卡托普利的生產(chǎn)工藝.doc

1、卡托普利的生產(chǎn)工藝班級(jí)： 09 級(jí)藥學(xué)姓名：學(xué)號(hào)： 1801120090571 概述、藥物名稱及結(jié)構(gòu)式藥物名稱：卡托普利 (疏甲丙脯酸、甲疏丙脯酸、開(kāi)搏通 ) 英文名稱： Captopril (Capote, Lopirin, Tensiomin) 化學(xué)名稱：(2S)-1-(3-巰基-2-甲基-1-氧代-丙基) -L-脯氨酸 英文化學(xué)名稱： (2S)-1-(3-mercapto-2-methyl-1-oxo-propyl)-L-proline 分子式： C9H15NO3S分子量： 217.28結(jié)構(gòu)式：二、理化性質(zhì)物理性質(zhì)：白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為 103104(結(jié)晶自乙酸乙酯 / 正乙烷混

2、合液)，該化合物存在同質(zhì)多晶現(xiàn)象，穩(wěn)定晶型的熔點(diǎn)為 106，而不 穩(wěn)定晶型的熔點(diǎn)為 86?？ㄍ衅绽兹苡谒?、甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、 丙酮，難溶于乙醚，不溶于環(huán)己烷。比旋光度為 D22-131 °?？ㄍ衅绽募t外光 譜( IR，KBr)的主要吸收峰的波數(shù)為： 2560cm-1,1740cm-1,1580cm-1,1470cm-1。 核 磁 共 振 氫 譜 ( 1H-NMR,CDCl 3 ) 的 數(shù) 據(jù) ( ppm) 為 ： 11.3ppm(s,1H,COOH),4.16ppm(m,1H,四氫吡咯環(huán) C2-H),3.65ppm(t,2H,四氫吡咯環(huán) C5-H)，2.87(m,2H,

3、H2C-SH),2.47ppm(m,1H,HC-CH3),2.17ppm(m,4H,四氫吡咯環(huán) C3-H 和 C4-H)，1.57ppm(t,1H,SH),1.22ppm(d,3H,H3C-CH) ?；瘜W(xué)性質(zhì)： 卡托普利結(jié)晶固體穩(wěn)定性好， 其甲醇溶液也是穩(wěn)定的， 它的水溶 液易發(fā)生氧化反應(yīng)， 通過(guò)巰基雙分子鍵合成二硫化物， 在強(qiáng)烈條件下， 酰胺也可 水解。其氧化反應(yīng)受 pH值、金屬離子、卡托普利本身濃度影響。當(dāng) pH<3.5、濃 度較高時(shí)，卡托普利水溶液較穩(wěn)定，而過(guò)渡金屬離子，特別是銅、鐵離子的催化 作用很強(qiáng)，1ppm的 Cu2+就會(huì)產(chǎn)生這種催化作用， 氧化是通過(guò)氧自由基循環(huán)進(jìn)行的。三、

4、藥理性質(zhì)1、藥動(dòng)學(xué)：本藥口服后吸收迅速，吸收率在 75%以上?？诜?15分鐘起效， 11.5小 時(shí)達(dá)血藥峰濃度。持續(xù) 612 小時(shí)。血循環(huán)中本藥的 25%30%與蛋白結(jié)合。半 衰期短于 3 小時(shí)，腎功能損害時(shí)會(huì)產(chǎn)生藥物潴溜。 降壓作用為進(jìn)行性， 約數(shù)周達(dá) 最大治療作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等。本藥經(jīng)腎臟排泄，約 40% 50%以原 形排出，其余為代謝物，可在血液透析時(shí)被清除。本藥不能通過(guò)血腦屏障。2 、藥理作用 ：本藥的降壓作用于血漿腎素水平有密切關(guān)系， 對(duì)血漿腎素活性高者降壓效果 更好。該藥降壓作用特點(diǎn)： 降壓作用強(qiáng)且迅速； 可口服，短期或較長(zhǎng)期應(yīng)用均有較強(qiáng)降壓作用； 能防止和高血壓患者的

5、血管壁增厚和心肌細(xì)胞增生肥大， 發(fā)揮直接及間接 的心臟保護(hù)作用； 因?yàn)槟芙档?血管緊張素和醛固酮水平，減輕心臟前、后負(fù)荷，所以有 改善心功能不全的作用； 對(duì)高血壓合并糖尿病患者能改善胰島素依賴性糖尿病患者的腎病變， 降低 腎小球?qū)Φ鞍椎牡耐ㄍ感裕鼓虻鞍诇p少，腎功能改善； 副作用小， 降壓時(shí)不伴有反射性心率加快， 對(duì)心輸出量無(wú)明顯影響； 不引 起體位低血壓及水、鈉潴留。3 、降壓機(jī)制 ： 抑制 ACE 的生物活性，可阻斷血管緊張素向血管緊張素的轉(zhuǎn)化，減少體 內(nèi)血管緊張素的含量， 產(chǎn)生直接擴(kuò)張血管作用， 使血壓下降； 同時(shí)使醛固酮的 生成減少，水、鈉潴留減輕而降低血壓。 抑制激肽酶，使緩激肽水解

6、減少，血管平滑肌松弛，血管擴(kuò)張，血壓下降； 并能促進(jìn)前列腺素的合成，而增強(qiáng)其擴(kuò)血管效應(yīng)。4、臨床應(yīng)用：適用于各型高血壓。 特別對(duì)正常腎素型及高腎素型高血壓療效更佳。 目前為 抗高血壓治療的一線藥物之一。 60%70%患者單用本品就能使血壓控制在理想 水平，加用利尿藥則 90%有效。本品尤其適用于合并有糖尿病及胰島素抵抗、 左 心室肥厚、 充血性心力衰竭、 急性心肌梗死的高血壓患者， 可明顯改善生活質(zhì)量 且無(wú)耐受性，連續(xù)用藥一年以上仍然有效，且停藥后不致反跳。5、不良反應(yīng)：較常見(jiàn)的有：皮疹，可能伴有瘙癢和發(fā)熱，常發(fā)生于治療 4 周內(nèi)，呈斑丘 疹或?qū)ぢ檎?，減量、停藥或給抗組胺藥后消失， 7%10%

7、伴嗜酸性細(xì)胞增多或 抗核抗體陽(yáng)性。心悸，心動(dòng)過(guò)速，胸痛?？人?。味覺(jué)遲鈍。較少見(jiàn)的有：蛋白尿，常發(fā)生于治療開(kāi)始 8 個(gè)月內(nèi)，其中 1/4 出現(xiàn)腎病綜 合癥，但蛋白尿在 6 個(gè)月內(nèi)漸減少，療程不受影響。眩暈、頭痛、昏厥。由低血 壓引起，尤其在缺鈉或血容量不足時(shí)。血管性水腫，見(jiàn)于面部及手腳。心率快而 不齊。面部潮紅或蒼白。 少見(jiàn)的有：白細(xì)胞與粒細(xì)胞減少，有發(fā)熱、寒戰(zhàn)，白細(xì)胞減少與劑量相關(guān)， 治療開(kāi)始后 3 12 周出現(xiàn)，以 10 30 天最顯著，停藥后持續(xù) 2 周。2 卡托普利的研究進(jìn)程卡托普利是人類使用合理藥物設(shè)計(jì)方法研制成功的第一個(gè)新藥， 在藥物化學(xué) 發(fā)展史上具有特殊的地位?？ㄍ衅绽亲钤缤ㄟ^(guò)基

8、于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì) ( structure-based drug desig)n 這一 革命性理念而開(kāi)發(fā)的藥物之一。 在 20世紀(jì)中葉，腎素 -血管緊張素 -醛固酮系統(tǒng) 的 深入研究證明其中有數(shù)個(gè)可能的靶點(diǎn)可用于開(kāi)發(fā)新的高血壓治療方法。 最早的兩 個(gè)即是腎素 和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 (ACE )?？ㄍ衅绽褪鞘┵F寶實(shí)驗(yàn)室所開(kāi)發(fā) 出的一種血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑。Ondetti，Cushman及同事的工作是基于 20世紀(jì) 60 年代英國(guó)皇家外科學(xué)院 ( Royal College of Surgeons)John Vane等人的成果之上。最早的突破是 1967 年 由 Kevin K.F.Ng 發(fā)現(xiàn)血管

9、緊張素 I 是在肺循環(huán) 而不是血漿 中轉(zhuǎn)化成血管緊張 素 II 的。而另一方面， Sergio Ferreira 發(fā)現(xiàn)緩激肽 (bradykinin )在通過(guò)肺循環(huán) 后消失。而從血管緊張素 I 到血管緊張素 II 的轉(zhuǎn)化與緩激肽的失活被認(rèn)為是由 同一個(gè)酶 介導(dǎo)的。20世紀(jì) 70年代，運(yùn)用 Sergio Ferreira所提供的緩激肽增強(qiáng)因子 (bradykinin potentiating factor, BPF) ，Ng 和 Vane 發(fā)現(xiàn)通過(guò)肺循環(huán)后從血管緊張素 I 到血管 緊張素 I I 的轉(zhuǎn)化被抑制。 BPF 之后被發(fā)現(xiàn)是美洲洞蛇 ( Bothrops jararaca)毒液 中的一種

10、多肽 (替普羅肽 )，它正是該種轉(zhuǎn)化酶的抑制劑。 通過(guò)基于構(gòu)效關(guān)系的 突變發(fā)現(xiàn)，該多肽末端的巰基 具有高度抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性的藥效?？?托普利就是在明確這種多肽的結(jié)構(gòu)之后開(kāi)發(fā)出來(lái)的?？ㄍ衅绽怯?1975 年由美國(guó)施貴寶公司 (現(xiàn)百時(shí)美施貴寶 公司)的三名研 究員 Miguel Ondetti、Bernard Rubin 和 David Cushman開(kāi)發(fā)的。施貴寶于 1976 年 2 月申請(qǐng)專利 保護(hù)，并于 1977 年 9 月批準(zhǔn)(專利號(hào)： 4046889)?？ㄍ衅绽?1981 年 6 月獲得美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA )認(rèn)證。 1996 年 2 月，百時(shí)美施貴寶公司對(duì)它的專利

11、權(quán)到期。卡托普利的開(kāi)發(fā)成功，極大地促進(jìn)了 ACE 抑制劑的研究，自 80 年代中期 以來(lái)，已有依那普利、阿拉普利、西拉普利、貝那普利、螺普利、替莫普利、群 多普利、地拉普利、咪多普利、福辛普利、賴諾普利、莫西普利、喹那普利、培 哚普利和雷米普利等多種藥物相繼上市， 為高血壓等疾病的治療開(kāi)辟了嶄新的途 徑。時(shí)至今日，以卡托普利為開(kāi)端的 ACE 抑制劑的研究，仍然是藥物化學(xué)研究 的熱點(diǎn)領(lǐng)域之一。盡管 ACE 抑制劑、鈣離子通道拮抗劑、血管緊張素受體拮 抗劑等各類抗高血壓新藥層出不窮， 卡托普利仍在高血壓的臨床治療中扮演著重 要的角色，它是 2000 年世界上銷售額最高的 10 個(gè)藥物之一。

12、7;3合成路線及選擇1、卡托普利的化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn) ： 化合物結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)手性碳原子，異構(gòu)體數(shù)目為 4 個(gè)，其中只有構(gòu)型為 （ 2S）-1-（3-巰基-2-甲基-1-氧代-丙基） -L-脯氨酸的化合物具有抑制 ACE 的活 性，在臨床上已作為抗高血壓藥物使用；而其他三個(gè)異構(gòu)體均無(wú)活性。2、卡托普利化學(xué)合成工作包括分子骨架的構(gòu)建和手性碳原 子的引入兩個(gè)方面。 分子骨架的構(gòu)建按照逆合成的思考方法， 卡托普利分子的切斷方式是多種多樣的， 其中常見(jiàn) 的切斷部位是酰胺的碳 -氮鍵，并在此基礎(chǔ)上演繹出不同的合成路線。在酰胺的 碳-氮鍵處切斷所得到的兩個(gè)合成子的合成等價(jià)物分別為 L-脯氨酸和（ 2S）-3-巰

13、 基-2-甲基丙酸的衍生物。 L- 脯氨酸是構(gòu)成生物體蛋白質(zhì)的二十種氨基酸之一， 可通過(guò)發(fā)酵方法大量制備，具有廉價(jià)易得的特點(diǎn)。 （ 2S）-3-巰基 -2-甲基丙酸的衍 生物之中的羧基部分應(yīng)是酰氯、活性酯等易與胺基反應(yīng)形成酰胺的基團(tuán)。 3 位巰 基可在丙酸衍生物與 L- 脯氨酸反應(yīng)之前引入，亦可在反應(yīng)之后引入；由于巰基 反應(yīng)活性較高，在反應(yīng)過(guò)程中它通常需要加以保護(hù)； 2、3 位為雙鍵或在 3 位上 先引入鹵素，再通過(guò)官能團(tuán)化或官能團(tuán)轉(zhuǎn)換也可得到 3 位巰基化合物。 手性碳原子的引入2 位碳原子是手性碳原子，包括 R 和 S 兩種構(gòu)型，為達(dá)到卡托普利分子中 2S構(gòu)型的要求，可使用 3-取代-2-

14、甲基丙酸衍生物的外消旋混合物與 L-脯氨酸反 應(yīng)制得差向異構(gòu)體，再經(jīng)分離得到 2S 構(gòu)型的產(chǎn)物；也可先對(duì)通過(guò)非立體選擇性 合成得到的 3-取代 -2-甲基丙酸衍生物的外消旋體進(jìn)行拆分，得到 S 構(gòu)型產(chǎn)物的 純品，再與 L- 脯氨酸反應(yīng)；還可以選用合適的手性原料直接制備 2S 構(gòu)型的 3- 取代 -2-甲基丙酸衍生物，然后再與 L- 脯氨酸反應(yīng)得到卡托普利。 卡托普利的合成路線根據(jù)構(gòu)建酰胺碳 -氮鍵與實(shí)現(xiàn) 2 位碳原子構(gòu)型要求的先后順序的不同，卡托 普利的合成方法可分為兩類：一類是先形成酰胺碳 -氮鍵，后完成 2S與 2R構(gòu)型 化合物分離的方法； 另一類是先制備 2S 構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳

15、-氮鍵的方法。 下面按照上述兩類方法，詳細(xì)討論卡托普利的合成路線。一、先形成酰胺碳 -氮鍵，后形成 2S與 2R構(gòu)型化合物分離的路線1、將 L- 脯氨酸與氯胺酸芐酯反應(yīng)保護(hù)胺基，再與異丁烯在濃硫酸催化下加成形 成叔丁酯保護(hù)羧基。在 Pd/C 催化下氫解除去胺基保護(hù)基，所得化合物與 3-乙?；虼?-2-甲基丙酸的外消旋混合物反應(yīng)得到氨基?；a(chǎn)物。經(jīng)水解除去羧基保 護(hù)基后，與二環(huán)己基胺成鹽，分離得到 2S 構(gòu)型的異構(gòu)體，再經(jīng)過(guò)脫鹽、水解除 去巰基保護(hù)基，得到卡托普利。路線特點(diǎn)：上述方法是專利文獻(xiàn)報(bào)道的合成卡托普利的第一種方法， 其突出的特點(diǎn)是在 合成的初始階段要對(duì) L- 脯氨酸胺基和羧基分別進(jìn)行

16、保護(hù)，待相應(yīng)反應(yīng)結(jié)束后再 去除保護(hù)基，此法系多肽合成的常用方法。路線評(píng)價(jià)： 優(yōu)點(diǎn)：由于保護(hù)基的引入，減少副反應(yīng)發(fā)生的可能性，有利于得到高純度的 目標(biāo)產(chǎn)物。 缺點(diǎn)：增加了反應(yīng)的步驟，使總收率降低。2、將 N-叔丁氧基羰基脯氨酸與氯甲酸乙酯、硫氫化鈉反應(yīng)得 N- 叔丁基羰基硫 代脯氨酸，該化合物與 2-甲基丙烯酸加成，以三氟乙酸脫除保護(hù)劑后，經(jīng) DCC 脫水環(huán)合得到雙環(huán)化合物的差向異構(gòu)體， 該化合物經(jīng)水解、 分離等步驟可制備卡 托普利。路線評(píng)價(jià)： 優(yōu)點(diǎn)：其特點(diǎn)是在反應(yīng)過(guò)程中形成雙環(huán)中間體，再經(jīng)水解斷裂碳 - 硫鍵，可 同時(shí)得到羧基和巰基。此路線設(shè)計(jì)構(gòu)思巧妙。缺點(diǎn)：反應(yīng)收率并不理想，還未見(jiàn)實(shí)際應(yīng)用的

17、報(bào)道。3、用 2-甲基丙烯酸為原料，與硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)，制備 3-乙?；虼?-2- 甲基丙酸的外消旋混合物，經(jīng)二氯亞砜氯化得到 3-乙?；虼?-2-甲基丙?；?外消旋混合物，再與 L-脯氨酸反應(yīng)制得（ 2S）-1-（3-乙酰硫代 -2-甲基-1-氧代-丙基） -L-脯氨酸和（ 2R）-1-（3-乙酰硫代-2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的混 合物，該混合物與二環(huán)己基胺成鹽， 分離得到 2S 構(gòu)型的異構(gòu)體的二環(huán)己基銨鹽， 再經(jīng)脫鹽、水解去乙?；玫娇ㄍ衅绽?。路線評(píng)價(jià)： 優(yōu)點(diǎn)：原料廉價(jià)易得、反應(yīng)收率較高及 2S和 2R差向異構(gòu)體成鹽分離效果良好。 缺點(diǎn)：原料硫代乙酸通常需要使用硫

18、化氫來(lái)制備，對(duì)環(huán)境造成一定的污染；使用 3-乙?；虼?-2-甲基丙酰氯的外消旋混合物與 L-脯氨酸反應(yīng)得到 1- （3-乙酰硫代 -2-甲基-1-氧代-丙基）-L-脯氨酸的 2 位差向異構(gòu)體，須經(jīng)成鹽分離 可得 2S體用于下一步反應(yīng)，而作為副產(chǎn)物的 2R 體并無(wú)合適的方法進(jìn)行異構(gòu)化 或消旋化轉(zhuǎn)化為 2S 體，只能將它水解回收 L-脯氨酸。4、將脯氨酸用 2-甲基 -2-丙烯酰氯?；?，產(chǎn)物和硫代乙酸進(jìn)行加成反應(yīng)，經(jīng)水解 脫除乙?；?，再經(jīng)分離得到卡托普利。路線特點(diǎn)： 在完成分子骨架的構(gòu)建之后通過(guò)硫代乙酸對(duì)雙鍵的加成反應(yīng)引入巰基， 所得的產(chǎn) 物是 2R和 2S差向異構(gòu)體的混合物，再經(jīng)分離和水解去乙

19、?；磻?yīng)得到目標(biāo)產(chǎn) 物。缺點(diǎn)：此路線仍需使用硫代乙酸，仍無(wú)法回避 2R 異構(gòu)體的產(chǎn)生；加成反應(yīng)的收率并不理想，與路線（ 3）相比無(wú)優(yōu)勢(shì)可言，工業(yè)化價(jià)值不大。5、2-甲基丙烯酸與氯化氫發(fā)生加成反應(yīng)，得到 3-氯 -2 甲基丙酸，經(jīng)二氯亞砜氯 化得 3-氯-2甲基丙酰氯，該酰氯與 L-脯氨酸反應(yīng)的 1（- 3-氯-2 甲基-1-氧代-丙基） -L-脯氨酸混旋物，與二環(huán)己基銨成鹽，分離得到 2S 構(gòu)型的異構(gòu)體，再經(jīng)脫鹽、 取代反應(yīng)得到卡托普利。路線評(píng)價(jià)：優(yōu)點(diǎn)： 與方法（ 3）相比，此法經(jīng)氯化和硫氰酸氨取代引入巰基，無(wú)需使用硫代 乙酸，避免了在硫代乙酸生產(chǎn)過(guò)程中硫化氫對(duì)環(huán)境的污染， 因而具有一定的實(shí)用

20、 價(jià)值。缺點(diǎn)：此路線仍有 2R 異構(gòu)體的產(chǎn)生，存在明顯的不足之處。6、以 2-甲基丙烯酸為原料，與吡咯烷和二硫化碳加成引入巰基，再用二氯亞砜 將羧基轉(zhuǎn)化為酰氯，此酰氯與未經(jīng)保護(hù)的 L- 脯氨酸反應(yīng)形成酰胺鍵，該化合物 在甲氧基乙醇中重結(jié)晶，得 2S 構(gòu)型的產(chǎn)物，再經(jīng)水解除去巰基的保護(hù)基，得到 卡托普利。路線評(píng)價(jià)：優(yōu)點(diǎn)：通過(guò)吡咯烷與二硫化碳對(duì)雙鍵的加成導(dǎo)入巰基， 避免了硫代乙酸的使用； 所得化合物為 2S和2R 差向異構(gòu)體的混合物，不需要與有機(jī)堿成鹽，直 接通過(guò)重結(jié)晶便可得到 2S 體的純品， 大幅度地簡(jiǎn)化了操作， 總收率也有一 定的提高。缺點(diǎn)：在上述路線中仍有 2R 異構(gòu)體生成，未能避免 L-

21、脯氨酸的單耗過(guò)大。二、先制備 2S構(gòu)型的側(cè)鏈，后形成酰胺碳 - 氮鍵的路線1、以手性化合物 2S-甲基 -3-羥基丙酸為原料在 DMF 中使用二氯亞砜為氯化劑同 時(shí)氯化羥基和羧基制得 2S-甲基 -3-氯-丙酰氯，再與 L-脯氨酸進(jìn)行?；?，所得氯 化物與 NaHS 反應(yīng)便可制得卡托普利。路線評(píng)價(jià)：此路線的原料 2S-甲基 -3-羥基丙酸可由異丁醇、 異丁醛或異丁酰胺等出發(fā)通過(guò)微生物發(fā)酵法制備。 該方法選用手性化合物為原料， 在構(gòu)建化合物分子骨架之前就 已達(dá)到了目標(biāo)化合物 2 位碳原子的手性要求，避免了 2R異構(gòu)體的產(chǎn)生，從而大 幅度地降低了 L- 脯氨酸的消耗；巰基的引入在整個(gè)路線的最后一步進(jìn)

22、行，所用 的試劑為硫氫化鈉， 無(wú)需使用硫化氫， 減少了對(duì)環(huán)境的污染， 是工業(yè)生產(chǎn)卡托普 利的重要方法之一。2、將按照常規(guī)方法制備的 3-乙?；虼?-2- 甲基丙酸的外消旋混合物與手性有機(jī) 堿 L-p-MeC 6H4CHPhNH2成鹽，拆分得到（ 2S）-3-乙酰基硫代 -2-甲基丙酸，再 以此手性化合物為原料制得酰氯與 L- 脯氨酸反應(yīng)，經(jīng)水解除去乙?；玫娇ㄍ衅绽肪€評(píng)價(jià)：優(yōu)點(diǎn)：該方法是對(duì)方法（ 3）的改進(jìn)，它避免了原法中使用混旋體為原料導(dǎo)致的 L-脯氨酸的單耗過(guò)大；所選用的手性有機(jī)堿拆分試劑比較廉價(jià)且可回收套用， 因而良好的經(jīng)濟(jì)效 益，在工業(yè)生產(chǎn)中得到了實(shí)際應(yīng)用。缺點(diǎn)：無(wú)法回避 3-乙酰

23、基硫代 -2-甲基丙酸生產(chǎn)給環(huán)境帶來(lái)的污染。3、以 3-乙?；虼?-2-甲基丙酸甲酯的外消旋化合物為底物，使用特定的假單胞 菌專一性地催化水解外消旋中的 2S體，同時(shí)對(duì) 2R 體毫無(wú)影響，從而實(shí)現(xiàn)了兩 種旋光異構(gòu)體的拆分，（2S）-3-乙酰基硫代 -2-甲基丙酸的化學(xué)收率為 46%，光學(xué) 純度為 98%。路線評(píng)價(jià)：這一方法是酶法拆分技術(shù)在卡托普利生產(chǎn)中的成功應(yīng)用， 具有立體專一性強(qiáng)， 反 應(yīng)條件溫和，化學(xué)收率較高，產(chǎn)物光學(xué)純度好，對(duì)環(huán)境的污染較小等優(yōu)點(diǎn)，是一 個(gè)具有良好應(yīng)用前景的卡托普利的制備途徑。4、以 2-甲基 -3-溴丙酸的 2R、2S混旋體為原料，與硫氰酸鉀反應(yīng)，得到 2-甲基 -3

24、-氫硫代丙酸，該化合物與（ S）- 甲基芐基胺成鹽拆分，得 2（ S） - 甲基 -3-氰基 硫代丙酸。 2（S）-甲基 -3-氰基硫代丙酸與 L-脯氨酸在氯甲酸異丙酯的作用下， 形成酰胺鍵得 2（S）-1-（3-氰基硫代 -2-甲基-1-氧代-丙基） -L-脯氨酸，在經(jīng)過(guò) Pd/C催化氫化制備卡托普利。路線評(píng)價(jià)： 此路線是近年報(bào)道的合成卡托普利的一個(gè)重要方法，具有原料廉價(jià)、操作簡(jiǎn) 便、收率較高等優(yōu)點(diǎn)，是工業(yè)化生產(chǎn)的可行途徑之一。§4 生產(chǎn)工藝原理及其過(guò)程一、原料硫代乙酸的制備1、工藝原理：在卡托普利的生產(chǎn)工藝中， 硫代乙酸是重要的起始原料， 它可以通過(guò)硫化氫與乙 酸酐反應(yīng)制得。硫化

25、氫通?？梢杂闪畠r(jià)易得的硫化亞鐵出發(fā)與兩摩爾的鹽酸反應(yīng) 來(lái)制備，還可以采用硫鐵礦。2、反應(yīng)條件及影響因素 原輔料配料比：市售的硫化亞鐵往往其含量為 70%左右，有約 30%的氧化鐵等各種雜質(zhì)。 由于部分雜質(zhì)可與鹽酸反應(yīng)而消耗鹽酸，在實(shí)際生產(chǎn)中，硫化亞鐵（經(jīng)折純）和 鹽酸中氯化氫的摩爾比為 1:3。根據(jù)同離子效應(yīng)原理，氯化氫的過(guò)量，有利于降 低硫化氫在反應(yīng)液中的溶解度， 使硫化氫更易逸出。 氯化氫在水中的溶解度明顯 高于硫化氫，鹽酸稍稍過(guò)量并不會(huì)導(dǎo)致氯化氫的放出。由于硫化氫并不能完全被吸收利用， 故需要使用過(guò)量的硫化亞鐵， 乙酸酐與 硫化亞鐵的摩爾比為 1:2。 溫度在濃鹽酸與硫化亞鐵的反應(yīng)過(guò)程中

26、， 溫度應(yīng)保持在 45左右。溫度過(guò)低則反 應(yīng)速度慢，且硫化氫不易逸出；溫度過(guò)高，水分大量揮發(fā)，影響下面的反應(yīng)。 水分在通入硫化反應(yīng)罐之前，硫化氫必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的干燥。催化劑在乙酸酐與硫化氫的反應(yīng)中， 加入一定量的吡啶作為催化劑可縮短反應(yīng)時(shí)間并提 高反應(yīng)收率。吡啶可與乙酸酐形成 N-乙酰吡啶鎓離子，降低了羰基碳原子的電 荷密度，使它更易受到親核試劑 HS-的進(jìn)攻。3、工藝過(guò)程二、 3-乙酰巰基 -2- 甲基丙酸的制備1、工藝原理：硫代乙酸對(duì) 2-甲基丙烯酸加成可制得 3-乙酰巰基 -2-甲基丙酸，該反應(yīng)是親 核試劑硫代乙酸對(duì) ，不飽和羰基化合物 2-甲基丙烯酸碳 -碳雙鍵的親核加成反 應(yīng)。通常情況

27、下， 硫代乙酸中含有少量的乙酸， 乙酸對(duì)甲基丙烯酸的加成是常見(jiàn)的副反應(yīng)；甲基丙烯酸分子間的聚合反應(yīng)是另一個(gè)主要的副反應(yīng)2、工藝過(guò)程3、反應(yīng)條件及影響因素 溫度 此步加成反應(yīng)是放熱反應(yīng)， 反應(yīng)溫度是重要的影響因素。 在反應(yīng)的初始階段， 2-甲基丙烯酸緩慢滴加至硫代乙酸中， 需將反應(yīng)體系溫度嚴(yán)格控制在 05之間， 以防止反應(yīng)過(guò)于激烈導(dǎo)致副產(chǎn)物大量出現(xiàn)。 05下攪拌 30 分鐘，待放熱過(guò)程結(jié) 束后，將反應(yīng)液的溫度緩慢升至 90左右，保持微沸狀態(tài)，約 4 小時(shí)反應(yīng)即可 完成。 原料質(zhì)量 在本反應(yīng)中所使用的硫代乙酸的含量應(yīng)在 70%以上，2-甲基丙烯酸為市售的 工業(yè)原料，在 16以上不得有固體存在。 配

28、料比 2-甲基丙烯酸與硫代乙酸的摩爾比為 1:1.3，重量配比為 1:0.87。三、3-乙酰巰基 -2- 甲基 -丙酰氯的制備1、工藝原理3-乙酰巰基 -2-甲基丙酸經(jīng)氯化反應(yīng)可制備 3-乙酰巰基 -2-甲基丙酰氯。2、工藝過(guò)程3、反應(yīng)條件與影響因素氯化劑的種類 三氯化磷、五氯化磷或氧氯化磷作為氯化劑均可完成反應(yīng)， 但收率偏低。 在 工業(yè)生產(chǎn)中， 選用二氯亞砜為氯化劑反應(yīng)收率較高。 二氯亞砜的沸點(diǎn)低， 回收方 便，反應(yīng)中所產(chǎn)生的二氧化硫和氯化氫均為氣體，易于除去。反應(yīng)溫度和反應(yīng)時(shí)間 在反應(yīng)過(guò)程中，需將反應(yīng)溫度嚴(yán)格控制在 2030之間，攪拌反應(yīng) 36 小時(shí)，收 率可達(dá)到 90%以上。反應(yīng)溫度過(guò)高

29、， 可導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生；而減少反應(yīng)時(shí)間，則 氯化不夠完全，仍有羧酸存在。減壓蒸餾制產(chǎn)物 3-乙酰巰基 -2-甲基 -丙酰氯時(shí)，液溫不能超過(guò) 120，否則產(chǎn)物 會(huì)分解，影響收率。 原料與配料比3-乙酰巰基 -2-甲基丙酸未經(jīng)純化直接使用， 二氯亞砜為市售工業(yè)原料 .2-甲基 丙烯酸與二氯亞砜的摩爾比為 1:1:1,重量配比為 1:0.66。 水分 整個(gè)操作需在無(wú)水條件下進(jìn)行，避免原料二氯亞砜和產(chǎn)物酰氯遇水分解。四、1-（3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙?；?-L- 脯氨酸與 1-（3- 乙酰巰基 -2（ R） -甲基丙酰氯） -L- 脯氨酸混合物的制備1、工藝原理3-乙酰巰基 -2-甲基丙酰氯

30、與 L- 脯氨酸進(jìn)行 N-?；磻?yīng)形成酰胺鍵。此反應(yīng)過(guò) 程中先將 L- 脯氨酸溶于 4%的氫氧化鈉溶液中， 形成 L-脯氨酸的鈉鹽， 使胺基游 離出來(lái)；再滴加 3-乙酰巰基 -2-甲基 -丙酰氯，并同時(shí)加入 8%氫氧化鈉水溶液中 和形成的氯化氫，得到 1-（3-乙酰巰基 -2-甲基丙?；?-L- 脯氨酸鈉鹽。上述反 應(yīng)中得到的鈉鹽與鹽酸在低溫下中和反應(yīng)，經(jīng)乙酸乙酯提取，得游離的1-（ 3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙酰基） -L-脯氨酸和 1-（3-乙酰巰基 -2（R）-甲基丙?；?-L-脯氨酸差向異構(gòu)體的混合物。2、反應(yīng)條件及影響因素 pH和溫度 在滴加反應(yīng)過(guò)程中， 必須嚴(yán)格控制氫氧化

31、鈉水溶液的滴加速度， 保證反應(yīng)體 系的 pH 值為 77.5，同時(shí)控制反應(yīng)液的溫度在 25，并要求攪拌效果良好， 防 止局部堿性過(guò)強(qiáng)和溫度過(guò)高。 若 pH 值和溫度控制不當(dāng)， 3-乙酰巰基 -2-甲基 -丙酰 氯的酰氯基團(tuán)可水解為羧酸鈉，乙酰巰基也可能水解形成巰基和乙酸鈉。產(chǎn)物 1-（3-乙酰巰基 -2-甲基丙?；?-L-脯氨酸在較高溫度下在氫氧化鈉水溶液中的 穩(wěn)定性也不理想，尤其是乙酰巰基易發(fā)生水解去乙?；磻?yīng)。 原輔料配料比主要原料 L-脯氨酸與 3-乙酰巰基 -2-甲基-丙酰氯的摩爾比為 1:1.66。各種原 輔料 L- 脯氨酸、 3-乙酰巰基 -2-甲基 -丙酰氯、 4%氫氧化鈉水溶

32、液、 8%氫氧化鈉 水溶液、 38%鹽酸、乙酸乙酯和 10%氯化鈉水溶液的重量配比為 1:1.565:9.125： 5.043:1.042:8:3。3、工藝過(guò)程五、1-3-乙酰巰基 -2（S） -甲基丙?；?-L- 脯氨酸二環(huán)己基 銨鹽的制備1、工藝原理上步反應(yīng)產(chǎn)物是 1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸和 1-3-乙酰巰基 -2 （R）-甲基丙?；?-L- 脯氨酸的混合物，兩者是一對(duì)差向異構(gòu)體，其化學(xué)性質(zhì)和 物理性質(zhì)均存在一定的差異， 利用這些差異可完成這對(duì)差向異構(gòu)體的分離。 1-3- 乙酰巰基 -2-甲基丙酰基 -L- 脯氨酸是酸性化合物，可與多種有機(jī)堿成鹽， 2（S）

33、體和 2（R）體所成的鹽在特定溶劑中的溶解度有時(shí)會(huì)存在一定的區(qū)別，可通過(guò) 過(guò)濾、游離等步驟實(shí)現(xiàn) 2（ S）體與 2（ R）體的分離。2（ S）體與 2（R）體的混合物在無(wú)水乙腈中與二環(huán)己基銨反應(yīng)，得相應(yīng)的 銨鹽。兩種差向異構(gòu)體的銨鹽在乙腈中的溶解度有明顯的差別，2（ R）體銨鹽的溶解度遠(yuǎn)高于 2（ S）體銨鹽的溶解度， 在溶劑乙腈用量適當(dāng)且溫度較低 （10 以下）的情況下， 2（ R）體銨鹽溶于乙腈中而 2（S）體銨鹽以結(jié)晶形式析出， 經(jīng)過(guò)過(guò)濾得到 1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽結(jié)晶。為確保 2（ S）體銨鹽結(jié)晶的純度，將過(guò)濾得到的粗品晶體用無(wú)水乙腈重結(jié) 晶精

34、制，過(guò)濾得 =-67時(shí)，產(chǎn)品質(zhì)量合格，直接用于下步反應(yīng)，而熔點(diǎn)或比旋 度有一項(xiàng)不合格，需使用無(wú)水異丙醇重結(jié)晶精制，直到產(chǎn)品質(zhì)量合格為止。2. 反應(yīng)條件及影響因素水分使用的溶劑乙腈必須嚴(yán)格無(wú)水， 同時(shí)反應(yīng)設(shè)備也必須經(jīng)過(guò)嚴(yán)格干燥。 乙腈中 含有水分， 兩種差向異構(gòu)體銨鹽的溶解度會(huì)發(fā)生變化， 使產(chǎn)品的質(zhì)量和收率均明 顯下降，同時(shí)晶體變粘，過(guò)濾困難。溫度在冷凍降溫結(jié)晶過(guò)程中， 降溫速度不宜過(guò)快， 且應(yīng)避免過(guò)多攪拌， 以防結(jié)晶 細(xì)小或吸附雜質(zhì)，造成產(chǎn)品質(zhì)量的下降。 原輔料配料比上步反應(yīng)得到的 1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基-L-脯氨酸和 1-3-乙酰巰 基-2（R）-甲基丙酰基 -L- 脯氨酸的

35、混合物未經(jīng)純化直接使用，二環(huán)己基銨需經(jīng) 過(guò)重新蒸餾后方可使用。 L- 脯氨酸與二環(huán)己基銨的摩爾比為 1:1.1。L-脯氨酸（上 步反應(yīng)原料）、無(wú)水乙腈（第一次加入） 、二環(huán)己基銨和無(wú)水乙腈（第二次加入） 等原料的重量配比為 1:6.104:1.732:6.908。3、工藝過(guò)程攪拌乙酸乙酯二環(huán)己基胺2（S）體與 2（R）體 的混合物的乙酸乙酯 提取液減壓蒸餾50以下保溫約30min攪拌30mi停止加熱調(diào) pH至 7.0控溫3842降溫至40 左 右無(wú) 水 乙 腈冰鹽水冷卻保溫放置 8h自然降溫至室溫抽濾粗 2（ S）體二環(huán)己 基胺鹽晶體干燥乙腈無(wú)水 乙腈1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基 丙?；?/p>

36、 -L- 脯 氨酸二環(huán)己基 銨鹽洗 滌冷卻到10自降至溫?cái)嚢?回流 30min六、1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙酰基 -L- 脯氨酸的制備1、工藝原理1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽是有機(jī)酸的銨鹽，呈 近中性。向其水溶液中加入適量的無(wú)機(jī)酸，與二環(huán)己基銨成鹽，使1-3- 乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?-L- 脯氨酸游離出來(lái)。2、反應(yīng)條件及影響因素溶劑 常用的無(wú)機(jī)酸，如硫酸、鹽酸、磷酸等，可用于這一游離反應(yīng)，但由于酸性 較強(qiáng)，使 1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙?；?-L- 脯氨酸的穩(wěn)定性受到影響，故反 應(yīng)通常需要在低溫下進(jìn)行，操作不夠方便。選用酸式鹽

37、硫酸氫鉀替代無(wú)機(jī)酸，利用其硫酸氫根的酸性與二環(huán)己基銨成 鹽， 1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙酰基 -L-脯氨酸游離出來(lái)。由于采用上述方法 得到的 1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸比較粘稠，過(guò)濾效果不夠理 想，同時(shí) 1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙巰基 -L-脯氨酸在水中有一定的溶解度， 因此需加入乙酸乙酯反復(fù)提取，直至水層經(jīng)薄層層析檢查確認(rèn)無(wú)游離的1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸后，方可停止萃取，以減少產(chǎn)品的損失。 原輔料配料比1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙酰基 -L- 脯氨酸二環(huán)己基銨鹽與硫酸氫鉀的摩 爾比為 1:2。1-3-乙酰巰基

38、-2（S）-甲基丙巰基 -L- 脯氨酸二環(huán)己基銨鹽、硫酸氫 鉀、水和乙酸乙酯的重量配比為 1:0.621:7.7:9.1。3、工藝過(guò)程七、卡托普利的制備1、工藝原理1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基 -L-脯氨酸經(jīng)過(guò)水解除去巰基的保護(hù)基乙?；?便可制得目標(biāo)化合物卡托普利。2. 反應(yīng)條件及影響因素溶劑使用氫氧化鈉或碳酸鈉等強(qiáng)堿水溶液進(jìn)行水解， 在脫除乙?；耐瑫r(shí)， 往往 還可導(dǎo)致分子內(nèi)酰胺鍵的斷裂， 引起一系列的副反應(yīng)， 使產(chǎn)品的收率降低， 質(zhì)量 也明顯下降。以 5mol/L 氨水替代強(qiáng)堿水溶液， 可選擇性地切斷 C-S 鍵，而不影響 C-N 鍵， 形成 1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基

39、丙酰基 -L- 脯氨酸的銨鹽。再經(jīng)過(guò)鹽酸酸化，得 到 1-3- 乙酰巰基 -2（ S） - 甲基丙酰基 -L- 脯氨酸，即卡托普利。氧氣 反應(yīng)物應(yīng)與空氣隔離，同時(shí)在反應(yīng)體系中加入鋅粉作為還原劑以防止氧化的發(fā) 生。 pH 和溫度在使用濃鹽酸中和時(shí)， 滴加速度不能過(guò)快， 否則會(huì)因局部酸性過(guò)強(qiáng)或溫度升高發(fā) 生水解等副反應(yīng)。 原輔料配料比原料 1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙?；?-L-脯氨酸未經(jīng)純化直接使用，上步 原料 1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基 -L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽與 5mol/L 氨水、 乙酸乙酯的重量配比為 1:4.382:19.852。鋅粉的用量通常為 1-3-乙酰巰基 -

40、2（S） -甲基丙?；?-L- 脯氨酸二環(huán)己基銨鹽投料量的 5%左右（質(zhì)量百分?jǐn)?shù)）。3、反應(yīng)過(guò)程干燥劑洗滌洗滌液乙酸乙酯無(wú)水乙酸乙酯干燥好的游離反應(yīng)提取液抽濾到氨解罐鋅粉氨水減壓蒸餾攪拌 10 鐘將內(nèi)溫降到室溫保 溫 攪 拌30 分鐘乙酸乙酯室溫放置 4 小時(shí)將反應(yīng)液的10以下溫度降至無(wú)水硫酸鈉減壓蒸餾酯層干燥濃鹽酸攪拌調(diào)節(jié) pH到2乙酸乙酯4 倍于原料重量的乙酸乙酯保持此溫度放置 40分鐘靜攪拌置保溫?cái)嚢?0 分鐘解除真空洗滌乙酸乙酯洗滌晶體抽濾在 5左右冷凍至結(jié)晶完全析出密閉不 銹鋼桶晶體濾干減壓干燥檢驗(yàn) 質(zhì)量5 “三廢”處理及綜合利用在以硫代乙酸為原料制備卡托普利的工藝過(guò)程中， 產(chǎn)生了多

41、種副產(chǎn)物和 “三 廢”，需要進(jìn)行綜合利用和“三廢”治理。一、“三廢”治理（一）原料硫代乙酸制備過(guò)程中的“三廢”治理 在原料硫代乙酸的制備工藝過(guò)程中， 主要有廢氣硫化氫、 廢液硫化氫發(fā)生反 應(yīng)殘液和硫代乙酸蒸餾殘液等發(fā)生，需要加以治理。1、硫化氫 硫化氫是有惡臭的無(wú)色氣體，在水中溶解度不大，所形成的硫氰酸是弱酸， 具有較強(qiáng)的還原性。在空氣中含有 0.1%的硫化氫便可使人頭痛、眩暈，大量吸 入會(huì)造成昏迷或死亡。 在制備硫代乙酸的過(guò)程中， 需嚴(yán)格檢查硫化氫發(fā)生、 干燥 和吸收各反應(yīng)罐和管路、閥門(mén)，防止硫化氫泄露，如發(fā)現(xiàn)泄露，必須及時(shí)修理。 硫化反應(yīng)罐排放的尾氣含有一定量的硫化氫， 必須使用 20%的

42、氫氧化鈉溶液吸收 兩次后方可對(duì)空排放。2、硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液 硫化氫發(fā)生反應(yīng)殘液是含有氯化氫、 硫化氫等揮發(fā)性無(wú)機(jī)酸和硫化亞鐵、 氯 化亞鐵等鐵鹽的水溶液， 呈強(qiáng)酸性， 并有少量固體不容物懸浮其中， 具有強(qiáng)烈的 刺激氣味和腐蝕性。 在反應(yīng)結(jié)束后， 冷卻攪拌下加入 20%的氫氧化鈉溶液中和至 pH7 后，加大量水稀釋后排放。3、硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液 硫代乙酸減壓蒸餾和常壓蒸餾的殘液中， 主要含有乙酸、 乙酸酐和少量硫代 乙酸等酸性有機(jī)物。蒸餾操作結(jié)束后，先將殘液降溫到30以下，再加入氫氧化鈉溶液攪拌，待中和到 pH7 后作為污水排放。（二）3-乙酰巰基 -2-甲基丙酸制備過(guò)程中的 “

43、三廢 ”治理1. 主要廢棄物：3-乙酰巰基 -2-甲基丙酸蒸餾過(guò)程中， 有低沸點(diǎn)餾分產(chǎn)生， 其中主要含有過(guò)量 的硫代乙酸和雜質(zhì)乙酸。2. 治理方案：將其直接用于制備硫代乙酸的常壓蒸餾操作中，回收硫代乙酸。（三）3-乙酰巰基 -2-甲基 -丙酰氯制備過(guò)程中的 “三廢 ”治理1.主要廢棄物： 二氯亞砜、 氯化氫和二氧化硫。 二氯亞砜具有強(qiáng)烈的刺激氣味， 易與空氣中 的水分反應(yīng)分解為氯化氫和二氧化硫，表現(xiàn)出一定的腐蝕性。2.治理方案： 在操作過(guò)程中必須嚴(yán)防泄露， 并防止與水接觸， 以免發(fā)生爆炸。 在氯化反應(yīng) 中有大量氯化氫和二氧化硫尾氣生成， 需經(jīng)過(guò)氯化鈣干燥后以 20%的氫氧化鈉水 溶液吸收兩次，

44、方可排空。在蒸餾過(guò)程中，首先是低真空回收過(guò)量的二氯亞砜， 蒸餾尾氣中含有氯化氫、 二氧化硫和少量二氯亞砜， 必須經(jīng)過(guò) 20%的氫氧化鈉水 溶液吸收后再排放。 在高真空蒸餾的過(guò)程中， 有低沸點(diǎn)餾分和少量蒸餾殘液出現(xiàn)， 將兩者合并， 加入下批蒸餾液中再次蒸餾， 待蒸餾殘液積累到一定量時(shí)， 可將其 單獨(dú)分出，加入堿液調(diào)至中性，加大量水稀釋后排放。（四）1-（3-乙酰巰基 -2（ S） -甲基丙?；?-L- 脯氨酸與 1-（3- 乙酰巰基 -2（R）-甲基丙酰基） -L- 脯氨酸混合物制備過(guò)程中的 “三 廢”治理1. 主要廢棄物：乙酸乙酯提取后所余水層、 乙酸乙酯洗滌液和乙酸乙酯層的干燥劑無(wú)水硫酸

45、鈉。乙酸乙酯提取后所余的水層中主要含有氯化鈉等無(wú)機(jī)鹽、 3-乙酰巰基 -2-甲基 -丙酰氯水解得到的有機(jī)酸鹽、少量的 L- 脯氨酸和鹽酸以及殘余的乙酸乙酯，整 個(gè)水溶液呈酸性。乙酸乙酯洗滌液是氯化鈉水溶液， 其中含有乙酸乙酯等有機(jī)物。 2. 治理方案：將乙酸乙酯提取后所余水層、 乙酸乙酯層洗滌液和乙酸乙酯層的干燥劑無(wú)水 硫酸鈉合并，加入堿液中和到 pH7 左右，再經(jīng)過(guò)生物氧化分解其中的有機(jī)物后， 方可排放。（五）1-3-乙酰巰基 -2（S）-甲基丙酰基 -L- 脯氨酸二環(huán)己基銨 鹽制備過(guò)程中的“三廢”治理1. 主要廢棄物：1-3-乙酰巰基-2（S）-甲基丙酰基 -L-脯氨酸二環(huán)己基銨鹽在乙腈中

46、的溶解 度遠(yuǎn)低于 2（ R）體銨鹽的溶解度，低溫下可結(jié)晶析出，經(jīng)過(guò)過(guò)濾得到 2（S）體銨 鹽晶體。在結(jié)晶母液中，主要含有 2（R）體銨鹽、少量的 2（ S）體銨鹽及其他雜 質(zhì)。2. 治理方案：對(duì)結(jié)晶母液減壓蒸餾回收乙腈， 經(jīng)充分干燥后可重復(fù)使用。 減壓蒸餾的殘余 物為略顯粘稠的固體，其主要成分是 1-3-乙酰巰基-2（R）-甲基丙酰基 -L-脯氨 酸二環(huán)己基銨鹽，同時(shí)還有二環(huán)己基胺、 2（ S）體銨鹽和其他雜質(zhì)。將減壓蒸餾 的殘余物與少量的水混合，攪拌下加入 20%的氫氧化鈉水溶液，調(diào)至 pH12，加 熱到 50，攪拌反應(yīng) 1 小時(shí)，反應(yīng)過(guò)程中適當(dāng)補(bǔ)加氫氧化鈉溶液保持 pH 值在 12 左右。降至室溫，加入環(huán)己烷攪拌萃取水層三次，合并有機(jī)層，加入無(wú)水硫 酸鎂干燥過(guò)夜，常壓蒸出環(huán)己烷后，殘余物經(jīng) KOH 干燥后，減壓蒸餾回收二環(huán) 己基胺，可