氨基的保護脫保護

1、藥明康德新藥開發(fā)有限公司藥明康德新藥開發(fā)有限公司氨基的保護與脫保護氨基的保護與脫保護化學合成部執(zhí)行主任化學合成部執(zhí)行主任: :馬汝建馬汝建經(jīng)典化學合成反應經(jīng)典化學合成反應講座講座( (四四) )藥明康德版權所有藥明康德版權所有化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,221. 常見的常見的烷氧羰基類烷氧羰基類氨基保護基氨基保護基 芐氧羰基芐氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯、烯丙氧羰基丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲、甲(或乙或乙)氧羰基氧羰基 2. 常見

2、的常見的?；愼；惏被Ｗo基氨基保護基 鄰苯二甲?；彵蕉柞；?Pht) 、對甲苯磺?；?、對甲苯磺?；?Tos) 、三氟乙?；⑷阴；?Tfa）鄰（對）硝基苯磺?；彛▽Γ┫趸交酋；?Ns)、特戊酰基、苯甲?；?、特戊?；?、苯甲?；?. 常見的常見的烷基類烷基類氨基保護基氨基保護基 三苯甲基三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基芐基二甲氧基芐基(Dmb) 對甲氧基芐基對甲氧基芐基(PMB) 、芐基、芐基(Bn)常見氨基保護基常見氨基保護基化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,33氨基保護基的選擇策略氨基保護基的選擇策略最好的是不保護最好的是不保護.

3、. 若需要保護若需要保護, ,選擇最容易上和脫的保護基選擇最容易上和脫的保護基, ,當幾個保護基需要同時被除去時，用相同的保護基來保護不當幾個保護基需要同時被除去時，用相同的保護基來保護不同的官能團是非常有效。要選擇性去除保護基時，就只能采同的官能團是非常有效。要選擇性去除保護基時，就只能采用不同種類的保護基。用不同種類的保護基。要對所有的反應官能團作出評估，確定哪些在所設定的反應要對所有的反應官能團作出評估，確定哪些在所設定的反應條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護的，選擇能和反應條件相匹條件下是不穩(wěn)定并需要加以保護的，選擇能和反應條件相匹配的氨基保護基。配的氨基保護基。還要從電子和立體的因素去考慮

4、對保護的生成和去除速率的還要從電子和立體的因素去考慮對保護的生成和去除速率的選擇性選擇性如果難以找到合適的保護基，要么適當調整反應路線使官能如果難以找到合適的保護基，要么適當調整反應路線使官能團不再需要保護或使原來在反應中會起反應的保護基成為穩(wěn)團不再需要保護或使原來在反應中會起反應的保護基成為穩(wěn)定的；要么重新設計路線，看是否有可能應用前體官能團定的；要么重新設計路線，看是否有可能應用前體官能團（如硝基等）；或者設計出新的不需要保護基的合成路線。（如硝基等）；或者設計出新的不需要保護基的合成路線。選擇一個氨基保護基時，必須仔細考慮到所有的反應物，反選擇一個氨基保護基時，必須仔細考慮到所有的反應物

5、，反應條件及所設計的反應過程中會涉及的底物中的官能團。應條件及所設計的反應過程中會涉及的底物中的官能團?；瘜W合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,44第一部分第一部分: 烷氧羰基類烷氧羰基類氨基保護基氨基保護基化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,551.1 芐氧羰基的引入芐氧羰基的引入用用Cbz-ClCbz-Cl與游離氨基在用與游離氨基在用NaOH NaOH 或或NaHCONaHCO3 3 控制的堿性條件下控制的堿性條件下可以很容易同可以很容易同Cbz-ClCbz-Cl反應得到反應得到N-N-芐氧羰基氨基化合物。芐氧羰基氨基

6、化合物。氨氨基酸酯同基酸酯同Cbz-ClCbz-Cl的反應則是在有機溶劑中進行，并用碳酸的反應則是在有機溶劑中進行，并用碳酸氫鹽或三乙胺來中和反應所產(chǎn)生的氫鹽或三乙胺來中和反應所產(chǎn)生的HClHCl。此外，此外，Cbz-ONBCbz-ONB（4-O4-O2 2NCNC6 6H H4 4OCOOBnOCOOBn）等芐氧羰基活化酯也可用來作為芐氧）等芐氧羰基活化酯也可用來作為芐氧羰基的導入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護羰基的導入試劑，該試劑使伯胺比仲胺易被保護; ;苯胺由于苯胺由于親核性不足，與該試劑不反應親核性不足，與該試劑不反應HNR1R2BaseNR1R2CbzCbz-Cl化學合成部培訓材料

7、化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,661.1.1 芐氧羰基的引入示例芐氧羰基的引入示例NHBrOOHNH2Cbz-Cl10% aq. Na2CO3, Et2O47.1%NHBrOOHNHOOTetrahedron, 2002, 58(39), 7851-7865SONH2.HClOCbz-ClK2CO3SONHCbzO98%Org. Syn., 70, 29化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,771.1.2 芐氧羰基的脫去芐氧羰基的脫去1). 1). 催化氫解催化氫解2). 2). 酸解裂解酸解裂解(HBr, TMSI)(HBr, T

8、MSI)3). Na/NH3). Na/NH3 3（液）還原（液）還原實驗室常用簡潔的方法是催化氫解實驗室常用簡潔的方法是催化氫解( (用用H H2 2或其它供氫體或其它供氫體, ,一般常溫一般常溫常壓氫化即可常壓氫化即可); ); 當分子中存在對催化氫解敏感當分子中存在對催化氫解敏感( (有芐醚有芐醚, ,氯溴碘氯溴碘等等) )或鈍化催化劑的基團或鈍化催化劑的基團( (硫醚等硫醚等) )時，我們就需要采用化學方法時，我們就需要采用化學方法如酸解裂解如酸解裂解HBrHBr或或Na/NHNa/NH3 3（液）還原等。（液）還原等。 NR1CbzR2CH3+CO2+HNR1R2H2CH3+NR1C

9、OOHR2Pd-C芐氧羰基的脫去主要有以下幾種方法芐氧羰基的脫去主要有以下幾種方法化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,881.1.2 芐氧羰基的酸性脫除注意點芐氧羰基的酸性脫除注意點OHNHCbzHOHBrOHNH2HO.HBrNHNCbzHBrNHNBn芐氧羰基的用強酸或芐氧羰基的用強酸或LewisLewis酸脫除時酸脫除時, ,會產(chǎn)生芐基的碳正離子會產(chǎn)生芐基的碳正離子, ,若分子中有捕捉碳正離子的基團時若分子中有捕捉碳正離子的基團時, ,將得到相應的副產(chǎn)物將得到相應的副產(chǎn)物. . 化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有

10、,991.1.3 芐氧羰基的脫去示例（一）芐氧羰基的脫去示例（一）OHNOOOOOOHNHCbzOHHCONH410%Pd-COHNOOOOOOHNH2OH98%Monatsh. Chem., 1997, 128(6-7),725-732OBocHNNHH2/10%Pd-C(Boc)2OOOOHNNH54%WO2004092166ClNNHNONHClPdCl2Et3SiHClNNHNONOOCl74%US20030144297化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,1010NHNNNNHNClNH2NHNNNNHNClNHCbzMe3SiIEt3N, CH3

11、CN56%US20050203078SNEtOOCNHOONNHCbz33% HBrAcOH, 91%SNEtOOCNHOONNH2.HBrHeterocycles, 2002, 58, 521ClNHCbzH2, PdCl2AcOEtClNH2SOMeBrSOMeBrWilkinson catalystH2, Rh(PPh3)3Cl藥明康德化學通訊，2007， 1(4)，91.1.4 芐氧羰基的脫去示例（二）芐氧羰基的脫去示例（二）化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,11111.2 叔丁氧羰基叔丁氧羰基除除CbzCbz保護基外，叔丁氧羰基（保護基外，叔丁

12、氧羰基（BocBoc）也是目前多肽合成中廣）也是目前多肽合成中廣為采用的氨基保護基，特別是在固相合成中，氨基的保護多為采用的氨基保護基，特別是在固相合成中，氨基的保護多用用BocBoc而不用而不用CbzCbz。BocBoc具有以下的優(yōu)點：具有以下的優(yōu)點：Boc-Boc-氨基酸除個別外氨基酸除個別外都能得到結晶；易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性都能得到結晶；易于酸解除去，但又具有一定的穩(wěn)定性;Boc-;Boc-氨基酸能較長期的保存而不分解；酸解時產(chǎn)生的是叔丁基陽氨基酸能較長期的保存而不分解；酸解時產(chǎn)生的是叔丁基陽離子再分解為異丁烯，它一般不會帶來副反應；對堿水解、離子再分解為異丁烯，它一般不會

13、帶來副反應；對堿水解、肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；肼解和許多親核試劑穩(wěn)定；BocBoc對催化氫解穩(wěn)定，但比對催化氫解穩(wěn)定，但比CbzCbz對對酸要敏感得多。酸要敏感得多。當當BocBoc和和CbzCbz同時存在時，可以用催化氫解脫同時存在時，可以用催化氫解脫去去CbzCbz，BocBoc保持不變，或用酸解脫去保持不變，或用酸解脫去BocBoc而而CbzCbz不受影響，因不受影響，因而兩者能很好地搭配使用。而兩者能很好地搭配使用?；瘜W合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,12121.2.1 叔丁氧羰基的引入叔丁氧羰基的引入游離氨基在用游離氨基在用NaOH NaOH 或

14、或NaHCONaHCO3 3 控制的堿性條件下用二氧六環(huán)控制的堿性條件下用二氧六環(huán)和水的混合溶劑中很容易與和水的混合溶劑中很容易與BocBoc2 2O O反應得到反應得到BocBoc保護的胺。保護的胺。這這是引入是引入BocBoc常用方法之一，常用方法之一，它的優(yōu)點是副產(chǎn)物無干擾它的優(yōu)點是副產(chǎn)物無干擾, ,并容易并容易除去除去。有時對一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和。有時對一些親核性較大的胺，一般可在甲醇中和BocBoc酸酐直接反應即可，無須其他的堿，其處理也方便（見內部酸酐直接反應即可，無須其他的堿，其處理也方便（見內部期刊第一期）。期刊第一期）。對水較為敏感的氨基衍生物，采用對水較為敏

15、感的氨基衍生物，采用BocBoc2 2O/TEA/MeOH or DMF O/TEA/MeOH or DMF 在在40-5040-50下進行較好。有空間位阻的氨基酸而言，用下進行較好。有空間位阻的氨基酸而言，用BocBoc2 2O/MeO/Me4 4NOH.5HNOH.5H2 2O/CHO/CH3 3CNCN是十分有利的。是十分有利的。 叔丁氧羰基的引入一般方法叔丁氧羰基的引入一般方法: :化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,13131.2.2 叔丁氧羰基的引入示例叔丁氧羰基的引入示例(一一)Boc2ONaOH, t-BuOH, H2OCOOHNH2COO

16、HNHBoc78%95%HOCOOMeNH2.HClBoc2OEt3NHOCOOMeNHBocHNHNNHOOBoc2ODMAP, Et3NNNNOOBocBocBoc83%化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,14141.2.3 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去BocBoc比比CbzCbz對酸敏感，對酸敏感，酸解產(chǎn)物為異丁烯和酸解產(chǎn)物為異丁烯和COCO2 2（見下式）。（見下式）。在液相肽的合成中，在液相肽的合成中，BocBoc的脫除一般可用的脫除一般可用TFATFA或或50%TFA50%TFA（TFA:CHTFA:CH2 2ClCl2 2 = 1:1,v

17、/v = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于。在固相肽合成中，由于TFATFA會會帶來一些副反應（如產(chǎn)生的胺基上酰化成為相應的三氟乙?guī)硪恍└狈磻ㄈ绠a(chǎn)生的胺基上?；蔀橄鄳娜阴０返龋虼硕嗖捎悯０返龋?，因此多采用1-2M HCl/1-2M HCl/有機溶劑。一般而言，用有機溶劑。一般而言，用HCl/HCl/二氧六環(huán)比較多見。二氧六環(huán)比較多見。OHNORHCl+CO2+RNH2.HCl叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去: :化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,15151.2.3 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去一般選用酸性脫除一般選用酸性脫除:

18、: 用甲醇作溶劑，用甲醇作溶劑，HCl/EtOAcHCl/EtOAc的組合使的組合使TBDMSTBDMS和和TBDPSTBDPS酯以及叔丁酯和非酚類酯在酯以及叔丁酯和非酚類酯在BocBoc脫除時不被斷脫除時不被斷裂。裂。當同時脫除分子中有叔丁酯基當同時脫除分子中有叔丁酯基( (可根據(jù)不同的酸性選擇可根據(jù)不同的酸性選擇性脫性脫Boc)Boc)或分子中有游離羧酸基，千萬記住不能用或分子中有游離羧酸基，千萬記住不能用HCl/MeOH,HCl/MeOH,其可將羧酸變?yōu)榧柞?。其可將羧酸變?yōu)榧柞?。在在BocBoc脫去過程中脫去過程中TBDPSTBDPS和和TBDMSTBDMS基相基相對是穩(wěn)定的（在對是穩(wěn)定

19、的（在TBSTBS存在，用稀一些的存在，用稀一些的101020 20 TFATFA）在中性的無水條件下在中性的無水條件下MeMe3 3SiISiI在在CHClCHCl3 3或或CHCH3 3CNCN中除了能脫除中除了能脫除BocBoc外，也能斷裂氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮。通過控制條件可外，也能斷裂氨基甲酸酯、酯、醚和縮酮。通過控制條件可以得到一定的選擇性。以得到一定的選擇性?；瘜W合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,1616 當分子中存在一些官能團其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子當分子中存在一些官能團其可與副產(chǎn)物叔丁基碳正離子在酸性下反應時，需要添加硫酚在酸性下反應時

20、，需要添加硫酚( (如苯硫酚如苯硫酚) )來清除叔丁來清除叔丁基碳正離子，此舉可防止硫醇基碳正離子，此舉可防止硫醇( (醚醚, ,酚酚)()(如蛋氨酸如蛋氨酸, ,色氨酸色氨酸等等) )和其他富電子芳環(huán)和其他富電子芳環(huán)( (吲哚吲哚, ,噻吩噻吩, ,吡唑吡唑, ,呋喃多酚羥基取呋喃多酚羥基取代苯等等代苯等等) )脫脫BocBoc時的烷基化。也可使用其它的清除劑，時的烷基化。也可使用其它的清除劑，如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。 中性條件中性條件TBSOTf/2.6-lutidine TBSOTf/2.6-lutidine 的

21、組合或的組合或ZnBrZnBr2 2/CH/CH2 2ClCl2 2也也可對可對BOCBOC很好的脫除。如果底物對叔丁基碳正離子特別敏很好的脫除。如果底物對叔丁基碳正離子特別敏感，也可以感，也可以ZnBrZnBr2 2/CH/CH2 2ClCl2 2體系中加碳正離子清除劑體系中加碳正離子清除劑 伯胺衍生物存在下，伯胺衍生物存在下， ZnBrZnBr2 2/CH/CH2 2ClCl2 2可以選擇性的脫除仲可以選擇性的脫除仲胺上的胺上的BocBoc？1.2.3 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,17171.2.4 叔丁氧羰基的

22、脫去示例叔丁氧羰基的脫去示例97%TBDMSOTf2,6-LutidineCH2Cl2OHNOOOBocHNOOHNOOOH2NO75%NOBocHNOHTBDMSOTfCH2Cl2NOH2NOTBDMS75%NCOOMeNHBocTBSOCbzTFACH2Cl2NCOOMeNH2TBSOCbzJ. Org. Chem., 1990, 55(3), 870J. Org. Chem., 1998, 63(23), 8424J. Org. Chem., 2004, 21, 7004化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,18181.2.4 叔丁氧羰基的脫去示例叔丁

23、氧羰基的脫去示例BocHNNNHBocBocBuLi, THFBocHNHNNHBoc85%Tetrahedron Lett.;1984; 3191-3194.Tetrahedron Lett.; 1995; 67-70NBocGNHBocHNGNHBocBaseNBocGNHBocHNGNHBocBaseNBocGNHBocHNGNHBocBase化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,19191.2.5 叔丁氧羰基的脫去叔丁氧羰基的脫去COOMeNMeOOMeBocSynth. Commun.; 1989, 3139-3142.COOMeNHMeOOMeZ

24、nBr2, CH2Cl2NRGBocHNSiO2, heatingTBSOTf, LutidineZnBr2, CH2Cl2ZnBr2, RSH, CH2Cl2NRGH2NRNHBocOMsROHNORNHBocX化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,20201.3.笏甲氧羰基笏甲氧羰基(Fmoc)FmocFmoc保護基的一個主要的優(yōu)點是它對酸極其穩(wěn)定，在它的保護基的一個主要的優(yōu)點是它對酸極其穩(wěn)定，在它的存在下，存在下，BocBoc和芐基可去保護。和芐基可去保護。FmocFmoc的其他優(yōu)點是它較易的其他優(yōu)點是它較易由簡單的胺不通過水解來去保護，被保護的胺以游

25、離堿釋由簡單的胺不通過水解來去保護，被保護的胺以游離堿釋出出。一般而言一般而言FmocFmoc對氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用對氫化穩(wěn)定，但某些情況下，它可用H H2 2/Pd-C/Pd-C在在AcOHAcOH和和MeOHMeOH仲脫去。仲脫去。FmocFmoc保護基可與酸脫去的保護基可與酸脫去的保護基搭配而用于液相和固相的肽合成。保護基搭配而用于液相和固相的肽合成。 笏甲氧羰基的特點笏甲氧羰基的特點: :化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,21211.3.1笏甲氧羰基的引入笏甲氧羰基的引入用笏甲醇在無水用笏甲醇在無水CHCH2 2ClCl2 2中與過量的

26、中與過量的COClCOCl2 2反應可以反應可以得到很好產(chǎn)率的得到很好產(chǎn)率的Fmoc-ClFmoc-Cl（熔點（熔點6161。5-635-63），），所所得得Fmoc-ClFmoc-Cl在二氧六環(huán)在二氧六環(huán)/Na/Na2 2COCO3 3或或NaHCONaHCO3 3溶液同氨基溶液同氨基酸反應則可得到酸反應則可得到FmocFmoc保護的氨基酸保護的氨基酸( (一般不能用強一般不能用強堿堿) )。用用Fmoc-OSu(Su=Fmoc-OSu(Su=丁二酰亞胺基丁二酰亞胺基) )在乙腈在乙腈/ /水中水中導入，該方法在制備氨基酸衍生物時很少低聚肽導入，該方法在制備氨基酸衍生物時很少低聚肽生成。目前

27、我們一般更傾向于用生成。目前我們一般更傾向于用Fmoc-OSuFmoc-OSu上上FMoc.FMoc.笏甲氧羰基的引入一般方法笏甲氧羰基的引入一般方法: :化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,22221.3.2 笏甲氧羰基的引入示例笏甲氧羰基的引入示例79%OFmoc-Clsat. NaHCO3CH2Cl2H2NOTBSOHNOTBSFmocTetrahedron: Asymmetry, 2003, 12, 164578%OOONOOH2NOOHONBocNaHCO3, DMFFmocHNOOHONBoc(Fmoc-OSu)J. Org. Chem., 2

28、005, 68(1), 195-197化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,23231.3.3 笏甲氧羰基的脫去笏甲氧羰基的脫去FmocFmoc同前面提到的同前面提到的CbzCbz和和BocBoc不同，它對酸穩(wěn)定，較易通過簡單的不同，它對酸穩(wěn)定，較易通過簡單的胺（而不是水解）脫保護，被保護的胺以游離堿釋出。胺（而不是水解）脫保護，被保護的胺以游離堿釋出。Fmoc-Fmoc-ValOHValOH在在DMFDMF中用不同的胺堿去保護的快慢有較大的差異，中用不同的胺堿去保護的快慢有較大的差異，20%20%的哌的哌啶較快。啶較快。FmocFmoc保護基一般也能用濃氨

29、水、二氧六環(huán)保護基一般也能用濃氨水、二氧六環(huán)/4M /4M NaOH(30:9:1)NaOH(30:9:1)以及用哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、以及用哌啶、乙醇胺、環(huán)己胺、嗎啡啉、吡咯烷酮、DBUDBU等胺類的等胺類的50%CH50%CH2 2ClCl2 2的溶液脫去。的溶液脫去。另外，另外，BuBu4 4N N+ +F F- -/DMF/DMF在室溫的脫在室溫的脫去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脫去效果較差，具有空間位去效果也很好。叔胺（如三乙胺）的脫去效果較差，具有空間位阻的胺其脫除效果最差。阻的胺其脫除效果最差。一般我們在常規(guī)合成（液相反應）不經(jīng)一般我們在常規(guī)合成（液相反應）不

30、經(jīng)常性使用該保護基的原因：常性使用該保護基的原因：. .對堿過于敏感；對堿過于敏感；. .反應的副產(chǎn)物。反應的副產(chǎn)物。OOHNR2R1HNNH2R2R1+化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,24241.3.4 笏甲氧羰基的脫去示例笏甲氧羰基的脫去示例76%NHNHFmocNNOPiperidineMeOHNHNH2NNOUS632938989%FmocHNSTrtOOAllylDEACH3CNH2NSTrtOOAllylJ. Org. Chem. 2003, 68, 9506化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,2525

31、1.4.烯丙氧羰基烯丙氧羰基(Alloc)同前面提到的同前面提到的CbzCbz、BocBoc和和FmocFmoc不同，它對酸、堿等都很穩(wěn)不同，它對酸、堿等都很穩(wěn)定，在它的存在下，定，在它的存在下，CbzCbz、BocBoc和和FmocFmoc等可選擇性去保護，等可選擇性去保護，而它的脫去則通常在而它的脫去則通常在Pd(0)Pd(0)的存在下進行的存在下進行Alloc-ClAlloc-Cl在有機溶劑在有機溶劑/Na/Na2 2COCO3 3、NaHCONaHCO3 3溶液或吡啶中同溶液或吡啶中同氨基化合物反應則可得到氨基化合物反應則可得到AllocAlloc保護的氨基衍生物。保護的氨基衍生物。

32、烯丙氧羰基的特點烯丙氧羰基的特點: :烯丙氧羰基的引入烯丙氧羰基的引入 : :化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,26261.4.1 烯丙氧羰基的引入示例烯丙氧羰基的引入示例82%HOOONH2OAlloc-Claq. NaHCO3, THFOHOONHAllocOJ. Med. Chem., 2004, 47(26), 6455-645892%NBocCONH2HNBoc1. HCl/EtOAc2. Alloc-Cl, Et3NNAllocCONH2HNAllocTetrahedron, 2000, 56(39), 7705化學合成部培訓材料化學合成部培

33、訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,27271.4.2 烯丙氧羰基的脫去烯丙氧羰基的脫去AllocAlloc保護基對酸、堿等都有較強的穩(wěn)定性，它們通常只用保護基對酸、堿等都有較強的穩(wěn)定性，它們通常只用Pd(0)Pd(0)，如，如Pd(PPhPd(PPh3 3) )4 4或或Pd(PPhPd(PPh3 3) )2 2ClCl2 2存在的條件去保護。存在的條件去保護。在異戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用在異戊烯酯或肉桂酸酯存在下，可用Pd(OAc)Pd(OAc)2 2/TPPT /TPPT /CH/CH3 3CN/EtCN/Et3 3N/HN/H2 2O O去保護，但隨時間的增加，這些酯也會反

34、應，去保護，但隨時間的增加，這些酯也會反應，并且氨基甲酸異戊烯酯和烯丙基碳酸酯同樣被斷裂并且氨基甲酸異戊烯酯和烯丙基碳酸酯同樣被斷裂。當加入當加入BocBoc2 2O O、AcClAcCl、TsClTsCl、或丁二酸酐時，、或丁二酸酐時，Pd(PPhPd(PPh3 3) )2 2ClCl2 2/ / BuBu3 3SnHSnH可將可將AllocAlloc基轉變?yōu)槠渌陌费苌铩Ａ硗?，基轉變?yōu)槠渌陌费苌铩Ａ硗?，AllocAlloc也也可在可在Pd(PPhPd(PPh3 3) )4 4和和HCOOH/TEAHCOOH/TEA或或AcOH/NMOAcOH/NMO催化脫去催化脫去。 化學合成部培訓

35、材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,28281.4.3 烯丙氧羰基的脫去示例烯丙氧羰基的脫去示例65%Pd(PPh3)4, THFEEOOTMSONHAllocEEOOTMSONH2NONOOJ. Chem. Soc. Perkin Trans. 1., 2004, 7, 94978%OMeOSHNOOSNNONHAllocSiPd(PPh3)4, TMS-DMATMS-TFA, CH2Cl2OMeOSHNOOSNNONH2SiJ. Med. Chem., 1992, 47(6), 1487化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,292

36、91.5 三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc)三甲基硅乙氧羰基三甲基硅乙氧羰基(Teoc)(Teoc)同前面提到的同前面提到的CbzCbz、Boc, Fmoc Boc, Fmoc 和和AllocAlloc不同，它不同，它對酸、大部分堿，及貴金屬催化等都很穩(wěn)定，在它的存對酸、大部分堿，及貴金屬催化等都很穩(wěn)定，在它的存在下，在下，CbzCbz、BocBoc，F(xiàn)mocFmoc和和AllocAlloc等可選擇性去保護，而它的脫去等可選擇性去保護，而它的脫去則通常在氟負離子進行。則通常在氟負離子進行。如如TBAFTBAF、TEAFTEAF和和HFHF等。等。一般情況下，一般情況下，Teoc-Cl

37、Teoc-Cl、Teoc-OSuTeoc-OSu或或Teoc-OBtTeoc-OBt在有機溶劑，堿的存在在有機溶劑，堿的存在下同氨基化合物反應則可得到下同氨基化合物反應則可得到TeocTeoc保護的氨基衍生物保護的氨基衍生物 RNH2ClOOTMS+Teoc ClRNHTeocBu4N.FRNH2NHOOTMSR三甲基硅乙氧羰基的引入三甲基硅乙氧羰基的引入: :化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,30301.5.1 三甲基硅乙氧羰基的引入示例三甲基硅乙氧羰基的引入示例75%OHOH2NSiOClOaq. NaHCO3, dioxaneOHOTeocHN84

38、%NH2OOHOHOEt3N, dioxane, H2OSiOOONOOTeocNHOOHOHOSynthesis, 1987, 4, 346化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,31311.5.2 三甲基硅乙氧羰基的脫去三甲基硅乙氧羰基的脫去一般三甲基硅乙氧羰基一般三甲基硅乙氧羰基(Teoc)(Teoc)脫除主要通過脫除主要通過TBAF(TBAF(四丁基氟四丁基氟化胺化胺) )，TEAF (TEAF (四乙基氟化胺四乙基氟化胺) )或或TMAF(TMAF(四甲基氟化胺四甲基氟化胺) )來脫來脫除除，在脫除過程中，在脫除過程中，TBAFTBAF將產(chǎn)生四丁基胺

39、鹽的副產(chǎn)物，常將產(chǎn)生四丁基胺鹽的副產(chǎn)物，常常不易除去，而且它的質譜豐度高，往往影響產(chǎn)品的交貨，常不易除去，而且它的質譜豐度高，往往影響產(chǎn)品的交貨，此時可用此時可用TMAFTMAF或或TEAFTEAF來代替。來代替。 72%MeOOMeOOOOOPOONHTeocOHTBAFTHFMeOOMeOOOOOPOONH2OHOrg. Lett., 2003, 5(16), 2797化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,32321.6.甲甲(或乙或乙)氧羰基的引入氧羰基的引入甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同，它對甲（或乙）氧羰基同前面提到的各種烷氧羰基不同

40、，它對一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，一般的酸、堿和氫解等都很穩(wěn)定，在它的存在下，CbzCbz、BocBoc和芐基等可選擇性去保護。和芐基等可選擇性去保護。同同CbzCbz、Fmoc Fmoc 和和AllocAlloc的引入方法類似，用甲（或乙）氧的引入方法類似，用甲（或乙）氧羰酰氯在有機溶劑羰酰氯在有機溶劑/Na/Na2 2COCO3 3、NaHCONaHCO3 3或有機堿同氨基化合物或有機堿同氨基化合物反應則可得到甲（或乙）氧羰基保護的氨基衍生物。反應則可得到甲（或乙）氧羰基保護的氨基衍生物。甲（或乙）氧羰基的引入一般方法甲（或乙）氧羰基的引入一般方法: :化學合成部培訓材料化

41、學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,33331.6.1 甲甲(或乙或乙)氧羰基的引入示例氧羰基的引入示例76%SNHCOOHClCOOEtEt3NSNCOOHCOOEtSynthesis, 1999, 6, 94394%COOHNH2OClCOOMeNaHCO3COOHNHCOOMeOTetrahedron: Asymmetry, 2002, 13,961化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,34341.6.2 甲甲(或乙或乙)氧羰基的脫去氧羰基的脫去因為甲（或乙）氧羰基較強的穩(wěn)定性，它們通常只用較劇因為甲（或乙）氧羰基較強的穩(wěn)定性，它們通

42、常只用較劇烈的條件去保護，如烈的條件去保護，如HBr/HOAcHBr/HOAc處理、處理、KOH/MeOHKOH/MeOH、6 N HCl 6 N HCl 和和TMSITMSI等。等。 85%HNNHNNHNNCOOEt33% HBr-AcOH2 HBrHelv. Chim. Acta. 1986,69(4), 605-607化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,3535第二部分第二部分: ?；愼；惏被Ｗo基氨基保護基化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,36362.1. 鄰苯二甲?；彵蕉柞；话愕孽；被岜容^

43、，同一般的?；被岜容^，Pht-Pht-氨基酸在接肽時不易消旋，氨基酸在接肽時不易消旋，但它對堿不穩(wěn)定，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺但它對堿不穩(wěn)定，在堿皂化的條件下發(fā)生鄰苯二甲酰亞胺環(huán)的開環(huán)生成鄰羧基苯甲?；苌铩－h(huán)的開環(huán)生成鄰羧基苯甲?；苌铩Ｒ虼?，當選用因此，當選用PhtPht作氨基保護基時，肽鏈的羧基末端則不能用甲酯（或乙酯）作氨基保護基時，肽鏈的羧基末端則不能用甲酯（或乙酯）保護，而只能用芐酯或叔丁酯保護，以避免將來用皂化去保護，而只能用芐酯或叔丁酯保護，以避免將來用皂化去酯的步驟酯的步驟。PhtPht對催化氫解、對催化氫解、HBr/HOAcHBr/HOAc處理以及處理以及

44、Na/NHNa/NH3 3（液）還原（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)定，但（液）還原（后處理的堿性條件需要避免）等均穩(wěn)定，但很容易用肼處理脫去很容易用肼處理脫去。另外其特性只用于伯胺保護另外其特性只用于伯胺保護鄰苯二甲?；奶攸c鄰苯二甲酰基的特點: :化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,37372.1.1 鄰苯二甲?；囊豚彵蕉柞；囊胱钕葘胱钕葘隤htPht基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在基的方法是將鄰苯二甲酸酐同氨基酸在145-150145-150進進行熔融反應，但會引起一些氨基酸部分消旋作用，因而后來又進行熔融反應，但會引起一些氨基酸部

45、分消旋作用，因而后來又進行了一些改進，如鄰苯二甲酸酐行了一些改進，如鄰苯二甲酸酐/CHCl/CHCl3 3/70/70下反應。下反應。而最溫和的而最溫和的方法（見下式）是方法（見下式）是N-N-乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸在乙氧羰基鄰苯二甲酰亞胺與氨基酸在NaNa2 2COCO3 3水溶液中于水溶液中于2525反應反應10-1510-15分鐘，就可以得到分鐘，就可以得到85-95%85-95%的的Pht-Pht-氨基衍氨基衍生物，并且可在仲胺的存在時選擇性地保護伯胺。生物，并且可在仲胺的存在時選擇性地保護伯胺。NKOOEtOCOClNOOOEtORCOOHNH2Na2CO3CONHCHRCO

46、ONaCONHCOOEtNOORCOONa+H2NCOOEt+NaHCO3NOORCOOHHCl鄰苯二甲?；囊豚彵蕉柞；囊? :化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,38382.1.2 鄰苯二甲酰基的引入示例鄰苯二甲?；囊胧纠齇HOHNH2COOHCOOEtPyBOP, DIPEAOHOHNPht83%J. Org. Chem., 1998, 11, 3560NHOOEtOCOClEt3N, DMFNOOCOOEtONH2OONPhtONaHCO395%75%J. Org. Chem., 1980, 45(1), 174-175化學合成部培訓材

47、料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,39392.1.3 鄰苯二甲酰基的脫去鄰苯二甲酰基的脫去Pht-Pht-氨基衍生物很容易用肼處理脫去。氨基衍生物很容易用肼處理脫去。一般用水合肼的醇一般用水合肼的醇溶液回流溶液回流2 2 小時或用肼的水或醇溶液室溫放置小時或用肼的水或醇溶液室溫放置1-2 1-2 天都可天都可完全脫去完全脫去PhtPht保護基。保護基。在此條件下在此條件下CbzCbz、BocBoc、甲?；?、甲酰基、TrtTrt、TosTos等均可不受影響。等均可不受影響。在肼效果差的情況下，用在肼效果差的情況下，用NaBHNaBH4 4/ /i- -PrOH-HPrOH

48、-H2 2O(6:1)O(6:1)和和AcOHAcOH在在8080反應反應5-85-8小時是很有效的小時是很有效的( (見見下式下式) )。另外，濃另外，濃HClHCl回流也容易脫去回流也容易脫去PhtPht保護基。保護基。鄰苯二甲?；拿撊ム彵蕉柞；拿撊? :化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,40402.1.4 鄰苯二甲?；拿撊ナ纠彵蕉柞；拿撊ナ纠齇NPhtON2H4/MeOHONH2O95%Org. Lett., 2004, 16, 272195%NPhtOconc. HClNH2.HClOJ. Org. Chem., 2005, 6,

49、2067NHHNPhtOOHNaBH4, AcOHi-PrOH, H2ONHHNH2OOH89%Tetrahedron Lett., 1984, 25, 2093化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,41412.2.對甲苯磺酰基對甲苯磺?；鶎妆交酋０芬话憧捎砂泛蛯妆交酋Ｂ仍谶拎妆交酋０芬话憧捎砂泛蛯妆交酋Ｂ仍谶拎せ蛩苄詨A存在下制得，它是最穩(wěn)定的氨基保護或水溶性堿存在下制得，它是最穩(wěn)定的氨基保護基之一，對堿性水解和催化還原穩(wěn)定?；唬瑢A性水解和催化還原穩(wěn)定。堿性較弱堿性較弱的胺如吡咯和吲哚形成的對甲苯磺酰胺比堿性更的胺如吡咯和吲哚形成的對甲苯磺

50、酰胺比堿性更強的烷基胺所形成的對甲苯磺酰胺更易去保護，強的烷基胺所形成的對甲苯磺酰胺更易去保護，可以通過堿性水解去保護，而后者通過堿性水解可以通過堿性水解去保護，而后者通過堿性水解去保護是不可能的。去保護是不可能的。同時同時TosTos的酰胺或氨基甲酸酯的酰胺或氨基甲酸酯更容易形成結晶。更容易形成結晶。Tos-Tos-氨基酸的酰氯在氨基酸的酰氯在NaOHNaOH等強等強堿作用下也很不穩(wěn)定堿作用下也很不穩(wěn)定對甲苯磺?；奶攸c：對甲苯磺酰基的特點：化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,42422.2.1 對甲苯磺?；囊雽妆交酋；囊雽妆交酋Ｂ仍趯妆交?/p>

51、酰氯在NaOHNaOH、NaHCONaHCO3 3或其他有機堿存在下同氨基或其他有機堿存在下同氨基酸、吡咯和吲哚等反應很容易得到良好產(chǎn)率的酸、吡咯和吲哚等反應很容易得到良好產(chǎn)率的Tos-Tos-衍生物衍生物NCOOMeNH2HOTsClEt3N, THFNCOOMeNHTsHO61%化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,43432.2.2 對甲苯磺?；拿撊妆交酋；拿撊osTos基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解基非常穩(wěn)定，它經(jīng)得起一般酸解(TFA(TFA和和HClHCl等）、皂化、等）、皂化、催化氫解等多種條件得處理比受影響，常用萘鈉、催化氫解等多種條件

52、得處理比受影響，常用萘鈉、Na/NHNa/NH3 3( (液液) )和和 Li/NHLi/NH3 3( (液液) )處理脫去。處理脫去。HBr/HBr/苯酚和苯酚和Mg/MeOH Mg/MeOH 也是比較好的去保護方法。值得注意的是，也是比較好的去保護方法。值得注意的是，Na/NHNa/NH3 3( (液液) )的操的操作比較麻煩，并且會引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞。作比較麻煩，并且會引起一些肽鍵的斷裂和肽鏈的破壞。另外，有時另外，有時HF/MeCNHF/MeCN回流也能脫去回流也能脫去TosTos基?；?。 OHHTosHNOHOHHH2NOHNa/NH389%Eur. J. Org. Ch

53、em., 1999, 11, 2977NH2NHTosNa/NaphthalenideNH2NH239%Tetrahedron: Asymmetry, 1999, 10(5), 1001化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,44442.2.3 鄰鄰(對對)硝基磺?；趸酋；?Ns)的引入的引入鄰鄰( (對對) )甲苯磺?；妆交酋；?Ns)(Ns)作為氨基的保護基也很常見，其主作為氨基的保護基也很常見，其主要優(yōu)點是易于引入，并且脫除條件溫和。要優(yōu)點是易于引入，并且脫除條件溫和。2-或或4-硝基苯磺酰氯反應很容易實現(xiàn)硝基苯磺酰氯反應很容易實現(xiàn)(Et3N，CH

54、2Cl2，23)，生成的磺酰胺在強酸（，生成的磺酰胺在強酸（HCl 10eq，MeOH，60，4 h）或強堿（）或強堿（NaOH 10eq，MeOH，60，4 h）環(huán)境中）環(huán)境中都相當穩(wěn)定。都相當穩(wěn)定。 ClBrNH2NO2SO2ClPyridine/THF, 2hClBrNHSOOO2NJ. Mde. Chem. 1991, 34(4), 1356化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,45452.2.4 鄰鄰(對對)甲苯磺?；妆交酋；?Ns)的脫除的脫除NsNs的脫去也相當溫和，可以用（的脫去也相當溫和，可以用（PhSHPhSH，K K2 2COCO3

55、3，DMFDMF，2323）或（或（HSCHHSCH2 2COOHCOOH，LiOHLiOH，DMFDMF，2323），進而生成胺基化合），進而生成胺基化合物。其中第二種條件更利于操作，因為生成的副產(chǎn)物物。其中第二種條件更利于操作，因為生成的副產(chǎn)物（O O2 2NCNC6 6H H4 4SCHSCH2 2COOHCOOH）在堿性條件下可以用水洗除去。）在堿性條件下可以用水洗除去。 化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,46462.3. 三氟乙?；阴；阴；ㄈ阴；═faTfa）可用三氟醋酐導入，在稀堿液中很容易）可用三氟醋酐導入，在稀堿液中很

56、容易脫去。脫去。由于由于N-Tfa-N-Tfa-氨基酸在接肽時易于消旋，也是采用此保氨基酸在接肽時易于消旋，也是采用此保護基時應該注意的地方。護基時應該注意的地方。ONH2OBrHHTFAAEt3N, DMAPONHCOCF3OBrHH92%J. Med. Chem., 2003, 46(16), 3526化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,47472.3.1 三氟乙?；囊肴阴；囊胗捎谌佐被岱磻獣r易生成惡唑烷酮而發(fā)生消旋，因此，同由于三氟醋酐同氨基酸反應時易生成惡唑烷酮而發(fā)生消旋，因此，同甲酰基的引入一樣，在低溫下于三氟醋酸溶液中用三

57、氟醋酐?；癁楹眉柞；囊胍粯?，在低溫下于三氟醋酸溶液中用三氟醋酐酰化為好。一般而言，一般而言，CFCF3 3COOEt/EtCOOEt/Et3 3N/MeOHN/MeOH是較好的方法，可在仲胺存在下，選是較好的方法，可在仲胺存在下，選擇性地保護伯胺。擇性地保護伯胺。在在TFAA/18-Crown-6/EtTFAA/18-Crown-6/Et3 3N N中，伯胺與中，伯胺與18-Crown-618-Crown-6形形成絡合物，可選擇性地?；侔贰６谥侔反嬖谙?，成絡合物，可選擇性地?；侔?。而在仲胺存在下，CFCF3 3COO-COO-鄰苯二甲鄰苯二甲酰亞胺也可選擇性地將酰亞胺也可選擇性地將T

58、FATFA基團引入到伯胺?；鶊F引入到伯胺。OMeNHCF3OOMeNH2CF3COOEtEt2O98%Tetrahedron, 1997, 53(37), 12699NHHOBnNHCOCF3CF3COOEtNHHOBnNH285%Helv. Chim. Acta., 2000, 83(8), 2007化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,48482.3.2 三氟乙?；拿撊ト阴；拿撊ト阴０芬彩禽^易去保護地酰胺之一。三氟乙酰胺也是較易去保護地酰胺之一。TfaTfa基可以在水或乙醇水溶液基可以在水或乙醇水溶液中用中用0.1-0.2 N NaOH0.1

59、-0.2 N NaOH處理或者用處理或者用1 M 1 M 哌啶溶液處理很容易地脫去。哌啶溶液處理很容易地脫去。在在K K2 2COCO3 3或或NaNa2 2COCO3 3/MeOH/H/MeOH/H2 2O O條件下，條件下，TfaTfa可在甲基酯存在下于室溫去保護?？稍诩谆ゴ嬖谙掠谑覝厝ケＷo。也可在也可在NHNH3 3/MeOH/MeOH，HCl/MeOHHCl/MeOH或通過相轉移水解或通過相轉移水解(KOH/Et(KOH/Et3 3BnBn+ +BrBr- -/H/H2 2O/CHO/CH2 2ClCl2 2或乙醚或乙醚) )脫去。脫去。ONH2OHKOHMeOH, H2OONHCO

60、CF3OH59%J. Med. Chem., 2003, 46(16), 3526NHNHCOCF3NHNH25% K2CO3MeOH, H2O85%Helv. Chim. Acta., 2000, 83(8), 2007化學合成部培訓材料化學合成部培訓材料, 藥明康德版權所有藥明康德版權所有,49492.4 其他用于氨基保護的酰胺其他用于氨基保護的酰胺特戊酰胺：無特戊酰胺：無a a- -質子，用于芳環(huán)的另外負離子化。質子，用于芳環(huán)的另外負離子化。苯甲酰胺：苯甲酰基，可用于分子設計的官能團轉化苯甲酰胺：苯甲?；?，可用于分子設計的官能團轉化脫除方法脫除方法NHORNHORBuLi, THFE+E