作用.泰素蒂+希羅達(dá) 上調(diào)胸苷磷酸化酶（TP ） 下調(diào)bcl-2 抑制DNA的合成 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡 腫瘤細(xì)胞中的TP希羅達(dá)5-FU增效 . 將對阿霉素耐藥的511例晚期患者隨機(jī)分成2組：第一組：TXT75mg/m2 d1+希羅達(dá)2500mg/m2 d1-14 第二組：單藥TXT100mg/m2 .RR（%）TTP（月) OS(月)TXT+XE426.114.5TXT304.211.5.該實(shí)驗(yàn)證實(shí)泰素蒂和希羅達(dá)兩者有協(xié)同作用.藥物說