第15章細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)ppt課件

1、第第15章章細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信息轉(zhuǎn)導(dǎo)Cellular Signal Transductiono細(xì)胞通訊細(xì)胞通訊cell communication是體內(nèi)一部是體內(nèi)一部分細(xì)胞發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞分細(xì)胞發(fā)出信號，另一部分細(xì)胞target cell接納信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過程。接納信號并將其轉(zhuǎn)變?yōu)榧?xì)胞功能變化的過程。 o細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)細(xì)胞針對外源信息所發(fā)生的細(xì)胞內(nèi)生物化學(xué)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)變化及效應(yīng)的全過程稱為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)signal transduction。 第一節(jié)第一節(jié)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)概述The General Information o

2、f Signal Transduction細(xì)胞應(yīng)對反響細(xì)胞應(yīng)對反響細(xì)胞外信號細(xì)胞外信號受體受體細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活細(xì)胞內(nèi)多種分子的濃度、活性、位置變化性、位置變化n細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本道路細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本道路 一、細(xì)胞外化學(xué)信號有可溶性和一、細(xì)胞外化學(xué)信號有可溶性和膜結(jié)合型兩種方式膜結(jié)合型兩種方式o生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)生物體可感受任何物理、化學(xué)和生物學(xué)刺激信號，但最終經(jīng)過換能途徑將各類刺激信號，但最終經(jīng)過換能途徑將各類信號轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號信號轉(zhuǎn)換為細(xì)胞可直接感受的化學(xué)信號chemical signaling。o化學(xué)信號可以是可溶性的，也可以是膜化學(xué)信號可以是可溶

3、性的，也可以是膜結(jié)合方式的。結(jié)合方式的。 一化學(xué)信號通訊存在從簡單到復(fù)雜的一化學(xué)信號通訊存在從簡單到復(fù)雜的進化過程進化過程o化學(xué)信號通訊是生物順應(yīng)環(huán)境不斷變異、進化化學(xué)信號通訊是生物順應(yīng)環(huán)境不斷變異、進化的結(jié)果。的結(jié)果。 單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。單細(xì)胞生物與外環(huán)境直接交換信息。多細(xì)胞生物中的單個細(xì)胞不僅需求順應(yīng)環(huán)多細(xì)胞生物中的單個細(xì)胞不僅需求順應(yīng)環(huán)境變化，而且還需求細(xì)胞與細(xì)胞之間在功境變化，而且還需求細(xì)胞與細(xì)胞之間在功能上的協(xié)調(diào)一致。能上的協(xié)調(diào)一致。 n多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)絡(luò)多細(xì)胞生物細(xì)胞間的聯(lián)絡(luò) 細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)絡(luò)：物質(zhì)直接交換，或者細(xì)胞與細(xì)胞的直接聯(lián)絡(luò)：物質(zhì)直接交換，或者是經(jīng)過細(xì)

4、胞外表分子相互作用實現(xiàn)信息交流。是經(jīng)過細(xì)胞外表分子相互作用實現(xiàn)信息交流。 激素調(diào)理：順應(yīng)遠(yuǎn)間隔細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的激素調(diào)理：順應(yīng)遠(yuǎn)間隔細(xì)胞之間的功能協(xié)調(diào)的信號系統(tǒng)。信號系統(tǒng)。 二可溶性分子信號作用間隔不等二可溶性分子信號作用間隔不等o多細(xì)胞生物與臨近細(xì)胞或相對較遠(yuǎn)間隔的細(xì)多細(xì)胞生物與臨近細(xì)胞或相對較遠(yuǎn)間隔的細(xì)胞之間的信息交流主要是由細(xì)胞分泌的可溶胞之間的信息交流主要是由細(xì)胞分泌的可溶性化學(xué)物質(zhì)蛋白質(zhì)或小分子有機化合物性化學(xué)物質(zhì)蛋白質(zhì)或小分子有機化合物完成的。它們作用于周圍的或相距較遠(yuǎn)的同完成的。它們作用于周圍的或相距較遠(yuǎn)的同類或他類細(xì)胞靶細(xì)胞，調(diào)理其功能。這類或他類細(xì)胞靶細(xì)胞，調(diào)理其功能。這種

5、通訊方式稱為化學(xué)通訊。種通訊方式稱為化學(xué)通訊。n根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用間隔，可以將其分為根據(jù)體內(nèi)化學(xué)信號分子作用間隔，可以將其分為三類：三類：作用間隔最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌作用間隔最遠(yuǎn)的內(nèi)分泌endocrine系統(tǒng)化學(xué)系統(tǒng)化學(xué)信號，稱為激素；信號，稱為激素；屬于旁分泌屬于旁分泌paracrine系統(tǒng)的細(xì)胞因子，主系統(tǒng)的細(xì)胞因子，主要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于本身，稱為自要作用于周圍細(xì)胞；有些作用于本身，稱為自分泌分泌autocrine。作用間隔最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)作用間隔最短的是神經(jīng)元突觸內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì) neurotransmitter。 神經(jīng)分泌神經(jīng)分泌內(nèi)分泌內(nèi)分泌自分泌及旁分泌自分泌及旁分

6、泌化學(xué)信號的名稱化學(xué)信號的名稱 神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)激素激素細(xì)胞因子細(xì)胞因子作用距離作用距離nmmm受體位置受體位置膜受體膜受體膜或胞內(nèi)受體膜或胞內(nèi)受體膜受體膜受體舉例舉例乙酰膽堿乙酰膽堿谷氨酸谷氨酸胰島素胰島素生長激素生長激素表皮生長因子表皮生長因子神經(jīng)生長因子神經(jīng)生長因子化學(xué)信號的分類化學(xué)信號的分類三細(xì)胞外表分子也是重要的細(xì)胞外信號三細(xì)胞外表分子也是重要的細(xì)胞外信號細(xì)胞經(jīng)過細(xì)胞膜外表的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋細(xì)胞經(jīng)過細(xì)胞膜外表的蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白聚糖與相鄰細(xì)胞的膜外表分子特異性地識白聚糖與相鄰細(xì)胞的膜外表分子特異性地識別和相互作用，到達(dá)功能上的相互協(xié)調(diào)。這別和相互作用，到達(dá)功能上的相互協(xié)調(diào)。這種細(xì)

7、胞通訊方式稱為膜外表分子接觸通訊，種細(xì)胞通訊方式稱為膜外表分子接觸通訊，也是一種細(xì)胞間直接通訊。也是一種細(xì)胞間直接通訊。 o細(xì)胞與細(xì)胞直接相互作用也屬于細(xì)胞外信號。細(xì)胞與細(xì)胞直接相互作用也屬于細(xì)胞外信號。屬于這一類通訊的有：相鄰細(xì)胞間粘附因子的相互作用、T淋巴細(xì)胞與B淋巴細(xì)胞外表分子的相互作用等。 二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接納細(xì)胞外信號二、細(xì)胞經(jīng)由特異性受體接納細(xì)胞外信號o受體受體receptor是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別是細(xì)胞膜上或細(xì)胞內(nèi)能識別外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)外源化學(xué)信號并與之結(jié)合的成分，其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，個別糖脂是蛋白質(zhì)，個別糖脂 。o受體的作用：受體的作用：o一是識

8、別外源信號分子，即配體一是識別外源信號分子，即配體ligand；o二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可二是轉(zhuǎn)換配體信號，使之成為細(xì)胞內(nèi)分子可識別的信號，并傳送至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)對。識別的信號，并傳送至其他分子引起細(xì)胞應(yīng)對。 一化學(xué)信號經(jīng)過受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳送一化學(xué)信號經(jīng)過受體在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換和傳送o受體與信號分子結(jié)合的特性：配體配體- -受體結(jié)合曲線受體結(jié)合曲線高度專注性高度專注性高度親和力高度親和力可飽和性可飽和性特定的作用方式特定的作用方式可逆性可逆性二受體既可以位于細(xì)胞膜也可以位于細(xì)胞內(nèi)二受體既可以位于細(xì)胞膜也可以位于細(xì)胞內(nèi)o受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：受體按照其在細(xì)胞內(nèi)的位置分為：

9、l細(xì)胞外表受體細(xì)胞外表受體l細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體 接納的是不能進入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號分子和其它接納的是不能進入細(xì)胞的水溶性化學(xué)信號分子和其它細(xì)胞外表的信號分子，如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素細(xì)胞外表的信號分子，如生長因子、細(xì)胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。分子、粘附分子等。 受體在膜外表的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。受體在膜外表的分布可以是區(qū)域性的，也可以是散在的。 接納的信號是可以直接經(jīng)過脂雙層胞膜進入細(xì)胞的脂接納的信號是可以直接經(jīng)過脂雙層胞膜進入細(xì)胞的脂溶性化學(xué)信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。溶性化學(xué)信號分子，如類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸等。 三、信號分子構(gòu)造

10、、含量和分布變化是三、信號分子構(gòu)造、含量和分布變化是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)任務(wù)的根底信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)任務(wù)的根底o膜受體介導(dǎo)的信號向細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核的膜受體介導(dǎo)的信號向細(xì)胞內(nèi)，尤其是細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)過程需求多種分子參與，構(gòu)成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程需求多種分子參與，構(gòu)成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)。o構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子信號構(gòu)成這一網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的是一些蛋白質(zhì)分子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，signal transducer和小分子活性和小分子活性物質(zhì)第二信使，物質(zhì)第二信使，second messenger。o在細(xì)胞中，各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識別、相在細(xì)胞中，各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子相互識別、相互作用將信號進展轉(zhuǎn)

11、換和傳送，構(gòu)成信號轉(zhuǎn)互作用將信號進展轉(zhuǎn)換和傳送，構(gòu)成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路導(dǎo)通路signal transduction pathway。o不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控不同的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間發(fā)生交叉調(diào)控crosstalking，構(gòu)成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)成復(fù)雜的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)signal transduction network系統(tǒng)系統(tǒng) 。轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子染色質(zhì)相關(guān)蛋白染色質(zhì)相關(guān)蛋白RNARNA加工蛋白加工蛋白RNARNA轉(zhuǎn)運蛋白轉(zhuǎn)運蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞周期蛋白細(xì)胞骨架細(xì)胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)信號接納信號接納信號轉(zhuǎn)導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 應(yīng)對反響應(yīng)對反響 細(xì)胞信

12、號轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本方式表示圖細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的根本方式表示圖o細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號過程中所采用的根本方式包括：細(xì)胞在轉(zhuǎn)導(dǎo)信號過程中所采用的根本方式包括：改動細(xì)胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改動細(xì)胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的構(gòu)象改動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位促進各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的構(gòu)成或解聚促進各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子復(fù)合物的構(gòu)成或解聚改動小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布改動小分子信使的細(xì)胞內(nèi)濃度或分布第二節(jié)第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)分子Intracellular Signal Molecules一、第二信使的濃度和分布變化是一、第二信使的濃度和分布變化是重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方式重要的信號

13、轉(zhuǎn)導(dǎo)方式1957年，年，E. Sutherland在研討腎上腺素促進肝在研討腎上腺素促進肝糖原分解的機制時發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴于細(xì)糖原分解的機制時發(fā)現(xiàn)，這些激素的作用依賴于細(xì)胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸胞產(chǎn)生一種小分子化合物環(huán)腺苷酸cyclic AMP，cAMP，從而提出了，從而提出了cAMP是激素在細(xì)胞內(nèi)的第是激素在細(xì)胞內(nèi)的第二信使這一著名的激素信號跨膜傳送學(xué)說。二信使這一著名的激素信號跨膜傳送學(xué)說。 o小分子細(xì)胞內(nèi)信使的特點：小分子細(xì)胞內(nèi)信使的特點： 在完好細(xì)胞中，該分子的濃度或分布在細(xì)胞外信在完好細(xì)胞中，該分子的濃度或分布在細(xì)胞外信號的作用下發(fā)生迅速改動；號的作用下發(fā)生迅速改動；該

14、分子類似物可模擬細(xì)胞外信號的作用；該分子類似物可模擬細(xì)胞外信號的作用；阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對外源信號的反響。阻斷該分子的變化可阻斷細(xì)胞對外源信號的反響。作為別位效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。作為別位效應(yīng)劑在細(xì)胞內(nèi)有特定的靶蛋白分子。 o細(xì)胞內(nèi)的第二信使在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的主要變細(xì)胞內(nèi)的第二信使在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的主要變化是濃度的變化，催化它們生成的酶和催化它化是濃度的變化，催化它們生成的酶和催化它們水解的酶都會遭到膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的們水解的酶都會遭到膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的調(diào)理。信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的調(diào)理。( (一環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使一環(huán)核苷酸是重要的細(xì)胞內(nèi)第二信使o目

15、前知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有目前知的細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸類第二信使有cAMP和和cGMP兩種。兩種。 ocAMP和和cGMP的構(gòu)造及其代謝的構(gòu)造及其代謝1核苷酸環(huán)化酶催化核苷酸環(huán)化酶催化cAMP和和cGMP生成生成 adenylate cyclase，AC guanylate cyclase，GC2細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶細(xì)胞中存在多種催化環(huán)核苷酸水解的磷酸二酯酶o細(xì)胞內(nèi)有水解細(xì)胞內(nèi)有水解cAMP和和cGMP的磷酸二酯酶的磷酸二酯酶phosphodiesterase，PDE；oPDE對對cAMP和和cGMP的水解具有相對特異性；的水解具有相對特異性；如，如，PDE2可水解可水解

16、cGMP和和cAMP， ocAMP特異性特異性PDE有有PDE3和和PDE4。 3環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)理蛋白激酶活性環(huán)核苷酸在細(xì)胞內(nèi)調(diào)理蛋白激酶活性o環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機制：環(huán)核苷酸作為第二信使的作用機制：cAMP和和cGMP在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者在細(xì)胞可以作用于蛋白質(zhì)分子，使后者發(fā)生構(gòu)象變化，從而改動活性。發(fā)生構(gòu)象變化，從而改動活性。o蛋白激酶是一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許蛋白激酶是一類重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，也是許多小分子第二信使直接作用的靶分子。多小分子第二信使直接作用的靶分子。 蛋白激酶蛋白激酶A是是cAMP的靶分子的靶分子ocAMP作用于作用于cAMP依賴性蛋白激酶依

17、賴性蛋白激酶cAMP-dependent protein kinase，cAPK，即蛋白激，即蛋白激酶酶Aprotein kinase A，PKA。 oPKA活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或活化后，可使多種蛋白質(zhì)底物的絲氨酸或蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改動其活性形狀，底蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化，改動其活性形狀，底物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子物分子包括一些糖、脂代謝相關(guān)的酶類、離子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子通道和某些轉(zhuǎn)錄因子 。cAMP激活激活 PKA影響糖代謝表示圖影響糖代謝表示圖底物底物(酶或蛋白質(zhì)酶或蛋白質(zhì))名稱名稱受調(diào)節(jié)的通路受調(diào)節(jié)的通路糖原合酶糖原合酶糖原合成糖原合成磷酸化酶磷酸化酶

18、b 激酶激酶糖原分解糖原分解丙酮酸脫氫酶丙酮酸脫氫酶丙酮酸丙酮酸乙酰輔酶乙酰輔酶A激素敏感脂酶激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺多巴胺、腎上腺素和去甲腎上腺素合成素合成組蛋白組蛋白H1 、組蛋白、組蛋白 H2BDNA聚集聚集蛋白磷酸酶蛋白磷酸酶1抑制因子抑制因子1蛋白去磷酸化蛋白去磷酸化轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子CREB轉(zhuǎn)錄調(diào)控轉(zhuǎn)錄調(diào)控PKA底物舉例底物舉例 蛋白激酶蛋白激酶G是是cGMP的靶分子的靶分子 ocGMP作用于作用于cGMP依賴性蛋白激酶依賴性蛋白激酶cGMP-dependent protein kinase，cG

19、PK，即蛋白激，即蛋白激酶酶Gprotein kinase G，PKG。 cGMP激活激活PKG表示圖表示圖4蛋白激酶不是蛋白激酶不是cAMP和和cGMP的獨一靶分子的獨一靶分子o一些離子通道也可以直接受一些離子通道也可以直接受cAMP或或cGMP的的別構(gòu)調(diào)理。別構(gòu)調(diào)理。 視桿細(xì)胞膜上富含視桿細(xì)胞膜上富含cGMP-門控陽離子通道門控陽離子通道 嗅覺細(xì)胞核苷酸嗅覺細(xì)胞核苷酸-門控鈣通道門控鈣通道 二脂類也可作為胞內(nèi)第二信使二脂類也可作為胞內(nèi)第二信使o具有第二信使特征的脂類衍生物具有第二信使特征的脂類衍生物: 二脂酰甘油二脂酰甘油diacylglycerol，DAG 花生四烯酸花生四烯酸arach

20、idonic acid，AA 磷脂酸磷脂酸phosphatidic acid， PA 溶血磷脂酸溶血磷脂酸lysophosphatidic acid，LPA 4-磷酸磷脂酰肌醇磷酸磷脂酰肌醇PI-4-phosphate，PIP 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸二磷酸(phosphatidylinositol -4,5-diphosphate，PIP2) 肌醇肌醇-1,4,5-三磷酸三磷酸Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3 o這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。這些脂類衍生物都是由體內(nèi)磷脂代謝產(chǎn)生的。 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使生成磷脂酶和磷脂酰肌

21、醇激酶催化脂類第二信使生成o催化這些信使生成的酶有兩類：催化這些信使生成的酶有兩類：一類是磷脂酶一類是磷脂酶phospholipase，PL，催，催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶Cphospholipase C，PLC；另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激另一類是各種特異性激酶，即磷脂酰肌醇激酶類酶類phosphatidylinositol kinases, PIKs，催化磷脂酰肌醇催化磷脂酰肌醇phosphatidylinositol，PI磷酸化。磷酸化。 磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使的生成磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂類第二信使的生成磷脂酶磷脂酶

22、C催化催化DAG和和IP3的生成的生成 o磷脂酰肌醇特異性磷脂酶磷脂酰肌醇特異性磷脂酶CPI-PLC，簡稱，簡稱PLC可將可將PIP2分解成為甘油二酯分解成為甘油二酯DAG和肌醇三磷酸和肌醇三磷酸IP3。PIP2甘油二酯甘油二酯DAG+ 肌醇三磷酸肌醇三磷酸IP3 PLC磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各種磷酸化磷脂酰肌醇激酶催化生成各種磷酸化磷脂酰肌醇PIPIPPIP2 PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3 磷脂酰肌醇磷脂酰肌醇-3激酶激酶PI-3K 催化亞基催化亞基P110調(diào)理亞基調(diào)理亞基P85 PI-3K2脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋白分子脂類第二信使作用于相應(yīng)的靶蛋

23、白分子 o脂類第二信使作用于靶分子，引起靶分子的脂類第二信使作用于靶分子，引起靶分子的構(gòu)象變化。構(gòu)象變化。o第二信使種類、靶分子不同，構(gòu)象改動后的第二信使種類、靶分子不同，構(gòu)象改動后的效應(yīng)也不同。效應(yīng)也不同。 IP3的靶分子是鈣離子通道的靶分子是鈣離子通道oIP3為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜分散至細(xì)胞質(zhì)為水溶性，生成后從細(xì)胞質(zhì)膜分散至細(xì)胞質(zhì)中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的中，與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或肌質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體結(jié)合。受體結(jié)合。IP3 IP3受體受體鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放鈣離子通道開放，細(xì)胞內(nèi)鈣釋放細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速添加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速添加淋巴細(xì)胞和嗅覺細(xì)胞淋巴細(xì)胞和嗅覺細(xì)胞 IP3 IP3受體

24、細(xì)胞膜上受體細(xì)胞膜上鈣離子通道開放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流鈣離子通道開放，細(xì)胞外鈣內(nèi)流細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速添加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度迅速添加DAG和鈣離子的靶分子是蛋白激酶和鈣離子的靶分子是蛋白激酶Co蛋白激酶Cprotein kinase C，PKC，屬于絲/蘇氨酸蛋白激酶，廣泛參與細(xì)胞的各項生理活動。 oPKC作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種作用的底物包括質(zhì)膜受體、膜蛋白、多種酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)理。酶和轉(zhuǎn)錄因子等，參與多種生理功能的調(diào)理。o目前發(fā)現(xiàn)的目前發(fā)現(xiàn)的PKC同工酶有同工酶有12種以上，不同的同工種以上，不同的同工酶有不同的酶學(xué)特性、特異的組織分布和亞細(xì)胞酶有不同的酶學(xué)特性、特

25、異的組織分布和亞細(xì)胞定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。定位，對輔助激活劑的依賴性亦不同。催化構(gòu)造域催化構(gòu)造域Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)調(diào)節(jié)節(jié)結(jié)結(jié) 構(gòu)構(gòu) 域域催化構(gòu)造域催化構(gòu)造域底物底物Ca2+DAG磷磷脂脂酰酰絲絲氨氨酸酸調(diào)理構(gòu)造域調(diào)理構(gòu)造域假底物結(jié)合區(qū)假底物結(jié)合區(qū)DAG活化活化PKC的作用機制表示圖的作用機制表示圖三鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶類三鈣離子可以激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)有關(guān)的酶類1鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征鈣離子在細(xì)胞中的分布具有明顯的區(qū)域特征 細(xì)胞外液游離鈣濃度高細(xì)胞外液游離鈣濃度高1.121.23mmol/L；細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很低，且細(xì)胞內(nèi)液的鈣離子含量很

26、低，且90%以上儲存于細(xì)以上儲存于細(xì)胞內(nèi)鈣庫內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)；胞液中游離胞內(nèi)鈣庫內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)；胞液中游離Ca2+的含量極少根底濃度只需的含量極少根底濃度只需0.010.1mmol/L。 o導(dǎo)致胞液游離導(dǎo)致胞液游離Ca2+濃度升高的反響有兩種：濃度升高的反響有兩種： 一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；一是細(xì)胞質(zhì)膜鈣通道開放，引起鈣內(nèi)流；二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。二是細(xì)胞內(nèi)鈣庫膜上的鈣通道開放，引起鈣釋放。 o胞液胞液Ca2+可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣可以再經(jīng)由細(xì)胞質(zhì)膜及鈣庫膜上的鈣泵泵Ca2+-ATP酶前往細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以酶前往細(xì)胞外或胞內(nèi)鈣庫，以耗費能量的方式

27、維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣形狀。耗費能量的方式維持細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的低鈣形狀。 2鈣離子的信號功能主要是經(jīng)過鈣調(diào)蛋白實現(xiàn)鈣離子的信號功能主要是經(jīng)過鈣調(diào)蛋白實現(xiàn)o鈣調(diào)蛋白鈣調(diào)蛋白calmodulin，CaM可看作是細(xì)可看作是細(xì)胞內(nèi)胞內(nèi)Ca2+的受體。的受體。乙酰膽堿、兒茶酚胺、乙酰膽堿、兒茶酚胺、加壓素、血管緊張素加壓素、血管緊張素和胰高血糖素等和胰高血糖素等 胞液胞液Ca2+濃度升高濃度升高 CaMCaMCa2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ oCaM發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于發(fā)生構(gòu)象變化后，作用于Ca 2+/CaM-依賴依賴性激酶性激酶CaM-K 。 專注功能專注功能CaM-K 多功能多功能CaM-K肌球蛋白輕

28、鏈激酶肌球蛋白輕鏈激酶:調(diào)理肌肉收縮調(diào)理肌肉收縮磷酸化酶激酶磷酸化酶激酶:調(diào)理糖原分解調(diào)理糖原分解延伸因子延伸因子2激酶激酶:調(diào)理蛋白合成調(diào)理蛋白合成Ca2+/CaM-依賴性激酶依賴性激酶 I Ca2+/CaM-依賴性激酶依賴性激酶 II 四四NO的信使功能與的信使功能與cGMP相關(guān)相關(guān) oNO合酶介導(dǎo)合酶介導(dǎo)NO生成生成 NO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NOo三種方式的三種方式的 NO合酶合酶nitric oxide synthase，NOS 組成型組成型NOS (cNOS) 可誘導(dǎo)型可誘導(dǎo)型NOSiNOS神經(jīng)型神經(jīng)型NOS

29、nNOS內(nèi)皮型內(nèi)皮型NOSeNOSNOS NOS NOS NO在細(xì)胞內(nèi)外可產(chǎn)生多種生理、病理效應(yīng)在細(xì)胞內(nèi)外可產(chǎn)生多種生理、病理效應(yīng)oNO在很多組織、系統(tǒng)發(fā)揚生理或病理作用。 NONO作用作用酶和蛋白質(zhì)酶和蛋白質(zhì)激活激活抑制抑制激活或抑制激活或抑制ADP-ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶核糖轉(zhuǎn)移酶，可溶性鳥苷酸環(huán)化酶, , 環(huán)氧化酶環(huán)氧化酶細(xì)胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子細(xì)胞色素，順烏頭酸酶，質(zhì)子ATPATP酶，運鐵蛋白，酶，運鐵蛋白，核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶核糖核苷酸還原酶，脂加氧酶氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化氨基的亞硝基化，巰基的亞硝基化受受NO激活和抑制的酶和蛋白質(zhì)激活和抑制的酶和蛋白

30、質(zhì)oNO的生理調(diào)理作用主要經(jīng)過激活鳥苷酸環(huán)化酶、的生理調(diào)理作用主要經(jīng)過激活鳥苷酸環(huán)化酶、ADP-核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。核糖轉(zhuǎn)移酶和環(huán)氧化酶完成。 NO與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合與可溶性鳥苷酸環(huán)化酶分子中的血紅素鐵結(jié)合生成的生成的cGMP引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改動引起鳥苷酸環(huán)化酶構(gòu)象改動.酶活性增高酶活性增高cGMP作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)作為第二信使，產(chǎn)生生理效應(yīng)GTPo除了除了NO以外，一氧化碳以外，一氧化碳carbon monoxide，CO、硫化氫、硫化氫sulfureted hydrogen，H2S的第二信使作用近年來也得到證明。的第二信使作用近年來也得到證明。 二、

31、蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子二、蛋白質(zhì)作為細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子o蛋白質(zhì)分子作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換和傳送信號蛋白質(zhì)分子作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子轉(zhuǎn)換和傳送信號的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。的原理是發(fā)生構(gòu)象變化。加強或抑制酶類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性；加強或抑制酶類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的催化活性；許多分子在構(gòu)象變化后暴顯露潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)許多分子在構(gòu)象變化后暴顯露潛在的亞細(xì)胞定位區(qū)域，轉(zhuǎn)位域，轉(zhuǎn)位translocation至細(xì)胞膜或細(xì)胞核；至細(xì)胞膜或細(xì)胞核；募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用募集新的相互作用的蛋白質(zhì)分子，原有的相互作用分子解離。分子解離。 o構(gòu)象變化主要引起構(gòu)象變化主要引起3種效應(yīng)：種效應(yīng)：o引起信號

32、轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的要素有引起信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子發(fā)生構(gòu)象變化的要素有3種：種：化學(xué)修飾改動蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去化學(xué)修飾改動蛋白質(zhì)構(gòu)象，如磷酸化與去磷酸化、乙酰化、甲基化等；磷酸化、乙?；?、甲基化等；小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)小分子信使作為別位效應(yīng)劑引起靶分子構(gòu)象變化，如象變化，如cAMP激活激活PKA； 蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象蛋白質(zhì)相互作用可導(dǎo)致信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子構(gòu)象變化。變化。 o信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子濃度的改動將影響信號傳送和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子濃度的改動將影響信號傳送和細(xì)胞應(yīng)對。細(xì)胞應(yīng)對。 o信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改動也是信號轉(zhuǎn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的細(xì)胞內(nèi)定位改動也是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)理的重要方式。導(dǎo)

33、調(diào)理的重要方式。o定位變化既可以是位于細(xì)胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至定位變化既可以是位于細(xì)胞質(zhì)的分子轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜，也可以是向細(xì)胞核或其它細(xì)胞器的細(xì)胞膜，也可以是向細(xì)胞核或其它細(xì)胞器的轉(zhuǎn)位，從而將信號傳送至相應(yīng)的應(yīng)對部位。轉(zhuǎn)位，從而將信號傳送至相應(yīng)的應(yīng)對部位。一蛋白激酶一蛋白激酶/蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子蛋白磷酸酶是信號通路開關(guān)分子o蛋白激酶蛋白激酶protein kinase與蛋白磷酸酶與蛋白磷酸酶protein phosphatase催化蛋白質(zhì)的可逆催化蛋白質(zhì)的可逆性磷酸化修飾。性磷酸化修飾。o蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白質(zhì)的磷酸化與去磷酸化是控制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子活性的最主要方式。分子活性

34、的最主要方式。o磷酸化修飾能夠提高酶分子的活性，也能夠磷酸化修飾能夠提高酶分子的活性，也能夠降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化能否有利降低其活性，取決于酶的構(gòu)象變化能否有利于酶的作用。于酶的作用。蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)蛋白質(zhì)的可逆磷酸化修飾是最重要的信號通路開關(guān)酶的磷酸化與脫磷酸化酶的磷酸化與脫磷酸化-OHThrSerTyr酶蛋白酶蛋白H2OPi磷蛋白磷酸酶磷蛋白磷酸酶 ATPADP蛋白激酶蛋白激酶ThrSerTyr-O-PO32-磷酸化的磷酸化的酶蛋白酶蛋白 蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要蘇氨酸激酶和蛋白酪氨酸激酶是主要的蛋白激酶的蛋白激酶o蛋白激酶

35、是催化蛋白激酶是催化ATP -ATP -磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的磷酸基轉(zhuǎn)移至靶蛋白的特定氨基酸殘基上的一大類酶。特定氨基酸殘基上的一大類酶。 激酶激酶磷酸基團的受體磷酸基團的受體蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸激酶蘇氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白酪氨酸激酶蛋白組蛋白組/ /賴賴/ /精氨酸激酶精氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白半胱氨酸激酶蛋白天冬氨酸蛋白天冬氨酸/ /谷氨酸激酶谷氨酸激酶絲氨酸絲氨酸/ /蘇氨酸羥基蘇氨酸羥基酪氨酸的酚羥基酪氨酸的酚羥基咪唑環(huán)，胍基，咪唑環(huán)，胍基，- -氨基氨基巰基巰基?；；鞍准っ傅姆诸惖鞍准っ傅姆诸?MAPK級聯(lián)激活是多種信號通路的中心級聯(lián)激活是多種信號通路的中心o絲

36、裂原激活的蛋白激酶絲裂原激活的蛋白激酶MAPK屬于蛋白絲屬于蛋白絲/蘇氨酸激酶類，是接納膜受體轉(zhuǎn)換與傳送的信蘇氨酸激酶類，是接納膜受體轉(zhuǎn)換與傳送的信號并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)的一類重要分子，在多號并將其帶入細(xì)胞核內(nèi)的一類重要分子，在多種受體信號傳送途徑中均具有關(guān)鍵性作用。種受體信號傳送途徑中均具有關(guān)鍵性作用。 MAPK的磷酸化與活化表示圖的磷酸化與活化表示圖MAPKKKMAPKKMAPKThrTyrThr TyrPPphosphataseoffonMAPKoMAPK作用機制：被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，作用機制：被激活后轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核內(nèi)，使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改動細(xì)胞內(nèi)基因使一些轉(zhuǎn)錄因子發(fā)生磷酸化，改

37、動細(xì)胞內(nèi)基因表達(dá)的形狀。另外，它也可以使一些其它的酶表達(dá)的形狀。另外，它也可以使一些其它的酶發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改動。發(fā)生磷酸化使之活性發(fā)生改動。oMAPK家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋家族成員的底物大部分是轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶等。白激酶等。 oMAPK調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能調(diào)控的生物學(xué)效應(yīng)：參與多種細(xì)胞功能的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程的調(diào)控，尤其是在細(xì)胞增殖、分化及凋亡過程中，是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。中，是多種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的共同作用部位。o哺乳動物細(xì)胞重要的哺乳動物細(xì)胞重要的MAPK亞家族：亞家族： 細(xì)胞外調(diào)理激酶細(xì)胞外調(diào)理激酶extracellular

38、 regulated kinase，ERK c-Jun N -末端激酶末端激酶/應(yīng)激激活的蛋白激酶應(yīng)激激活的蛋白激酶c-Jun N-terminal kinase/stress-activated protein kinase，JNK/SAPK p-38-MAPK 蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號蛋白酪氨酸激酶轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞增殖與分化信號o蛋白質(zhì)酪氨酸激酶蛋白質(zhì)酪氨酸激酶Protein Tyrosine kinase，PTK催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。催化蛋白質(zhì)分子中的酪氨酸殘基磷酸化。受體型受體型PTK：胞內(nèi)部分含有：胞內(nèi)部分含有PTK的催化構(gòu)造域；的催化構(gòu)造域； 非受體型非受體型PT

39、K ：主要作用是作為受體和效應(yīng)分子：主要作用是作為受體和效應(yīng)分子之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子 ；核內(nèi)核內(nèi)PTK：細(xì)胞核內(nèi)存在的：細(xì)胞核內(nèi)存在的PTK。 生長因子類受體屬于生長因子類受體屬于PTK 部分受體型部分受體型PTK構(gòu)造表示圖構(gòu)造表示圖基因家族名稱基因家族名稱舉例舉例細(xì)胞內(nèi)定位細(xì)胞內(nèi)定位主要功能主要功能Src家族家族Src、Fyn、Lck、Lyn等等常與受體結(jié)合存常與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受受體傳遞的信號發(fā)生磷酸化接受受體傳遞的信號發(fā)生磷酸化而激活，通過催化底物的酪氨酸而激活，通過催化底物的酪氨酸磷酸化向下游傳遞信號磷酸化向下游傳遞信號ZAP70家族家族ZAP70、

40、Syk與受體結(jié)合存在與受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)接受接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號Tec家族家族Btk、Itk、Tec等等存在于細(xì)胞質(zhì)存在于細(xì)胞質(zhì)位于位于ZAP70和和Src家族下游接受家族下游接受T淋巴細(xì)胞的抗原受體或淋巴細(xì)胞的抗原受體或B淋巴細(xì)淋巴細(xì)胞的抗原受體的信號胞的抗原受體的信號JAK家族家族JAK1、JAK2、JAK3等等與一些白細(xì)胞介與一些白細(xì)胞介素受體結(jié)合存在素受體結(jié)合存在于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號介導(dǎo)白細(xì)胞介素受體活化信號核內(nèi)核內(nèi)PTK Abl、Wee細(xì)胞核細(xì)胞核參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)胞周期

41、的調(diào)節(jié)參與轉(zhuǎn)錄過程和細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)非受體型非受體型PTK的主要作用的主要作用 蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號蛋白磷酸酶衰減蛋白激酶信號o蛋白質(zhì)磷酸酯酶蛋白質(zhì)磷酸酯酶(phosphatidase)催化磷酸催化磷酸化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同化的蛋白分子發(fā)生去磷酸化，與蛋白激酶共同構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)。構(gòu)成了蛋白質(zhì)活性的開關(guān)系統(tǒng)。o無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)理無論蛋白激酶對于其下游分子的作用是正調(diào)理還是負(fù)調(diào)理，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引還是負(fù)調(diào)理，蛋白磷酸酶都將對蛋白激酶所引起的變化產(chǎn)生衰減信號。起的變化產(chǎn)生衰減信號。白磷酸酶衰減蛋白激酶信號白磷酸酶衰減蛋白激酶信號PT

42、KPTK無活性無活性活化活化P自自我我磷磷酸酸化化PTPPTPSSP無活性無活性活化活化Src family PTK無活性無活性Src family PTKPTPPPTK活化活化 活化活化信號信號抑制抑制信號信號o根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類：根據(jù)蛋白磷酸酶所作用的氨基酸殘基而分類： 蛋白絲氨酸蛋白絲氨酸/ /蘇氨酸磷酸酶蘇氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶蛋白酪氨酸磷酸酶 個別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同個別的蛋白磷酸酶具有雙重作用，即可同時作用于酪氨酸和絲時作用于酪氨酸和絲/ /蘇氨酸殘基。蘇氨酸殘基。 二二G蛋白的蛋白的GTP/GDP結(jié)合形狀決議信號通路結(jié)合形狀決議信號通路的開關(guān)

43、的開關(guān) o鳥苷酸結(jié)合蛋白鳥苷酸結(jié)合蛋白guanine nucleotide binding protein，G protein簡稱簡稱G蛋白，亦稱蛋白，亦稱GTP結(jié)結(jié)合蛋白，是一類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信合蛋白，是一類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在各種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號給不同的效應(yīng)蛋白。號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中轉(zhuǎn)導(dǎo)信號給不同的效應(yīng)蛋白。oG蛋白結(jié)合的核苷酸為蛋白結(jié)合的核苷酸為GTP時為活化方式，作時為活化方式，作用于下游分子使相應(yīng)信號途徑開放；當(dāng)結(jié)合的用于下游分子使相應(yīng)信號途徑開放；當(dāng)結(jié)合的GTP水解為水解為GDP時那么回到非活化形狀，使信時那么回到非活化形狀，使信號途徑封鎖。號途徑封鎖。 oG蛋白主要有兩大

44、類：蛋白主要有兩大類： 異源三聚體異源三聚體G蛋白：與蛋白：與7次跨膜受體結(jié)合，次跨膜受體結(jié)合，以以亞基亞基G和和、亞基亞基(G)三聚體的三聚體的方式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。方式存在于細(xì)胞質(zhì)膜內(nèi)側(cè)。 低分子量低分子量G蛋白蛋白21kD 介導(dǎo)七跨膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異源三聚體介導(dǎo)七跨膜受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的異源三聚體G蛋白蛋白亞基亞基G、亞基亞基(G) 具有多個具有多個功能位點功能位點亞基具有亞基具有GTP酶活性酶活性與受體結(jié)合并受其活化調(diào)理的部位與受體結(jié)合并受其活化調(diào)理的部位亞基結(jié)合部位亞基結(jié)合部位GDP/GTP結(jié)合部位結(jié)合部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位與下游效應(yīng)分子相互作用部位主要作用是與主要作用是與亞基構(gòu)

45、成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；亞基構(gòu)成復(fù)合體并定位于質(zhì)膜內(nèi)側(cè)；在哺乳細(xì)胞，在哺乳細(xì)胞，亞基也可直接調(diào)理某些效應(yīng)蛋白。亞基也可直接調(diào)理某些效應(yīng)蛋白。 oG蛋白經(jīng)過蛋白經(jīng)過G蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體G protein-coupled receptors，GPCRs與各種下游效應(yīng)分子，如與各種下游效應(yīng)分子，如離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、離子通道、腺苷酸環(huán)化酶、PLC聯(lián)絡(luò)，調(diào)理各聯(lián)絡(luò)，調(diào)理各種細(xì)胞功能。種細(xì)胞功能。 重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子質(zhì)量重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子低分子質(zhì)量G蛋白蛋白o低分子量低分子量G蛋白蛋白21kD，它們在多種細(xì)胞信，它們在多種細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中亦具有開關(guān)作用。號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中亦具有開關(guān)作用。

46、oRas是第一個被發(fā)現(xiàn)的小是第一個被發(fā)現(xiàn)的小G蛋白，因此這類蛋白蛋白，因此這類蛋白質(zhì)被稱為質(zhì)被稱為Ras家族，由于它們均由一個家族，由于它們均由一個GTP酶酶構(gòu)造域構(gòu)成，故又稱構(gòu)造域構(gòu)成，故又稱Ras樣樣GTP酶。酶。 o在細(xì)胞中還存在一些調(diào)理因子，專門控制小在細(xì)胞中還存在一些調(diào)理因子，專門控制小G蛋白活性：蛋白活性：加強其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸交換因加強其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸交換因子子guanine nucleotide exchange factor，GEF和鳥苷酸釋放蛋白和鳥苷酸釋放蛋白guanine nucleotide release protein，GNRP；降低其活性的

47、因子：如鳥嘌呤核苷酸解離抑降低其活性的因子：如鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子制因子guanine nucleotide dissociation inhibitor，GDI和和GTP酶活化蛋白酶活化蛋白GAP等。等。 GTPGDPRasRasSOS GAPonoffRas的活化及其調(diào)控因子的活化及其調(diào)控因子三蛋白相互作用構(gòu)造域介導(dǎo)信號通路中三蛋白相互作用構(gòu)造域介導(dǎo)信號通路中蛋白質(zhì)的相互作用蛋白質(zhì)的相互作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在活細(xì)胞內(nèi)接納和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子在活細(xì)胞內(nèi)接納和轉(zhuǎn)導(dǎo)信號的過程是由多種分子聚集構(gòu)成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合的過程是由多種分子聚集構(gòu)成的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物物signaling complex完成的。

48、完成的。 o信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物作用：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物作用：保證了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性和準(zhǔn)確性，保證了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的特異性和準(zhǔn)確性，添加了調(diào)控的層次，從而添加了維持機體添加了調(diào)控的層次，從而添加了維持機體穩(wěn)態(tài)平衡的時機。穩(wěn)態(tài)平衡的時機。蛋白質(zhì)相互作用構(gòu)造域是構(gòu)成復(fù)合物的根底蛋白質(zhì)相互作用構(gòu)造域是構(gòu)成復(fù)合物的根底o信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路構(gòu)成要求信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間可特信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路構(gòu)成要求信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子之間可特異性地相互識別和結(jié)合，即蛋白質(zhì)異性地相互識別和結(jié)合，即蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互蛋白質(zhì)相互作用，這是由信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中存在的一些特殊作用，這是由信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中存在的一些特殊構(gòu)造域介導(dǎo)的。這些構(gòu)造域被稱為蛋白相互作構(gòu)造域介導(dǎo)的。這些構(gòu)

49、造域被稱為蛋白相互作用構(gòu)造域用構(gòu)造域protein interaction domain。 o蛋白相互作用構(gòu)造域有如下特點蛋白相互作用構(gòu)造域有如下特點 ：一個信號分子可以含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互一個信號分子可以含有兩種以上的蛋白質(zhì)相互作用構(gòu)造域，因此可以同時與兩種以上的其他作用構(gòu)造域，因此可以同時與兩種以上的其他信號分子結(jié)合；信號分子結(jié)合；同一類蛋白質(zhì)相互作用構(gòu)造域可存在于多種不同一類蛋白質(zhì)相互作用構(gòu)造域可存在于多種不同的分子中。這些結(jié)合構(gòu)造域的一級構(gòu)造不同，同的分子中。這些結(jié)合構(gòu)造域的一級構(gòu)造不同，因此對所結(jié)合的信號分子具有選擇性，這是信因此對所結(jié)合的信號分子具有選擇性，這是信號分子相互作用

50、特異性的根底；號分子相互作用特異性的根底；這些構(gòu)造域本身均為非催化構(gòu)造域。這些構(gòu)造域本身均為非催化構(gòu)造域。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用構(gòu)造域的分布和作用信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的蛋白相互作用構(gòu)造域的分布和作用蛋白激酶蛋白激酶BtkPHTHSH3SH2催化區(qū)催化區(qū)銜接蛋白銜接蛋白 Grb2SH3SH2SH3轉(zhuǎn)錄因子轉(zhuǎn)錄因子 statDNA 結(jié)合區(qū)結(jié)合區(qū)SH2TA細(xì)胞骨架蛋白細(xì)胞骨架蛋白tensin/SH2PTB蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域蛋白相互作用結(jié)構(gòu)域縮寫縮寫識別模體識別模體Src homology 2 SH2含磷酸化酪氨酸模體含磷酸化酪氨酸模體Src homology 3 SH3富含脯氨酸模體富含脯氨酸模體

51、pleckstrin homologyPH磷脂衍生物磷脂衍生物Protein tyrosine binding PTB含磷酸化酪氨酸模體含磷酸化酪氨酸模體WW WW富含脯氨酸模體富含脯氨酸模體蛋白相互作用構(gòu)造域及其識別模體蛋白相互作用構(gòu)造域及其識別模體SH2構(gòu)造域與蛋白激酶構(gòu)造域與蛋白激酶Src的一個構(gòu)造域同源的一個構(gòu)造域同源oSrc同源序列同源序列2構(gòu)造域構(gòu)造域Src homology 2 domain簡稱為簡稱為SH2構(gòu)造域構(gòu)造域 。o功能：識別其他蛋白質(zhì)分子中的磷酸化酪氨酸及功能：識別其他蛋白質(zhì)分子中的磷酸化酪氨酸及其周圍氨基酸殘基組成的特殊模體，并與磷酸化其周圍氨基酸殘基組成的特殊模體

52、，并與磷酸化酪氨酸的磷酸基團結(jié)合。酪氨酸的磷酸基團結(jié)合。 o不同的蛋白質(zhì)分子含有構(gòu)造類似但并不一樣的不同的蛋白質(zhì)分子含有構(gòu)造類似但并不一樣的SH2構(gòu)造域，因此對于含有磷酸化酪氨酸的不同構(gòu)造域，因此對于含有磷酸化酪氨酸的不同模體具有選擇性。模體具有選擇性。 SH3構(gòu)造域可識別富含脯氨酸的特異模體構(gòu)造域可識別富含脯氨酸的特異模體oSrc同源序列同源序列3構(gòu)造域的簡稱為構(gòu)造域的簡稱為SH3構(gòu)造域。構(gòu)造域。oSH3構(gòu)造域可識別另一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的富構(gòu)造域可識別另一個信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的富含脯氨酸的含脯氨酸的910個氨基酸殘基構(gòu)成的模體，親個氨基酸殘基構(gòu)成的模體，親合力與脯氨酸周圍的氨基酸殘基序列相關(guān)。合

53、力與脯氨酸周圍的氨基酸殘基序列相關(guān)。PH構(gòu)造域結(jié)合膜磷脂衍生物構(gòu)造域結(jié)合膜磷脂衍生物oPH構(gòu)造域在血小板蛋白構(gòu)造域在血小板蛋白pleckstrin中反復(fù)出現(xiàn)，中反復(fù)出現(xiàn)，故命名為故命名為pleckstrin同源序列同源序列pleckstrin homology。o信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子中的PH構(gòu)造域主要與膜磷脂衍生構(gòu)造域主要與膜磷脂衍生物結(jié)合，使分子定位于細(xì)胞膜，有利酶活性的物結(jié)合，使分子定位于細(xì)胞膜，有利酶活性的發(fā)揚。發(fā)揚。oPH構(gòu)造域是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的蛋白質(zhì)構(gòu)造域是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)、蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)-脂類相互作用的構(gòu)造根底。脂類相互作用的構(gòu)造根底。四銜接蛋白和支架蛋

54、白銜接信號通路與網(wǎng)絡(luò)四銜接蛋白和支架蛋白銜接信號通路與網(wǎng)絡(luò)o銜接蛋白銜接蛋白adaptor protein是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，銜接上游信號轉(zhuǎn)中不同信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的接頭，銜接上游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。導(dǎo)分子與下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。o發(fā)揚作用的構(gòu)造根底：蛋白相互作用構(gòu)造域。發(fā)揚作用的構(gòu)造根底：蛋白相互作用構(gòu)造域。o功能：募集和組織信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，即引導(dǎo)信功能：募集和組織信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物，即引導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子到達(dá)并構(gòu)成相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子到達(dá)并構(gòu)成相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。o大部分銜接蛋白的構(gòu)造中只需大部分銜接蛋白的構(gòu)造中只需2個或個或2個以上的個以上的蛋白

55、相互作用構(gòu)造域，除此以外幾乎不含有其蛋白相互作用構(gòu)造域，除此以外幾乎不含有其他的序列。他的序列。 銜接蛋白銜接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子銜接蛋白銜接信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子銜銜接接蛋蛋白白Nck構(gòu)構(gòu)造造與與相相互互作作用用分分子子表表示示圖圖SH2CNSH3SH3SH3HGFR, VEGFR, BCR-AblPDGFR, EphB1 SLP-76, HPK1, p130casIRS-1,p62doc CKIg2,WASP,IRS-1,DOCK180, NIKIRS-1,DOCK180, Sos,NIK,Pak1,Pak3,NAP4,WIP,dynamin, synaptojanin、 Abl,c-CblAbl,c-Cb

56、l,NAP1,Sam68支架蛋白保證特異和高效的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)支架蛋白保證特異和高效的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)o支架蛋白支架蛋白scaffolding proteins普通是分子質(zhì)普通是分子質(zhì)量較大的蛋白質(zhì)，可同時結(jié)合很多位于同一信量較大的蛋白質(zhì)，可同時結(jié)合很多位于同一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。 o信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義：信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子組織在支架蛋白上的意義： 保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)保證相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子容于一個隔離而穩(wěn)定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路內(nèi)，防止與其他不需求的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反通路內(nèi)，防止與其他不需求的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路發(fā)生交叉反響，以維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性；

57、響，以維持信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的特異性； 支架蛋白可以加強或抑制結(jié)合的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性；支架蛋白可以加強或抑制結(jié)合的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子的活性； 添加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。添加調(diào)控復(fù)雜性和多樣性。 第三節(jié)第三節(jié)各種受體介導(dǎo)的根本信號各種受體介導(dǎo)的根本信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 Signal Pathways Signal Pathways Mediated by Different Mediated by Different Receptors Receptors 離子通道受體離子通道受體G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體 細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞膜受體細(xì)胞膜受體受體受體特性特性離子通離子通道受體

58、道受體G-蛋白偶聯(lián)受體蛋白偶聯(lián)受體單次跨膜受體單次跨膜受體內(nèi)源性內(nèi)源性配體配體神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、神經(jīng)遞質(zhì)、激素、趨化因子、外源刺激（味，光）外源刺激（味，光）生長因子生長因子細(xì)胞因子細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)寡聚體形寡聚體形成的孔道成的孔道單體單體具有或不具有催化活具有或不具有催化活性的單體性的單體跨膜區(qū)跨膜區(qū)段數(shù)目段數(shù)目4個個7個個1個個功能功能離子通道離子通道激活激活G蛋白蛋白激活蛋白酪氨酸激酶激活蛋白酪氨酸激酶細(xì)胞細(xì)胞應(yīng)答應(yīng)答去極化與去極化與超極化超極化去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功去極化與超極化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)功能和表達(dá)水平能和表達(dá)水平調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的功能和表達(dá)水平，

59、調(diào)節(jié)細(xì)胞表達(dá)水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和增殖分化和增殖三種膜受體的特點三種膜受體的特點一、一、 細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子細(xì)胞內(nèi)受體多屬于轉(zhuǎn)錄因子o位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)位于細(xì)胞內(nèi)的受體多為轉(zhuǎn)錄因子，與相應(yīng)配體結(jié)合后，能與合后，能與DNA的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄的順式作用元件結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄程度調(diào)理基因表達(dá)。程度調(diào)理基因表達(dá)。 o該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺該型受體結(jié)合的信息物質(zhì)有類固醇激素、甲狀腺素、維甲酸、維生素素、維甲酸、維生素D等，它們進入細(xì)胞后，有等，它們進入細(xì)胞后，有些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合構(gòu)成激素些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合構(gòu)成激素-受體復(fù)合物，

60、有些那么先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體受體復(fù)合物，有些那么先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體相結(jié)合，然后以激素相結(jié)合，然后以激素-受體復(fù)合物的方式穿過核受體復(fù)合物的方式穿過核孔進入核內(nèi)?？走M入核內(nèi)。 核受體構(gòu)造及作用機制表示圖核受體構(gòu)造及作用機制表示圖激素反響元件舉例激素反響元件舉例激素舉例激素舉例受體所識別的受體所識別的DNA特征序列特征序列腎上腺皮質(zhì)激素腎上腺皮質(zhì)激素 5 AGAACAXXXTGTTCT 33 TCTTGTXXXACAAGA 5雌激素雌激素5 AGGTCAXXXTGACCT 33 TCCAGTXXXACTGGA 5甲狀腺素甲狀腺素5 AGGTCATGACCT 33 TCCAGTACTGGA 5