醫(yī)學免疫學-11[APC]

1、1Nature Cell Biology6,188(2004)2第十一講3第一節(jié)第一節(jié) 抗原遞呈細胞的種類和特點抗原遞呈細胞的種類和特點第二節(jié)第二節(jié) 抗原的處理和提呈抗原的處理和提呈 一、MHC類分子途徑（內(nèi)源性）二、MHC類分子途徑（外源性）三非經(jīng)典抗原遞呈途徑（交叉遞呈現(xiàn)象）四、脂類抗原的CD1分子遞呈途徑4抗原遞呈細胞抗原遞呈細胞Antigen-presentingcell,APCAPC能攝取、加工處理抗原，并將抗原遞呈給淋巴細胞的一能攝取、加工處理抗原，并將抗原遞呈給淋巴細胞的一類細胞。類細胞。專職專職APCAPC1、樹突狀細胞（、樹突狀細胞（DC）2、單核、單核/巨噬細胞（巨噬細胞（

2、M）3、B淋巴細胞淋巴細胞特點特點 組成性表達組成性表達MHC類分子遞呈抗原類分子遞呈抗原 表達表達CD80（B7-1）等共刺激分子）等共刺激分子5抗原遞呈細胞抗原遞呈細胞6抗原遞呈細胞的電鏡照片抗原遞呈細胞的電鏡照片7抗原遞呈細胞抗原遞呈細胞非專職非專職APCAPC 內(nèi)皮細胞、上皮細胞、間質(zhì)細胞、成纖維細胞、內(nèi)皮細胞、上皮細胞、間質(zhì)細胞、成纖維細胞、膠質(zhì)細胞等等膠質(zhì)細胞等等 病原體感染細胞或腫瘤細胞病原體感染細胞或腫瘤細胞靶細胞靶細胞 通常不表達通常不表達MHC類分子類分子 與炎癥反應的發(fā)生和某些自身免疫病的發(fā)病機制與炎癥反應的發(fā)生和某些自身免疫病的發(fā)病機制有關有關8抗原遞呈細胞（小結）抗原

3、遞呈細胞（小結）9一、樹突狀細胞一、樹突狀細胞dendriticcells，DCSteinman1973形態(tài)呈樹突樣 具有一些相對特征性表面標志 抗原提呈能力最強最強 激活初始T細胞增殖，是免疫應答的始動者始動者10dendriticcells，DC111、類型與特點 根據(jù)來源分類 髓系DC 淋巴系DC 根據(jù)分化成熟程度分類 非成熟DC 成熟DC 根據(jù)組織分布的分類12髓系DC和淋巴系DC13未成熟未成熟DCDC和成熟和成熟DCDC的比較的比較非成熟非成熟DC成熟成熟DCFc受體的表達受體的表達+/+甘露糖受體的表達甘露糖受體的表達+/+MHCII類分子的表達類分子的表達半衰期半衰期細胞膜表面

4、數(shù)目細胞膜表面數(shù)目約10小時106大于100小時7106共刺激分子的表達共刺激分子的表達/+抗原攝取、加工、處理的抗原攝取、加工、處理的能力能力+/+抗原提呈的能力抗原提呈的能力/+遷移的傾向性遷移的傾向性炎癥組織外周淋巴組織主要功能主要功能攝取、加工、處理抗原提呈抗原14未成熟未成熟DC攝取抗原物質(zhì)的方式攝取抗原物質(zhì)的方式1、吞飲、吞飲（macropinocytosis）2、受體介導的內(nèi)吞、受體介導的內(nèi)吞通過表面受體識別和吞噬抗原（ FcR和甘露糖受體等）3、吞噬、吞噬4、表面捕獲、表面捕獲未成熟未成熟DCDC成熟成熟DCDC攝取、加工抗原能力強攝取、加工抗原能力強高表達高表達MHCII和協(xié)

5、同刺激分子和協(xié)同刺激分子抗原抗原15并指狀并指狀DCDC（interdigitating cell,IDCinterdigitating cell,IDC） 間質(zhì)性間質(zhì)性DCDC（interstitial DCinterstitial DC）胸腺胸腺DCDC（thymic DC）隱蔽細胞（隱蔽細胞（veiled cellveiled cell）外周血外周血DCDC（peripheral blood DCperipheral blood DC）濾泡濾泡DCDC（follicular DCfollicular DC，F(xiàn)DCFDC）不成熟不成熟DCDCDCDC遷移形式遷移形式參與參與T T細胞的陰性

6、選擇細胞的陰性選擇朗格漢斯細胞（朗格漢斯細胞（Langerhanscell,LC） 成熟成熟DC根據(jù)組織分布的分類骨髓DC前體血流血流非淋巴組織分化分化非成熟DC定居定居上皮組織、胃腸道、生殖道和泌尿道管、氣道以及實質(zhì)臟器的間質(zhì)具有很強的攝取、處理和加工抗原的能力，但提呈抗原能力弱細胞因子和抗原刺激下細胞因子和抗原刺激下DC細胞成熟并遷移進入局部淋巴結（遷移期）攝取、處理和加工抗原的能力變?nèi)酰岢士乖芰χ饾u增強（成熟期）17并指狀并指狀DCDC：來自朗格罕細胞來自朗格罕細胞 18并指狀并指狀DCDC的特征的特征（淋巴結DC） 、來自朗格罕細胞 、分布在淋巴結深皮質(zhì)區(qū)淋巴結深皮質(zhì)區(qū)的T細胞富

7、含區(qū) 、將抗原多肽-MHC分子復合物遞呈給T細胞 、高表達MHC-II和MCH-I分子、B7、粘附分子 、攝取、處理、遞呈抗原 是T細胞的抗原遞呈細胞，在激發(fā)童貞T細胞的初次免疫應答中起關鍵作用19濾泡DCDC20濾泡DC的特征 、來源于骨髓 、分布在生發(fā)中心（淋巴結、脾臟、粘膜相關淋巴組織的淋巴濾泡）的B細胞富含區(qū) 、不表達MHC II類分子，有豐富的FcR、CR1 、是B細胞的抗原遞呈細胞 、與記憶性B細胞的產(chǎn)生有關濾泡DC經(jīng)B細胞將抗原遞呈給Th細胞 濾泡DC（FDC）通過高表達的FcR和C3bR捕獲和濃縮抗原，把未經(jīng)加工處理的抗原遞呈給B細胞；再由B細胞加工處理后遞呈給Th細胞。B22

8、2、DC的膜表面分子（1）表面標志CD1a、CD11c/12、CD83分子可作為人DC特異性標志MHC類分子及類分子CD80和CD86、CD40、CD1以及粘附分子特異性結合病原微生物的受體及FcR(2)分泌多種細胞因子 IL-1、IL-6、IL-12、TNF-、IFN-等233、DCDC的生物學功能的生物學功能 、抗原遞呈、抗原遞呈啟動免疫應答 向向T T細胞遞呈抗原細胞遞呈抗原 抗原肽-類分子復合體遞呈初始T細胞 脂類抗原-CD1分子 遞呈NKT細胞 向向B B細胞提供抗原細胞提供抗原 完整的抗原分子B細胞 、調(diào)節(jié)免疫應答、調(diào)節(jié)免疫應答和誘導和誘導T T細胞亞群的分化細胞亞群的分化 分泌多

9、種細胞因子，調(diào)節(jié)免疫細胞的分化、發(fā)育、活 化及移行等 誘導免疫耐受誘導免疫耐受: : 陰性選擇陰性選擇24二、單核二、單核/巨噬細胞巨噬細胞M吞噬、處理吞噬、處理抗原性異物抗原性異物形成多肽形成多肽-MHC類分子類分子捕獲抗原并滯留在細胞表面捕獲抗原并滯留在細胞表面復合體，移到細胞表面復合體，移到細胞表面被被T細胞識別并結合細胞識別并結合M被被B細胞識別細胞識別補體受體補體受體Fc受體受體25三、三、B B細胞細胞：1、持續(xù)表達MHC類分子 2、攝取抗原后才表達CD80和CD863、攝取抗原的方式： BCR途徑（內(nèi)吞）濃縮Ag（Ag濃度低） 非特異性胞飲僅激活Th4、B細胞表達抗原肽-MHC類

10、分子復合物有效的遞呈抗原給CD4+Th細胞 重要的免疫活性細胞和專職抗原遞呈細胞26B B細胞遞呈抗原的過程細胞遞呈抗原的過程特異性蛋白抗原表位（特異性蛋白抗原表位（B細胞決定簇）細胞決定簇） BCR（B細胞）細胞）B細胞內(nèi)吞、降解處理多肽片段（相當于多肽片段（相當于T細胞決定簇）細胞決定簇）MHC類分子類分子結合CD4+TCD4+T細胞細胞抗原肽抗原肽-MHC類分子復合物類分子復合物27第一節(jié) 抗原遞呈細胞的種類和特點第二節(jié)第二節(jié) 抗原的處理和提呈抗原的處理和提呈 一、MHC類分子途徑（內(nèi)源性）二、MHC類分子途徑（外源性）三非經(jīng)典抗原遞呈途徑（交叉遞呈現(xiàn)象）四、脂類抗原的CD1分子遞呈途徑

11、28抗原遞呈 抗原遞呈（antigen presenting）指抗原遞呈細胞將抗原加工處理（加工處理（antigenprocessing）、降解為多肽多肽片段，并與MHC分子結合為抗原肽抗原肽-MHC分子復合物分子復合物，而轉(zhuǎn)移至細胞表面，并與T細胞表面的TCR結合結合，從而被遞呈給遞呈給T淋巴細胞淋巴細胞的全過程。（a a）內(nèi)化抗原）內(nèi)化抗原（b b）加工處理抗原）加工處理抗原（C C）經(jīng)處理）經(jīng)處理的抗原肽與的抗原肽與MHCMHC分子結合分子結合后表達于后表達于APCAPC表面，遞呈給表面，遞呈給T T細胞細胞T抗原遞呈外源性抗原和內(nèi)源性抗原的區(qū)別外源性抗原和內(nèi)源性抗原的區(qū)別來源于細胞外，

12、來源于細胞外，進入進入內(nèi)體內(nèi)體加工的加工的抗原抗原31外源性和內(nèi)源性抗原的產(chǎn)生32一、一、MHCMHC類分子途徑（內(nèi)源性）類分子途徑（內(nèi)源性） 胞內(nèi)感染生物編碼的蛋白分子、腫瘤蛋白抗原、細胞正常蛋白分子內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原 內(nèi)源性抗原經(jīng)蛋白酶體降解成肽段，由抗原多肽轉(zhuǎn)運體（TAP）轉(zhuǎn)運到粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，并與MHC類分子形成多肽MHC類分子復合體，再經(jīng)高爾基氏體轉(zhuǎn)移到細胞膜表面遞呈給CD8Tc細胞，所以CD8CD8TcTc細胞識別抗原受細胞識別抗原受MHCMHC類分子的限制類分子的限制。 33內(nèi)源性抗原的加工、遞呈過程內(nèi)源性抗原的加工、遞呈過程胞漿內(nèi)合成的蛋白抗原胞漿內(nèi)合成的蛋白抗原被被LMP降解成

13、降解成812個個aa肽段肽段TAP將其轉(zhuǎn)運到粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)將其轉(zhuǎn)運到粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結合結合MHC類分子成復合體類分子成復合體經(jīng)高爾基體經(jīng)高爾基體遞呈給遞呈給CD8+Tc細胞細胞移至細胞表面移至細胞表面MHC類分子類分子-抗原肽復合體抗原肽復合體內(nèi)源性抗原的加工處理內(nèi)源性抗原的加工處理蛋白酶體蛋白酶體（proteosome）泛素泛素內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原LMP2LMP7低分子量多肽低分子量多肽（low molecular weight peptide）降解為6-30aa的多肽片斷35內(nèi)源性抗原的加工、遞呈過程內(nèi)源性抗原的加工、遞呈過程 tapsinCalnenix/calreticulin36二二、MHC

14、MHC類分子途徑（外源性）類分子途徑（外源性） 從細胞外攝入的抗原（異種抗原、自身抗原）外源性抗原外源性抗原 外源性抗原由吞噬細胞吞噬或胞飲，在吞噬體或胞內(nèi)體內(nèi)降解為肽片段，與粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)新合成的MHC類分子、變異鏈一起在分泌小泡中結合成復合物 ，進而轉(zhuǎn)移到細胞表面，遞呈給CD4Th細胞，因此CD4CD4ThTh細胞識別抗原受細胞識別抗原受MHCMHC類分子的限類分子的限制制。 37外源性抗原的加工、遞呈過程外源性抗原的加工、遞呈過程外源性抗原外源性抗原在胞內(nèi)降解成在胞內(nèi)降解成1318個個aa的肽段的肽段MHC類分子類分子-非變異鏈復合體非變異鏈復合體移行到內(nèi)體移行到內(nèi)體/溶酶體，形成溶酶體，形

15、成MC（MHCclassIIcompartment)、與非變異鏈解離與非變異鏈解離MHC類分子裝載肽段類分子裝載肽段形成形成抗原肽抗原肽-MHC類分子復合體類分子復合體遞呈給遞呈給CD4+T細胞細胞九聚體九聚體（Ii）3Ii鏈（Ia相關的恒定鏈）CLIP：恒定鏈多肽，是蛋白酶水解 Ii 鏈后形成MIIC（MHC-II類分子腔室）MHC-DM使CLIP解離，外源性抗原肽結合到MHC上39外源性抗原的加工、遞呈過程外源性抗原的加工、遞呈過程40自身耐受自身耐受 生理情況下，許多自身蛋白成分可通過內(nèi)源性抗原MHC類分子途徑或外源性抗原MHC類分子途徑形成自身多肽-MHC類或類分子復合體表達于APC表面，遞呈給T細胞。 雖然其占抗原肽-MHC/類分子復合體中的絕大部分，而T細胞并不對其產(chǎn)生應答，表現(xiàn)為自身耐受自身耐受。41兩條經(jīng)典抗原遞呈途徑的比較兩條經(jīng)典抗原遞呈途徑的比較內(nèi)、內(nèi)、外；外；88、44抗原肽抗原肽-MHCI復合物復合物TCRTCR43 在少數(shù)情況下病毒（皰疹病毒）、細菌（李斯特菌），許多腫瘤細胞 MHC-類分子提呈外源性抗原CD8+T細胞 MHC-類分子提呈內(nèi)源性抗原CD4+T細胞44CD1CD1的特征的特征 分五型：CD1A、B、C、D、E,