血液內(nèi)科-急性白血病

1、 白血病白血病 白血病是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病，特點是某一類型的白血病細胞在骨髓或其他造血組織中的腫瘤性增生，可浸潤體內(nèi)各器官、組織，使各個臟器的功能受損，產(chǎn)生相應(yīng)的癥狀和體征。臨床上常有貧血、出血、感染和肝脾、淋巴結(jié)不同程度的腫大等。骨髓及外周血中可出現(xiàn)幼稚細胞。 我國白血病患者約為2.76人10萬人口，男性多于女性。其中急性粒細胞白血病最多，多見于成年人；急性淋巴細胞白血病次之，多在20歲以下的青少年和兒童；慢性粒細胞白血病多見于成年人；慢性淋巴細胞白血病則多見于老年人。分類分類 ：根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程分為：根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程分為： 急性淋巴細胞白血病

2、急性淋巴細胞白血病急性白血病急性白血病 急性髓細胞白血病急性髓細胞白血病 慢性粒細胞白血病慢性粒細胞白血病慢性白血病慢性白血病 慢性淋巴細胞白血病慢性淋巴細胞白血病 毛細胞白血病毛細胞白血病 幼淋細胞白血病幼淋細胞白血病病 因1.病毒因素-誘發(fā)白血病n已從成人T細胞白血病和淋巴瘤患者中分離出人類T淋巴細胞白血病病毒（HTLV）nEB病毒、HIV病毒2.化學(xué)因素n接觸苯及其衍生物苯及其衍生物的人群白血病發(fā)生率高于一般人群。n亞硝胺類物質(zhì)，保泰松及其衍生物、氯霉素等誘發(fā)白血病的報告也可見到，但還缺乏統(tǒng)計資料。n某些抗腫瘤的細胞毒藥物如氮芥、環(huán)磷酰胺、甲基芐肼、VP16、VM26等，都公認有致白血病

3、的作用。n乙雙嗎啉3.放射因素 有確實證據(jù)可以肯定各種電離輻射條件可以引起人類白血病。白血病的發(fā)生率與吸收輻射的劑量呈正相關(guān)。 日本廣島、長崎爆炸原子彈后，受嚴重輻射地區(qū)白血病的發(fā)病率是未受輻射地區(qū)的1730倍。爆炸后3年，白血病的發(fā)病率逐年增高，57年時達到高峰。至21年后其發(fā)病率才恢復(fù)到接近于整個日本的水平。 放射線工作者、接受放射線診斷和治療可導(dǎo)致白血病發(fā)生率增加。4.遺傳因素n有染色體畸變的人群白血病的發(fā)病率高于正常人。當(dāng)家庭中有一個成員發(fā)生白血病時，其近親發(fā)生白血病的機率比一般人高4倍。單卵雙生中如一個患急性白血病，另一個發(fā)生率為2025。以上事實提示白血病的病因可能與遺傳有關(guān)。 n

4、近年研究證實，染色體數(shù)量的增加或減少、易位、倒置、缺失等結(jié)構(gòu)異常，使基因的結(jié)構(gòu)、表達異常。癌基因激活和或抑癌基因的失活是細胞惡變的基礎(chǔ)之一。5、其他血液病n MDS、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等可發(fā)展為白血病。急性白血病（AL）n急性白血病可分為：急性白血病可分為： 1 1、急性淋巴細胞白血?。ā⒓毙粤馨图毎籽。ˋLL)ALL) 2 2、急性非淋巴細胞白血病、急性非淋巴細胞白血病(ANLL)(ANLL)（或急性髓（或急性髓系白血?。┫蛋籽。┓诸惙诸惣毙粤馨图毎籽〖毙粤馨图毎籽共分共分3 3型如下：型如下： L1：原始和幼淋巴細胞以小細胞為主。 L2：原始和幼淋巴細胞以大細胞為主。 L

5、3：原始和幼淋巴細胞以大細胞為主，大小較一致，細胞內(nèi)有明顯空泡，胞漿嗜堿，染色深。共分共分8 8型如下：型如下：nM0(急性髓細胞白血病微分化型) 原始細胞在光鏡下類似L2型細胞，核仁明顯，胞漿透明，嗜堿，無嗜天青顆粒及Auer小體，髓過氧化酶(MPO)及蘇丹黑B陽性細胞3；CD33或CDl3等髓系標志可呈(+)，淋巴系抗原通常為(-)。 n Ml(急性粒細胞白血病未分化型) 未分化原粒細胞(I型+型)占骨髓非紅系細胞的90%以上，至少3%細胞髓過氧化物酶染色(+)。原粒細胞漿中無顆粒為型，出現(xiàn)少數(shù)顆粒為型。n M2(急性粒細胞白血病部分分化型) 原粒細胞占骨髓非紅系細胞的30一89，單核細胞

6、20，其他粒細胞10。急性非淋巴細胞白血病nM3(急性早幼粒細胞白血病) 骨髓中以多顆粒的早幼粒細胞為主，此類細胞在非紅系細胞中30nM4(急性粒-單核細胞白血病) 骨髓中原始細胞占非紅系細胞的30以上，各階段粒細胞占30-80，各階段單核細胞20。n M4Eo 除M4型各持點外，嗜酸性粒細胞在非紅系細胞中5。nM5（急性單核細胞白血病）骨髓非紅系細胞中原單核，幼單核及單核細胞80。如果原單核細胞80為M5a，80為M5b。nM6(急性紅白血病) 骨髓中幼紅細胞50，非紅系細胞中原始細胞(型+型) 30。nM7(急性巨核細胞白血病) 骨髓中原始巨核細胞30。 采用形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)、采

7、用形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)、 分子生物學(xué)結(jié)合的分型，即分子生物學(xué)結(jié)合的分型，即MICMMICM分型。分型。 臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)1、貧血 貧血往往是首發(fā)表現(xiàn)，呈進行性發(fā)展。半數(shù)患者就診時已有重度貧血。2、發(fā)熱 半數(shù)的患者以發(fā)熱為早期表現(xiàn)?？傻蜔?，亦可高達39一40以上、伴有畏寒、出汗等。高熱往往提示有繼發(fā)感染。n感染的主要原因： 成熟的粒細胞減少、機體免疫功能異常。n感染可發(fā)生在各個部位: 呼吸道，泌尿系統(tǒng)，消化道，皮膚，肛周膿腫等。n最常見的病原體: 革蘭陰性桿菌，如肺炎克雷白桿菌、綠膿桿菌、產(chǎn)氣桿菌等；球菌有金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞鏈球菌等。真菌感染，如念珠菌、曲霉菌、隱球菌等。可有

8、病毒感染，如帶狀皰疹等。偶見卡氏肺孢子蟲病。 3、急性白血病以出血為早期表現(xiàn)者近40。n出血可發(fā)生在全身各部，以皮膚瘀點、瘀斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多為多見。n眼底出血可致視力障礙。急性早幼粒白血病急性早幼粒白血病易并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DICDIC)而出現(xiàn)全身廣泛性出血。顱內(nèi)出血時有頭痛、嘔吐、瞳孔不對稱，甚至昏迷而死亡。有資料表明急性白血病死于出血者占62.24，其中87為顱內(nèi)出血。出血的原因：1)血小板數(shù)量減少，質(zhì)量異常；2)凝血因子缺乏；3)血液中抗凝物質(zhì)增多；4)白血病細胞浸潤血管壁，血管彈性減低，細菌毒素對血管損傷；5)白血病細胞形成栓子，使小血管破裂。 4、器官和組織浸潤的表

9、現(xiàn)n (一)淋巴結(jié)和肝脾大 淋巴結(jié)腫大以急淋白血病急淋白血病較多見?？v隔淋巴結(jié)腫大常見于T T細胞急淋細胞急淋。白血病患者可有輕至中度肝脾大，除非慢粒白血病慢粒白血病急性變，巨脾很罕見。n (二)骨骼和關(guān)節(jié) 患者常有胸骨下端局部壓痛，提示髓腔內(nèi)白血病細胞過度增生?；颊呖沙霈F(xiàn)關(guān)節(jié)、骨骼疼痛，尤以兒童多見。發(fā)生骨髓壞死時，可以引起骨劇痛。n (三)眼部 粒細胞白血病粒細胞白血病形成的粒細胞肉瘤或稱綠綠色瘤色瘤常累及骨膜，以眼眶部位最常見，可引起眼球突出、復(fù)視或失明。n (四)口腔和皮膚 急單和急性粒急單和急性粒- -單細胞白血病單細胞白血病時，白血病細胞浸潤可使牙齦增生、腫脹；可出現(xiàn)藍灰色斑丘疹或

10、皮膚粒細胞肉瘤，局部皮膚隆起、變硬，呈紫藍色皮膚結(jié)節(jié)。n (五)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNS-L) 由于化療藥物難以通過血腦屏障，隱藏在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白血病細胞不能有效被殺滅，因而引起CNS-L。 CNS-L可發(fā)生在疾病各個時期，但常發(fā)生在緩解期。以急淋白血病急淋白血病最常見。臨床上輕者表現(xiàn)頭痛、頭暈，重者有嘔吐、頸項強直，甚至抽搐、昏迷。顱神經(jīng)受損可出現(xiàn)視力障礙，單癱，偏癱，截癱，二便失禁等表現(xiàn)。腦脊液蛋白升高，糖降低，壓力增高，見到白血病細胞是確見到白血病細胞是確診證據(jù)診證據(jù)。n (六)睪丸 睪丸受浸潤，出現(xiàn)無痛性腫大，多為一側(cè)性，另一側(cè)雖不腫大，但活檢時往往也有白血病細胞浸潤。多見于急淋白

11、血病急淋白血病化療緩解后的兒童。是僅次于CNS-L的白血病復(fù)發(fā)的根源。 此外，白血病可浸潤其他器官，如肺、心、消此外，白血病可浸潤其他器官，如肺、心、消化道、泌尿系統(tǒng)等均可受累?；?、泌尿系統(tǒng)等均可受累。 一、血象 n 大多數(shù)患者白細胞數(shù)增多，疾病晚期增多更顯著。最高者可超過100l09/L，稱為高白細胞性白血病。也有不少患者的白細胞計數(shù)在正常水平或減少，低者可1.0109/L，稱為白細胞不增多性白血病。n 血片分類檢查原始和(或)幼稚細胞一般占30-90，甚至可高達95以上，但白細胞不增多型病例血片上很難找到原始細胞?；颊哂胁煌潭鹊恼＜毎载氀?，少數(shù)患者血片上紅細胞大小不等，可找到幼紅細

12、胞。約50的患者血小板低于60l09/L，晚期血小板往往極度減少。實驗室檢查實驗室檢查二、骨髓象 n 增生明顯，主要是白血病性原始細胞，占非紅系細胞的3030以上以上，而較成熟中間階段細胞缺如，并殘留少量成熟粒細胞，形成所謂“裂孔裂孔”現(xiàn)象現(xiàn)象。n 正常的幼紅細胞和巨核細胞減少。n 白血病性原始細胞形態(tài)常有異常改變，如胞體較大、核漿比例增加、核的形態(tài)異常(如切跡、凹陷、分葉等)、染色質(zhì)粗糙、排列紊亂，核仁明顯等。n AuerAuer小體小體常見于急粒白血病細胞漿中，急性單核細胞白血病和急性粒單核細胞白血病細胞漿中有時亦可見到，但不見于急淋白血病。因而Auer小體有助于鑒別急淋和急非淋白血病。三

13、、細胞化學(xué)染色，主要用于協(xié)助形態(tài)學(xué)鑒別各類白血病。 過氧化物酶過氧化物酶(POX)染色染色n原理：原理：POXPOX能分解試劑中的底物能分解試劑中的底物H H2 2O O2 2 ，釋放新生態(tài)氧，釋放新生態(tài)氧，使無色聯(lián)苯胺氧化為藍色聯(lián)苯胺，后者與亞硝基鐵氰使無色聯(lián)苯胺氧化為藍色聯(lián)苯胺，后者與亞硝基鐵氰化鈉結(jié)合形成化鈉結(jié)合形成藍黑色的顆粒藍黑色的顆粒，沉著于細胞質(zhì)中。，沉著于細胞質(zhì)中。中性粒細胞堿性磷酸酶中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)染色染色n原理：原理：（偶氮偶聯(lián)法）（偶氮偶聯(lián)法）血細胞中的堿性磷酸酶在血細胞中的堿性磷酸酶在pHpH為為9.49.49.69.6的條件下將基質(zhì)中的的條件下將基質(zhì)中的

14、磷酸萘酚鈉水解，產(chǎn)磷酸萘酚鈉水解，產(chǎn)生生-萘酚與重氮鹽偶聯(lián)形成萘酚與重氮鹽偶聯(lián)形成棕黑色沉淀棕黑色沉淀，定位于細胞，定位于細胞質(zhì)內(nèi)酶活性所在之處。質(zhì)內(nèi)酶活性所在之處。中性粒細胞堿性磷酸酶中性粒細胞堿性磷酸酶(NAP)染色染色n原理原理：（鈣鈷法）：堿性磷酸酶在堿性條件下將基質(zhì)液中：（鈣鈷法）：堿性磷酸酶在堿性條件下將基質(zhì)液中甘油甘油磷酸鈉水解，產(chǎn)生磷酸鈉。再依次與硝酸鈣、硝酸鈷、硫化胺發(fā)磷酸鈉水解，產(chǎn)生磷酸鈉。再依次與硝酸鈣、硝酸鈷、硫化胺發(fā)生一系列反應(yīng)，形成不溶性生一系列反應(yīng)，形成不溶性棕黑色棕黑色的硫化鈷，定位于酶活性之處。的硫化鈷，定位于酶活性之處。糖原染色（糖原染色（PAS）n原理：過

15、碘酸能將血細胞內(nèi)的糖原氧化，生成醛基，原理：過碘酸能將血細胞內(nèi)的糖原氧化，生成醛基，醛基與醛基與SchiffSchiff液中的無色品紅結(jié)合，形成液中的無色品紅結(jié)合，形成紫紅色紫紅色化合化合物，定位與細胞質(zhì)中。物，定位與細胞質(zhì)中。四、免疫學(xué)檢查 根據(jù)白血病細胞免疫學(xué)標志，通過流式細胞檢查，不僅可將急淋與急非淋白血病區(qū)別，而且可將T細胞和B細胞急淋白血病加以區(qū)別。五、染色體和基因改變 白血病常伴有特異的染色體和基因改變。例如M3 t(15；17)(q22；q21)，系15號染色體上的PML(早幼粒白血病基因)與17號染色體上RAR(維A酸受體基因)形成PML/RAR融合基因。六、血液生化改變 血尿

16、酸增高。特別在化療期間，尿中尿酸排泄量增加，甚至出現(xiàn)尿酸結(jié)晶?；颊甙l(fā)生DIC時可出現(xiàn)凝血機制障礙。 出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病時腦脊液壓力增高，白細胞數(shù)增加，蛋白增多，糖定量減少，涂片可找到白血病細胞。 根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象特點，尤其骨髓細胞形態(tài)學(xué)檢查骨髓細胞形態(tài)學(xué)檢查是關(guān)鍵，診斷一般不難。還應(yīng)與下列疾病作鑒別鑒別。一、骨髓增生異常綜合征 該病的RAEB及RAEB-T型外周血中有原始和幼稚細胞，但骨髓中原始細胞不到30。WHO分類法將RAEB-T歸為急性白血病。 診斷和鑒別診斷診斷和鑒別診斷二、某些感染引起的白細胞異常 如傳染性單核細胞增多癥，血象中出現(xiàn)異形淋巴細胞，病程短，可自愈。百日咳、

17、傳染性淋巴細胞增多癥、風(fēng)疹等病毒感染時，血象中淋巴細胞增多但淋巴細胞形態(tài)正常，病程良性，多可自愈。 三、巨幼細胞貧血 有時可與紅白血病混淆，但原始細胞不增多。 四、急性粒細胞缺乏癥恢復(fù)期 原、幼粒增多，骨髓象檢查可鑒別，血小板正常，無Auer小體，染色體正常，短期內(nèi)骨髓成熟粒細胞恢復(fù)正常。 1.一般治療2.化學(xué)療法3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治4.睪丸白血病的治療一、一般治療（一）防治感染白血病患者常伴粒細胞的減少，特別在化療、放療期間出現(xiàn)的粒細胞缺乏持續(xù)相當(dāng)長時間。應(yīng)注意環(huán)境、皮膚、口鼻、咽、會陰的清潔，滅菌。 粒細胞集落刺激因子的應(yīng)用。 抗感染治療:桿菌、球菌、真菌、病毒感染，選用相應(yīng)藥物。

18、 (二)糾正貧血 嚴重貧血可輸濃縮紅細胞； 出現(xiàn)自身免疫性貧血時，可用腎上腺皮質(zhì)激素類藥物。 治療原發(fā)病是糾正貧血的根本。(三)控制出血 如出血因血小板計數(shù)過低引起，輸注血小板懸液。 如出血由DIC引起(如M3)，可給適當(dāng)?shù)目鼓委煛?鼻及牙齦出血可用填塞或明膠海綿局部止血。(四)防治高尿酸性腎病 由于白血病細胞大量破壞，特別在化療時更甚，血尿酸濃度增高，阻塞腎小管，引起高尿酸腎病。臨床有少尿、無尿和急性腎衰竭。應(yīng)鼓勵患者多飲水并堿化尿液；別嘌呤醇抑制尿酸合成，每次100mg、每日3次。(五)維持營養(yǎng) 白血病是嚴重消耗性疾病，特別是化、放療的副作用引起患者消化道功能紊亂。應(yīng)注意補充營養(yǎng)，維持水

19、、電解質(zhì)平衡，給患者高蛋白、高熱量、易消化食物，必要時經(jīng)靜脈補充營養(yǎng)。 (一)化療的目的是達到完全緩解并延長生存期。 所謂完全緩解完全緩解，是指：1、白血病的癥狀和體征消失；2、血象Hb100g/L(男性)或90g/L(女性及兒童)，中性粒細胞絕對值1.5l09 /L，血小板100109/L，外周血細胞分類中無白血病細胞；3、骨髓象：原粒細胞+早幼粒細胞(原單核+幼單核細胞或原淋巴+幼淋巴細胞)5，紅細胞及巨核細胞系列正常。二、化療化療n誘導(dǎo)緩解治療：DA方案，CR率85%；HOAP方案，CR率69%；HA方案，CR率接近DA方案。 臨床驗證維A酸可使M3白血病誘導(dǎo)緩解，其緩解率可達85，宜與

20、其他化療聯(lián)合治療或交替維持治療。此外，據(jù)報道臨床試用含砷中藥(或砷制劑)對M3型誘導(dǎo)完全緩解率可達6598。n緩解后治療 1、原誘導(dǎo)方法鞏固46療程。 2、以中劑量Ara-c為主的強化治療。也可加其他藥物(如柔紅霉素、米托蒽醌等)。 3、用與原誘導(dǎo)治療方案無交叉耐藥的新方案(如VP16+米托蒽醌等)。每12個月化療1次，共計12年。以后停用化療，密切隨訪、如有復(fù)發(fā)再行治療。（二）急非淋白血病的化學(xué)治療n其他其他 ：1.老年患者宜用小劑量阿糖胞苷(或高三尖杉酯堿)治療，直至緩解。2.高白細胞性白血病，應(yīng)用血細胞分離機清除血中過多的白細胞，然后再用化療。對急非淋白血病者也有在化療前先服別嘌呤醇并堿

21、化尿液，然后用羧基脲46gd。3.對難治及復(fù)發(fā)病例可采用中劑量阿糖胞苷(1一2g，每12小時1次連續(xù)412次)加用其他藥物(如柔紅霉素、米托蒽醌及依托泊苷等)。 n誘導(dǎo)緩解治療：誘導(dǎo)緩解治療： VP方案，兒童完全緩解率高達80一90，成人的完全緩解率僅50%； VLP方案或VDP方案或VLDP方案，可使完全緩解率提高到72一78。n緩解后治療：緩解后治療：n 鞏固強化治療：可用原誘導(dǎo)方案24療程，也可用全國白血病學(xué)術(shù)會議方案：即完全緩解后鞏固強化6個療程。第1、4療程用原誘導(dǎo)方案，第2、5療程用依托泊昔VP16，阿糖胞昔，第3、6療程用大劑量甲氨蝶呤11.5mg，第1日靜脈滴注，維持24小時，停藥后12小時以亞葉酸鈣(四氫葉酸鈣)解救。每療程間隔2-3周。n 維持治療:一般主張成人急淋除鞏固強化，間歇期尚需用巰嘌呤和甲氨蝶呤交替長期口服，以維持治療?？偗煶桃话阈?年。n在緩解前或至少緩解開始時需作中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防性治療，可以單獨鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤或甲氨蝶呤加阿糖胞苷。（三）急淋白血病的化療n 常為髓外白血病復(fù)發(fā)的根源。n預(yù)防：通常在緩解后開始鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤每次10mg/次 每周2次，共3周。n治療：如中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病診斷