缺血預(yù)適應(yīng)與心臟保護(hù)

1、對(duì)照組對(duì)照組 (n=5)-40040 min4 days閉塞再灌注對(duì)照組05101520253035 預(yù)適應(yīng)處理 梗死面積 (占風(fēng)險(xiǎn)面積的比例% p線粒體線粒體心肌和骨骼肌心肌和骨骼肌胰腺胰腺尼可地爾同時(shí)具有擴(kuò)張血管和心肌保護(hù)作用，但不影響胰島功能尼可地爾同時(shí)具有擴(kuò)張血管和心肌保護(hù)作用，但不影響胰島功能類(lèi)型 EC50 IC50 二氮嗪吡那地爾尼可地爾格列本脲胰腺60M高高1mM10M500M1.2M平滑肌58M2M10M1M線粒體0.8M?100M56nM藥理作用心臟保護(hù)擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管和心臟保護(hù)促胰島素分泌，抑制血管舒張和心臟保護(hù)2122尼可地爾心臟保護(hù)作用尼可地爾心臟保護(hù)作用試驗(yàn)方法 在離

2、體兔心，通過(guò)30分鐘全心缺血/2-h再灌注來(lái)誘導(dǎo)梗塞 全心缺血前10分鐘輸注尼可地爾，使用或不使用KATP通道阻滯劑（5-HD, HMR1098)Tsuchida A et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 15235-HD：5-羥基葵酸鹽，線粒體KATP通道選擇性阻滯劑HMR1098：細(xì)胞膜KATP通道選擇性阻滯劑尼可地爾PM培訓(xùn)23尼可地爾的心臟保護(hù)作用尼可地爾的心臟保護(hù)作用尼可地爾把對(duì)照組53%的阻塞面積降至5%（p0.05)5-HD完全削弱以及HMR1098部分減弱了尼可地爾的梗塞限制作用Tsuchida A et al. J Am Coll Cardi

3、ol, 2002; 40: 1523均值 SE*p0.05 vs. 對(duì)照p0.05 vs. 尼可地爾 + 5HD 和尼可地爾 + HMR010203040506070對(duì)照尼可地爾5HD尼可地爾 +5HDHMR尼可地爾+HMR*梗死面積 (占風(fēng)險(xiǎn)面積的比例）%24試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法細(xì)胞水平細(xì)胞水平 使用家兔分離心肌細(xì)胞，在缺血的細(xì)胞顆粒模型中，觀察長(zhǎng)時(shí)間缺血所誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡情況 對(duì)照組：直接60分鐘和120分鐘的缺血處理 尼可地爾組：尼可地爾（100umol/L）預(yù)處理15分鐘 尼可地爾+5-HD：尼可地爾（100umol/L）+5-HD 預(yù)處理15分鐘 尼可地爾+HMR1098：尼可地爾（10

4、0umol/L）+HMR1098 預(yù)處理15分鐘Sato T et al. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 5145-HD: 5-羥葵酸鹽，特異性線粒體敏感性鉀通道阻斷劑HMR1098：細(xì)胞膜ATP敏感鉀通道阻滯劑 25線粒體線粒體KATP通道的開(kāi)放與心肌細(xì)胞的凋亡通道的開(kāi)放與心肌細(xì)胞的凋亡Sato T, et al. : J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 514-518對(duì)對(duì)照照尼可地尼可地爾爾尼可地尼可地爾爾+ 5HD尼可地尼可地爾爾+ HMR1098*：p0.05 vs 對(duì)照組對(duì)照組細(xì)胞死亡率細(xì)胞死亡率%5-HD: 5-羥葵酸鹽，特

5、異性線粒體敏感性鉀通道阻斷劑HMR1098：細(xì)胞膜ATP敏感鉀通道阻滯劑 尼可地爾可以開(kāi)放線粒體尼可地爾可以開(kāi)放線粒體K-ATP通道，顯著減少心肌細(xì)胞凋亡通道，顯著減少心肌細(xì)胞凋亡26ATPATP試驗(yàn)設(shè)計(jì)Akao M et al. J Am Coll Cardiol, 2002; 40: 803尼可地爾通過(guò)開(kāi)放尼可地爾通過(guò)開(kāi)放KATP線粒體通道抑制了心肌細(xì)胞內(nèi)因氧化應(yīng)激而誘導(dǎo)的凋亡線粒體通道抑制了心肌細(xì)胞內(nèi)因氧化應(yīng)激而誘導(dǎo)的凋亡試驗(yàn)對(duì)象試驗(yàn)對(duì)象 對(duì)于伴有1支左前降支病變，擇期接受PTCA手術(shù)的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者30例 試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法 在擇期接受PTCA手術(shù)的1周前，將患者隨機(jī)分為尼可地爾治

6、療組和安慰劑組，其中尼可地爾組患者接受尼可地爾（5mg,tid) 治療，口服給藥1周 將PTCA的球囊擴(kuò)張?jiān)O(shè)定為2分鐘，以5分鐘為間隔，反復(fù)操作2次 在第1次和第2次操作過(guò)程中，記錄球囊擴(kuò)張所誘導(dǎo)的ST段上升總和與球囊擴(kuò)張結(jié)束1分鐘后的QT段波動(dòng)Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3 Kato T et al. Am. Heart J 2001: 141: 940-3 尼可地爾組尼可地爾組對(duì)照組對(duì)照組總總ST段抬高段抬高P0.05MV尼可地爾組尼可地爾組對(duì)照組對(duì)照組QT離散度離散度P0.001KATP通道開(kāi)放劑保護(hù)心臟的臨床證據(jù)日本冠心病日本冠心病

7、 (JCAD)研究研究研究目的研究目的. JCAD研究是一項(xiàng)多中心 (217中心), 協(xié)作性，前瞻性，觀察性，在大樣本量冠心病患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。調(diào)查日本的冠心病危險(xiǎn)因素，藥物治療現(xiàn)狀以及治療結(jié)果的比較研究對(duì)象和方法研究對(duì)象和方法 JCAD研究連續(xù)入組缺血性心臟病病人，要求冠脈造影檢查時(shí)至少一支主冠脈75%以上狹窄。尼可地爾組2,558名（5mg tid），對(duì)照組2,558名，其它治療組間無(wú)差異隨訪時(shí)間：隨訪時(shí)間：平均隨訪時(shí)間為平均隨訪時(shí)間為2.7年年JCAD 研究組. Circ J 2010; 74: 503 509尼可地爾顯著減少全因死亡尼可地爾顯著減少全因死亡107.5患者百分比患者百

8、分比 （%）00.51.522.53隨訪年數(shù)隨訪年數(shù)0152.5對(duì)照組（對(duì)照組（n=2,558）尼可地爾（尼可地爾（n=2,558）35%全因死亡全因死亡-累積發(fā)生率累積發(fā)生率p=0.0007JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509尼可地爾顯著減少急性致死性心肌梗死的發(fā)生尼可地爾顯著減少急性致死性心肌梗死的發(fā)生JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509發(fā)生急性致死性心肌梗塞的例數(shù)對(duì)照組對(duì)照組喜格邁喜格邁 P線粒體線粒體心肌和骨骼肌心肌和骨骼肌胰腺胰腺尼可地爾同時(shí)具有擴(kuò)張

9、血管和心肌保護(hù)作用，但不影響胰島功能尼可地爾同時(shí)具有擴(kuò)張血管和心肌保護(hù)作用，但不影響胰島功能類(lèi)型 EC50 IC50 二氮嗪吡那地爾尼可地爾格列本脲胰腺60M高高1mM10M500M1.2M平滑肌58M2M10M1M線粒體0.8M?100M56nM藥理作用心臟保護(hù)擴(kuò)張血管擴(kuò)張血管和心臟保護(hù)促胰島素分泌，抑制血管舒張和心臟保護(hù)39試驗(yàn)對(duì)象試驗(yàn)對(duì)象 對(duì)于伴有1支左前降支病變，擇期接受PTCA手術(shù)的慢性穩(wěn)定型心絞痛患者30例 試驗(yàn)方法試驗(yàn)方法 在擇期接受PTCA手術(shù)的1周前，將患者隨機(jī)分為尼可地爾治療組和安慰劑組，其中尼可地爾組患者接受尼可地爾（5mg,tid) 治療，口服給藥1周 將PTCA的球囊擴(kuò)張?jiān)O(shè)定為2分鐘，以5分鐘為間隔，反復(fù)操作2次 在第1次和第2次操作過(guò)程中，記錄球囊擴(kuò)張所誘導(dǎo)的ST段上升總和與球囊擴(kuò)張結(jié)束1分鐘后的QT段波動(dòng)Kato T et al. Am. Hea