膽固醇逃逸及其臨床對策

1、“膽固醇逃逸”及其臨床對策2015血脂管理新理念僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀32主要內(nèi)容“膽固醇逃逸膽固醇逃逸”及其危害及其危害“膽固醇逃逸膽固醇逃逸”的臨床對策的臨床對策1我國血脂異常管理現(xiàn)狀我國血脂異常管理現(xiàn)狀4IMPROVE-ITIMPROVE-IT研究結(jié)果簡介研究結(jié)果簡介 在我國血脂異常防治指南發(fā)布之前，為了更好的指導(dǎo)臨床血脂管理實踐，中國膽固醇教育計劃（CCEP）委員會組織專家制定并推出了CCEP血脂異常防治專家建議，旨在針對當(dāng)前血脂異常防治方面的一些關(guān)鍵問題進(jìn)行闡述，為我國臨床醫(yī)生提供科學(xué)合理的指導(dǎo)建議。2014 CCEP專家建議：推薦保留血脂目標(biāo)值臨床疾患和臨床疾患和( (或或) )

2、危險因素危險因素目標(biāo)目標(biāo)LDL-CLDL-C水平水平ASCVDASCVD1.8 1.8 mmolmmol/L/L糖尿病糖尿病+ +高血壓或其他危險因素高血壓或其他危險因素* *1.8 1.8 mmolmmol/L/L糖尿病糖尿病2.6 2.6 mmolmmol/L/L慢性腎?。阅I?。? 3或或4 4期）期）2.6 2.6 mmolmmol/L/L高血壓高血壓+3+3項其他危險因素項其他危險因素* *2.6 2.6 mmolmmol/L/L高血壓或高血壓或3 3項其他危險因素項其他危險因素* *3.4 3.4 mmolmmol/L/L中國成人血脂異常防治指南2007LDL-C 80(2.07

3、)極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性極高危：急性冠脈綜合征，或缺血性心血管病合并糖尿病心血管病合并糖尿病LDL-C 100(2.59)高危：高危：CHDCHD或或CHDCHD等危癥等危癥LDL-C 130(3.37)中危中危：(10(10年危險性年危險性5 5-10-10) )LDL-C 160(4.14)低危：低危：(10(10年危險性年危險性5%)5%)治療目標(biāo)值治療目標(biāo)值危險分層危險分層僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀中國成人血脂異?；疾÷食噬仙厔?0022002年年( (年齡年齡1818歲歲) )2007-20082007-2008年年( (年齡年齡2020歲歲) )1.中華流行病學(xué)雜志中華流

4、行病學(xué)雜志.2005;26(7):478-484.2. Circulation published online April 9, 2012.DYSIS-China研究：反映真實的血脂異常管理現(xiàn)狀DYSIS-ChinaDYSIS-China研究極具代表性，其結(jié)果從多方面、研究極具代表性，其結(jié)果從多方面、多角度呈現(xiàn)了我國血脂控制現(xiàn)狀多角度呈現(xiàn)了我國血脂控制現(xiàn)狀樣本量大樣本量大連續(xù)納入了連續(xù)納入了2500025000余例患者余例患者采集面廣采集面廣來自全國來自全國120120余家不同地域、不同等級余家不同地域、不同等級（包括社區(qū)到教學(xué)醫(yī)院）醫(yī)院（包括社區(qū)到教學(xué)醫(yī)院）醫(yī)院反映門診中、長期血脂管理的真

5、實現(xiàn)狀反映門診中、長期血脂管理的真實現(xiàn)狀已接受了至少已接受了至少3 3個個月降脂藥物（月降脂藥物（LLDLLD）治療的門診患者（年齡）治療的門診患者（年齡4545歲），評價持歲），評價持續(xù)性血脂異常狀況續(xù)性血脂異常狀況DYSIS-China研究覆蓋地域Data on file具有良好的代表性具有良好的代表性東北地區(qū)為45.3%華北地區(qū)為65.8%華東地區(qū)為62.6%中南地區(qū)為64.5%西南地區(qū)為66.6%西北地區(qū)為65.8%DYSIS-China研究：隨著危險水平的上升，患者的達(dá)標(biāo)率逐漸下降患者比例（患者比例（%）他汀單藥治療達(dá)標(biāo)率低 DYSIS DYSIS研究結(jié)果顯示：研究結(jié)果顯示： 他汀類

6、藥物治療后，仍有他汀類藥物治療后，仍有的患者的患者LDL-CLDL-C未達(dá)標(biāo)未達(dá)標(biāo)10. Gitt et al. et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehab 2012;19(2):221-230.(n=21797)(n=17583)(n=4524)(n=10587)影響他汀治療反應(yīng)的因素依從性差依從性差背景飲食背景飲食藥物的時間藥物的時間 和劑量和劑量伴隨藥物治療伴隨藥物治療外在因素外在因素（外源性）（外源性）內(nèi)在因素內(nèi)在因素（遺傳）（遺傳）LDL-LDL-受體基因突變受體基因突變apo-B-100 apo-B-100 基因突變基因突變CETP/PCSK9 CETP/

7、PCSK9 多態(tài)性多態(tài)性apoEapoE 多態(tài)性多態(tài)性膽固醇生物合成率膽固醇生物合成率膽固醇吸收率膽固醇吸收率體內(nèi)膽固醇的兩大來源：肝臟合成和腸道吸收飲食膽固醇(約300700 mg/天)糞膽汁酸和中性固醇類 (約700 mg/天)吸收(約700 mg/天)肝臟合成*(約800 mg/天)小腸(1300-1700mg/天)肝外組織膽汁膽固醇(約1000 mg/天)占2/3占1/3Infirmary R, et al. Eur Heart J Supplements 2001; 3 (Suppl E): E2E5. 單一途徑降脂治療必然導(dǎo)致另一途徑膽固醇增加LDL-C20%（他汀類）（他汀類）（

8、依折麥布）（依折麥布）抑制膽固醇合成抑制膽固醇合成抑制膽固醇吸收抑制膽固醇吸收合成吸收合成吸收LDL-C 20-60%增加膽固醇吸收增加膽固醇吸收增加膽固醇合成增加膽固醇合成膽固醇合成/吸收常用標(biāo)志物膽固醇合成膽固醇合成膽固醇吸收膽固醇吸收標(biāo)志物標(biāo)志物角鯊烯角鯊烯( (SqualeneSqualene) )菜油甾醇菜油甾醇( (CampesterolCampesterol) )膽甾烯醇膽甾烯醇( (CholestenolCholestenol) )谷甾醇谷甾醇( (SitosterolSitosterol) )2,4-2,4-脫氫膽固醇脫氫膽固醇( (DesmosterolDesmostero

9、l) )膽甾烷醇膽甾烷醇( (CholestanolCholestanol) )7-7-烯膽烷醇烯膽烷醇( (LathosterolLathosterol) )- -谷甾醇谷甾醇（-Sitosterol-Sitosterol）表達(dá)方式表達(dá)方式絕對值或絕對值或與膽固醇比值與膽固醇比值他汀單藥治療代償性增加了膽固醇吸收 辛伐他汀辛伐他汀 20-40mg (n=102); 阿托伐他汀阿托伐他汀 20-40 mg (n=105)他汀引起他汀引起膽固醇吸收膽固醇吸收代償性增加代償性增加 月10050250212菜油甾醇/膽固醇比率自基線的改變(%)Miettinen TA, et al. J Lab C

10、lin Med 2003;141:131-7.他汀單藥治療代償性增加膽固醇吸收Ooi EM, et al. Atherosclerosis 2008;197:139-146.瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀1 10mg/0mg/天天瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀4 40mg/0mg/天天P0.001P0.001P0.001P0.001他汀單藥治療的“膽固醇逃逸”現(xiàn)象 阿托伐他汀阿托伐他汀10mg10mg治療治療2424周，達(dá)標(biāo)率下降，血漿周，達(dá)標(biāo)率下降，血漿 總膽固醇水平反彈總膽固醇水平反彈Barter PJ, et al. Atherosclerosis 2000;149:199-205膽固醇吸收代償性增加，導(dǎo)致

11、阿托伐他汀降脂優(yōu)勢隨著時間的推移而消失2 2個月時，阿托伐他汀降低膽固醇的水平顯著優(yōu)于辛伐他汀；到個月時，阿托伐他汀降低膽固醇的水平顯著優(yōu)于辛伐他??；到1212個月時，兩個月時，兩者之間沒有顯著性差異者之間沒有顯著性差異Miettinen TA, et al. J Lab Clin Med 2003;141:131-7.依折麥布：新型腸道膽固醇吸收抑制劑 分布在小腸刷狀緣并在此抑制尼分布在小腸刷狀緣并在此抑制尼曼曼- -匹克匹克C1C1樣蛋白（樣蛋白（NPC1L1NPC1L1） 抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的抑制全部腸內(nèi)膽固醇吸收的5454% % 導(dǎo)致導(dǎo)致: : 減少腸內(nèi)膽固醇向肝臟輸送減少腸內(nèi)膽固

12、醇向肝臟輸送 減少肝臟膽固醇儲存，并增加減少肝臟膽固醇儲存，并增加血液內(nèi)的膽固醇清除血液內(nèi)的膽固醇清除 不影響膽酸、不影響膽酸、TGTG和脂溶性維生素和脂溶性維生素的吸收的吸收照片提供者Harry R. Davis, PhD. 同位素標(biāo)記的依折麥布同位素標(biāo)記的依折麥布局限在小腸刷狀緣局限在小腸刷狀緣膽固醇腸內(nèi)腔刷狀緣腸上皮細(xì)胞膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運而來，膽固醇從腸內(nèi)腔轉(zhuǎn)運而來，在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理在腸上皮細(xì)胞內(nèi)處理21依折麥布有效降低LDL-C水平Bays,et al.Clin.Ther,2001; 23:1209-30.* * p.001 p.001 vsvs 安慰劑安慰劑安慰劑（n=52）依折麥

13、布依折麥布5 mg5 mg（n=49n=49）依折麥布依折麥布10 mg10 mg（n=46n=46）+4.3-9.9 *僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀依折麥布單藥治療的“膽固醇逃逸”現(xiàn)象一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果顯示：一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究結(jié)果顯示：依折麥布單藥治療增加膽固醇合成依折麥布單藥治療增加膽固醇合成抑制膽固醇吸收抑制膽固醇吸收增加膽固醇合成增加膽固醇合成安慰劑安慰劑依折麥布依折麥布P0.001P0.001安慰劑安慰劑依折麥布依折麥布1. Sudhop et al. Circulation 2002;106:1943-8.“膽固醇逃逸”的臨床對策：依折麥布與他汀的聯(lián)合治療合

14、成指標(biāo)合成指標(biāo)與與TCTC比率比率吸收指標(biāo)吸收指標(biāo)與與TCTC比率比率他汀對吸收與合成的反作用他汀對吸收與合成的反作用依折麥布的作用與他汀相反依折麥布的作用與他汀相反依折麥布依折麥布/ /他汀聯(lián)合的互補效應(yīng)他汀聯(lián)合的互補效應(yīng)Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1):249259.依折麥布與他汀聯(lián)合治療：各種吸收/合成類型患者均能獲益與他汀劑量加倍組相比*p0.01Okada K, et al. Circ J 2011;75:2496-2504.A組組吸收吸收合成合成(n=48)B組吸收吸收合成合成(n=35)D組吸收吸收合成合成(n=48)

15、C組吸收吸收合成合成(n=34)依折麥布與他汀聯(lián)合治療降低LDL-C的療效他汀起始劑量他汀起始劑量1524%加倍+ LDL-CLDL-C降低幅度降低幅度56%56%56%Bays H et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:779-790.阿托伐他汀阿托伐他汀LDL-C自未治療時基線的改變均值%Ballantyne CM et al. Circulation 2003;107:2409-2415.Bays HE. Expert Opinion Investig. Drugs. 2002;11:1587-604隨訪隨訪1212周周28依折麥布與他汀聯(lián)合比他汀

16、單藥治療多降低 19 至 23 的 LDL-C他汀他汀他汀他汀+依折麥布依折麥布Davidson, JACC 2002;40:2125Ballantyne, Circulation 2003;107: 2409-15Melani, EHJ 2003;24:717-728Kerzner, AJC 2003;91:418-424Gagne, AJC 2002;90:1084-1091依折麥布與他汀聯(lián)合降低LDL-C作用更持久（52周）*p0.01p79mg/dL LDL-79mg/dL，則劑量上升至則劑量上升至80mg80mg研究持續(xù)時間：隨訪至少研究持續(xù)時間：隨訪至少2年半年半 (5250個事件

17、個事件)主要終點：主要終點：心血管死亡，心梗，因不穩(wěn)定心絞痛住院，血運重建心血管死亡，心梗，因不穩(wěn)定心絞痛住院，血運重建 (隨機后隨機后30天天)，或卒中，或卒中3. Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004.IMPROVE-IT研究顯示：依折麥布聯(lián)合他汀降低LDL-C效果更好1 年LDL-CTCTGHDLhsCRP辛伐他汀69.9145.1137.148.13.8EZE/Sim53.2125.8120.448.73.3 變化mg/dL-16.7-19.3-16.7+0.6-0.5依折麥布聯(lián)合他汀達(dá)到比他汀單藥更好的心血管獲益主要終點事件：包括心血管死亡、心梗、需要住院的不穩(wěn)定性心絞痛、主要終點事件：包括心血管死亡、心梗、需要住院的不穩(wěn)定性