餓扁癌細胞――癌癥與細胞能量的關(guān)系

1、長期以來，人類對癌癥的醫(yī)學研究存在局限，研究人員的注意力只集中在癌細胞的基因上，希望通過改變基因，來改變癌細胞的性質(zhì)。但這是一個相當長的研究過程，一種抗癌藥物的問世至少需要15年的時間，如果中間出了問題，所有的努力都白費了。能否找到一種更簡單便捷的抗癌方法？英國和美國科學家們長期以來，人類對癌癥的醫(yī)學研究存在局限，研究人員的注意力只集中在癌細胞的基因上，希望通過改變基因，來改變癌細胞的性質(zhì)。但這是一個相當長的研究過程，一種抗癌藥物的問世至少需要15年的時間，如果中間出了問題，所有的努力都白費了。能否找到一種更簡單便捷的抗癌方法？英國和美國科學家們的研究成果告訴我們：很有希望！用錯誤指令誤導(dǎo)癌細

2、胞以往，研究人員總是將注意力鎖定在控制細胞分裂和成長的基因上。但是自從有了英國蘇格蘭頓提大學和美國密歇根大學的研究成果以后，人類對控制癌癥有了另外的思路：只要不給癌細胞提供生長的“糧食”，癌細胞就不會泛濫和擴散，這同樣可以達到控制癌癥的目的。癌癥是少數(shù)細胞能夠“逃離”死亡周期并且以分裂方式迅速增多的。但是癌細胞也需要能量，和正常細胞一樣，癌細胞的生長離不開能量。細胞是否接受能量，取決于某些“監(jiān)視”細胞能量狀況的酶，它們就像衡量電池的指示燈一樣，當細胞能量不足時，可讓細胞打開閘門“充電”吸收血糖。對于癌癥病人，如果能讓酶給出相反的指令癌細胞不再接受“充電”，就會在饑餓中奄奄一息。巧的是，上世紀7

3、0年代就開發(fā)出來的兩種藥品也許就能起這種作用。人類在那段時間分離出納巴霉素(rapamycin)，起初，這種藥被用來減緩器官移植手術(shù)后的免疫排斥反應(yīng)，但是最近的小范圍實驗已經(jīng)證明，這種藥能夠通過控制癌細胞的能量，同時對癌細胞也產(chǎn)生有效的抑制?，F(xiàn)在，有關(guān)人員正在組織更大范圍的人體藥物試驗。另一種用于治療糖尿病的藥品甲福明二甲雙胍，也是上世紀70年代就開發(fā)出來的，美國密歇根大學的研究人員說，像甲福明二甲雙胍、納巴霉素這樣的藥物副作用非常小，是很多抗癌藥物望塵莫及的。英國實驗：控制糖尿病的藥也許能治癌多年以前，蘇格蘭頓提大學的研究人員格雷漢哈代一直在研究一種蛋白質(zhì)AMPK，這種蛋白質(zhì)對細胞的能量狀況

4、起著監(jiān)視器的作用，就好比是充電器的指示燈，告訴電池是否需要充電。細胞總是想獲得百分之百的能量用于產(chǎn)生蛋白質(zhì)、復(fù)制DNA、維持細胞生長、維持細胞分裂，經(jīng)過這些過程，細胞的能量消耗殆盡，需要重新補充。細胞獲得能量是通過血液中的營養(yǎng)，比如葡萄糖來實現(xiàn)的，但是當食品短缺，能量補給不能滿足能量消耗時，AMPK蛋白質(zhì)就會打開能量補充的“開關(guān)”，停止生長。在細胞能量短缺時，讓AMPK蛋白質(zhì)打開開關(guān)的是一種叫酸磷化(phosphorylation)的化學反應(yīng)，但是如何確定AMPK蛋白質(zhì)是否處在酸磷化狀態(tài)，卻是哈代一直無法回答的問題。為了搞清這個問題，哈代從一種更加簡單的生物體酵母開始研究。在酵母中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)1

5、19種蛋白質(zhì)能夠產(chǎn)生酸磷化反應(yīng)，哈代逐個對這些蛋白質(zhì)進行了測試，以便掌握有哪些能夠通過酸磷化反應(yīng)，產(chǎn)生酵母模式的AMPK蛋白質(zhì)。經(jīng)過一番努力，他找到了一種酵母模式的AMPK蛋白質(zhì)，并用酵母的基因比較法，又找到了另兩種AMPK蛋白質(zhì)。為了確定在人體上存在類似蛋白質(zhì)，哈代又比較了酵母的基因與人體蛋白的基因，他發(fā)現(xiàn)有一種非常類似的人體蛋白LKB1，是與癌癥有密切關(guān)系的酶。哈代的同事阿勒西對LKB1有多年的研究，并且知道LKB1存在一種酸磷化反應(yīng)，LKB1對腫瘤有抑制作用，在某種情況下，能夠阻止癌細胞變成腫瘤。經(jīng)過這些研究，去年，哈代和阿勒西二人確定，細胞中的能量在癌癥的形成過程中扮演重要角色，他倆同

6、時還發(fā)現(xiàn)，癌癥和一些新陳代謝方面的疾病，如糖尿病存在一些不曾被認識的聯(lián)系。哈代接著發(fā)現(xiàn)，征候群并空腸腺癌(peutz-jeghers)綜合癥跟人的基因發(fā)生突變以后產(chǎn)生LKB1有關(guān)，目前，這種病在全世界的發(fā)病率為十二萬分之一。有征候群并空腸腺癌綜合癥的病人會在胃腸壁發(fā)生良性錯構(gòu)瘤，并且在病人40多歲以后，轉(zhuǎn)成惡性腫瘤的比例高達93%。30%與吸煙有關(guān)的偶發(fā)性肺癌也與基因突變之后的LKB1有關(guān)系。哈代的研究提供了一種可能性：LKB1可能在人體中承擔著通知AMPK蛋白質(zhì)的作用。哈代和阿勒西二人通過一系列的實驗證明，當試管中的化學環(huán)境處于細胞能量短缺狀時，LKB1能夠產(chǎn)生酸磷化反應(yīng)，并且啟動AMPK蛋

7、白質(zhì)?；加姓骱蛉翰⒖漳c腺癌綜合癥的人，只能產(chǎn)生正常人一半的LKB1，當他們的細胞能量不夠時，AMPK蛋白質(zhì)不能得到正常的啟動，以至于在能量不足時仍下達錯誤指令，繼續(xù)細胞分裂。有了這個發(fā)現(xiàn)之后，他們覺得，從細胞能量著手攻克癌癥有了一種新的可能。如果能通過人為的方法，通過AMPK蛋白質(zhì)給癌細胞傳遞一個細胞能量不足的假信息，癌細胞就會停止生長停止分裂。這樣，雖然癌細胞并不會徹底離開病人，但是能夠從理論上幫助人們阻止癌細胞的成長和擴散。這個創(chuàng)意具有吸引力的另外一點是，現(xiàn)成的藥品就可能能夠達到這個目的。甲福明二甲雙胍(metformin)是治療第二類的糖尿病(type2diabetes)的藥品，已經(jīng)安全

8、地使用了10年以上，它有助于減緩高血糖，也就是可以促使細胞拒絕接受葡萄糖的作用,對糖尿病非常有效。這種藥在某種情況下可以執(zhí)行通知AMPK蛋白質(zhì)的命令，接到信號的AMPK蛋白質(zhì)能夠促使細胞接收葡萄糖，并且發(fā)生新陳代謝反應(yīng)。因此，如果一個血糖正常的癌癥病人服用這種藥，可以使細胞關(guān)閉接收能量的閘門。哈代已經(jīng)在雜志上發(fā)表了相關(guān)的研究成果。美國實驗：發(fā)現(xiàn)癌癥與細胞能量的關(guān)系哈代和阿勒西的文章引起了哈佛醫(yī)學院的研究員魯賓肖的興趣，他認為通過實驗，比較一下服用甲福明二甲雙胍，和完全不服該藥病人癌癥的發(fā)病率，就可以一目了然了。但是，目前還沒有人做這個實驗。他和他的同事相信，在未來幾年內(nèi)，這個問題一定能夠搞清楚

9、。從那以后，阿勒西又撰文，表示發(fā)現(xiàn)LKB1除了和AMPK的指令關(guān)系以外，還有11種蛋白質(zhì)也能同LKB1發(fā)生酸磷化反應(yīng)，并且AMPK除了控制細胞的生長以外，還對很多的細胞其他活動有調(diào)節(jié)作用。前不久，美國的科學家也宣布發(fā)現(xiàn)了癌癥與細胞能量的關(guān)系，密歇根大學的關(guān)昆良(譯音kun-liangguan)和他的小組研究了兩組基因?qū)е碌倪z傳型的莖塊腫瘤(tuberoussclerosis)，這種病在人群中的發(fā)病率為六千分之一。研究人員發(fā)現(xiàn)，由兩種健康基因控制的蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)一種叫做Mtor酶，這種酶對蛋白質(zhì)生長的速度起著決定作用。Mtor酶的啟動和關(guān)閉需要一定的條件，其中一個條件是細胞的能量不足以維持而通知莖塊腫瘤細胞，能量不足的，正是AMPK蛋白質(zhì)。到了細胞的能量幾乎接近饑餓狀，Mtor酶作出反應(yīng)，關(guān)閉所有的蛋白質(zhì)合成和生長，并開始“充電”。但在莖塊腫