(指南)早評早治-更新版

1、2010中國缺血性卒中/TIA二級預防指南1國際指南國際指南 中國國情中國國情 臨床證據(jù)臨床證據(jù) 中國需要自己的指南患者特征患者特征 醫(yī)醫(yī)療療水平水平中國中國臨臨床研究床研究醫(yī)醫(yī)療療保保險險政策政策中國缺血性卒中指南修訂歷程歷時一年廣泛征求意見深入討論幾易其稿非心源性缺血性卒中非心源性缺血性卒中抗血小板藥物治療的循證歷程抗血小板藥物治療的循證歷程缺血性卒中/短暫腦缺血發(fā)作二級預防指南5病因診斷是二級預防能夠被正確理解和實施的前提病因診斷是二級預防能夠被正確理解和實施的前提缺血性卒中的病因6缺血性卒中的病因：動脈粥樣硬化血栓形成與梗死病灶相對應的顱內(nèi)或顱外動脈閉塞或狹窄(50%或50%但有易損斑

2、塊證據(jù))在狹窄或閉塞動脈外無急性梗死灶有至少一個以上卒中危險因素或有至少1個以上的系統(tǒng)性動脈粥樣硬化證據(jù)7缺血性卒中的病因：心源性大面積腦梗死或多發(fā)梗死，符合栓塞病灶特點有高危或低危心源性栓塞的心臟病變不存在與急性梗死灶相對應或能解釋病灶分布的顱內(nèi)外大動脈粥樣硬化性狹窄或閉塞心源性栓塞危險因素的定義 高危：左心房/左心耳附壁血栓、心房顫動、陳發(fā)性房顫、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房撲、近期心肌梗死（一個月內(nèi)）、風濕性二尖瓣或主動脈瓣病變、心臟機械瓣和生物瓣膜置換、射血分數(shù)28%的慢性心肌梗塞、射血分數(shù)30%的癥狀性充血性心衰、擴張型心肌病、非細菌性血栓性心內(nèi)膜炎、感染性心內(nèi)膜炎、左房粘液瘤、心臟瓣膜贅生

3、物、升主動脈或主動脈弓近心端復雜斑塊。低危：二尖瓣環(huán)鈣化、房間隔動脈瘤、卵圓孔未閉、卵圓孔未閉合并房間隔動脈瘤、左室非血栓性動脈瘤、無二尖瓣狹窄或心房顫動的孤立性左房湍流。說明：主動脈弓斑塊從病理上應屬于大動脈粥樣硬化，但因其發(fā)生的梗死灶的類型與心源性栓塞相似，從操作層面考慮，將其歸類到心源性栓塞。 9缺血性卒中的病因：急性穿支微小動脈閉塞與臨床癥狀相吻合的穿支動脈區(qū)急性孤立梗死灶；直徑小于15mm有至少一個以上卒中危險因素；無局部動脈夾層、纖維肌營養(yǎng)不良、動脈炎或煙霧病等；無心源性栓塞證據(jù)；該穿支動脈的父動脈和供血動脈無粥樣硬化性狹窄或閉塞（50%或50%但有易損斑塊證據(jù)） 。10大大動動脈

4、粥脈粥樣樣硬化血栓形硬化血栓形成成穿支微小粥穿支微小粥樣樣瘤瘤（ （Microatheroma） ）（起始部（起始部200-400um） ）病理類似大動脈粥樣硬化病理類似大動脈粥樣硬化穿支脂穿支脂質(zhì)質(zhì)玻璃玻璃樣變樣變纖維纖維素素樣樣壞死壞死（ （終終末段末段70%)的血管影像學證據(jù)有相應區(qū)域血流灌注下降的證據(jù)皮層分水嶺和或內(nèi)分水嶺區(qū)梗死灶17動脈粥樣硬化缺血性卒中的發(fā)病機制動脈粥樣硬化穿支閉塞型+低灌注栓子清除下降型動脈粥樣硬化穿支閉塞型+動脈到動脈栓塞型低灌注栓子清除下降型+動脈到動脈栓塞型動脈粥樣硬化穿支閉塞型+低灌注栓子清除下降型+動脈到動脈栓塞型18混合型：動脈到動脈栓塞+栓子清除下降

5、19混合型：動脈粥樣硬化穿支動脈口閉塞+動脈到動脈栓塞+低灌注栓子清除下降型20缺血性卒中的病因和發(fā)病機制21缺血性卒中TIA二級預防策略動脈源性卒中的二級預防危險分層病因和發(fā)病機制分型抗血小板他汀降壓極高危動脈動脈栓塞動脈源性栓塞1.低灌注栓子清除障礙阿司匹林氯吡格雷一周后改為氯吡格雷立即啟動，不考慮LDL水平強化他汀個性化降壓達標謹慎降壓首選CCB高危動脈粥樣硬化性閉塞，伴有下列危險因素中的1個腦動脈粥樣硬化性狹窄糖尿病持續(xù)吸煙代謝綜合征冠心病氯吡格雷當LDL2.1mmol時啟用他汀強化他汀降壓達標首選CCB，合并糖尿病和代謝綜合征時考慮ARB中危其他腦梗死阿司匹林氯吡格雷當LDL2.6m

6、mol時啟用他汀標準他汀降壓達標ACEI/ARB/利尿劑CCB23缺血性卒中TIA二級預防的三大基石缺血性卒中二級預防的五大支柱Treatment of atherothrombosisNeed for acuteantiplatelet treatmentNeed for chronic antithrombotic, anti-inflammatory and vessel wall treatmentEisert et al. In Michelson AD, 2nd ed. Chap 63. Platelets Amsterdam: Elsevier 2007: 11651179.Pl

7、eiotropic effects of dipyridamole add to inhibition of platelets膠原凝血酶TXA2ADP纖維蛋白原受體TXA2ADP雙密達莫磷酸二酯酶ADPGPIIb/IIIa活化活化COX氯吡格雷阿司匹林ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase.Plavix (clopidogrel bisulfate) Prescribing Information.Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.口服抗血小板

8、藥物的作用機制阿司匹林與潘生丁聯(lián)合用藥1996年 歐洲卒中預防研究2（ESPS2)： 6602例TIA或卒中患者結(jié)果：阿司匹林25mg bid，卒中減少18%，出血8.2%潘生丁200mg bid，卒中減少16%，出血4.7%阿司匹林25mg+200mg bid，卒中減少37%，出血8.7%安慰劑，出血4.5%歐洲澳大利亞可逆性缺血性歐洲澳大利亞可逆性缺血性卒中卒中預防試驗預防試驗 （ESPRIT） Lancet 2006; 367: 1665-73 2,739 名有近期（ 6 個月）TIA (33%) 或動脈源性缺血性卒中 (67%)的患者 1 周： 11% 1 周 1 個月：22% 1 到

9、 6 個月：67% 1376 名阿司匹林 30-325 mg / 天 1363 名阿司匹林 30-325 mg /天加雙嘧達莫 200 mg bid 隨訪：平均3.5 年(SD 2.0)主要結(jié)局：卒中、MI、血管性死亡或重度出血13%16%阿司匹林+潘生丁阿司匹林P30天天178 （1.7%）54 （0.5%）因頭痛永久性終止治療的患者因頭痛永久性終止治療的患者593 （5.9%）87 （0.9%）第第7天眩暈或頭重腳輕天眩暈或頭重腳輕1365 （13.6%） 908 （9.1%）暈厥暈厥7天天149 （1.5%）76 （0.8%）研究的頭研究的頭6個月偏頭痛個月偏頭痛562 （5.9%）31

10、4 （3.3%）N Engl J Med 2008;359.ProFESS：因不良反應而永久推出研究的患者比例ASA+ER-DP氯吡格雷氯吡格雷治療人數(shù)治療人數(shù)10,055 (100.0%)10,040 (100.0%)因不良反應而推出試驗因不良反應而推出試驗1,650 (16.4%)1,069 (10.6%)頭痛頭痛593 (5.9%)87 (0.9%)嘔吐嘔吐158 (1.6%)37 (0.4%)惡心惡心155 (1.5%)58 (0.6%)頭暈頭暈134 (1.3%)52 (0.5%)房顫房顫122 (1.2%)143 (1.4%)腹瀉腹瀉102 (1.0%)42 (0.4%)低血壓低血

11、壓54 (0.5%)35 (0.3%)初始初始2月因不良事件而永久月因不良事件而永久退出試驗退出試驗 49.6%32.5%Sacco RL et al. N Engl J Med 2008;359: published online27 August 2008.頭痛是ER-DP+ASA最常見的不良反應PRoFESS亞組分析亞組分析75mg氯吡格雷系中國人及亞裔人種的適宜給藥劑量氯吡格雷系中國人及亞裔人種的適宜給藥劑量氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合用藥？氯吡格雷 75mg 用于不穩(wěn)定性心絞痛患者預防事件的復發(fā)神經(jīng)科神經(jīng)科(?) 長期安全性和有效性資料長期安全性和有效性資料:在阿司匹林基礎(chǔ)上在阿司匹林基礎(chǔ)

12、上加用氯吡格雷加用氯吡格雷 75mg 阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用藥阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用藥 2001年 波立維預防不穩(wěn)定性心絞痛的缺血事件再發(fā)試驗（CURE）28個國家、508個研究中心、12564例不穩(wěn)定性心 絞痛或無Q的心肌梗塞病人阿司匹林75-325mg/d氯吡格雷75mg/d+阿司匹林75-325mg/d癥狀出現(xiàn)后24小時內(nèi)使用，持續(xù)3-12月，平均9個月阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用藥阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合用藥 CURE結(jié)果：腦卒中發(fā)生率：阿司匹林1.4%，阿司匹林+波立維1.2%（p=0.00005)大出血：阿司匹林2.7%，阿司匹林+波立維3.6%（p=0.003)小出血：阿司匹林8.

13、6%，阿司匹林+波立維15.3%（p0.001)致命性出血（包括顱內(nèi)出血）并不增加致命性出血（包括顱內(nèi)出血）并不增加研究目標和設(shè)計R = 隨機分組1 個月訪視開始使用研究藥物MATCH的試驗設(shè)計是為了明確：在接受氯吡格雷 75mg治療的高危腦血管疾病患者，比較ASA與安慰劑的療效和安全性18個月的雙盲治療和隨訪個月的雙盲治療和隨訪氯吡格雷氯吡格雷 o.d.*（n3,800）ASA氯吡格雷氯吡格雷 o.d.*6 個月訪視12 個月訪視18 個月訪視隨訪結(jié)束3 個月訪視近期發(fā)生IS或TIA的高危患者R（n3,800）3個月內(nèi)第0天* 所有患者接受氯吡格雷 75 mg和其他的標準治療Diener H

14、, Lancet 2004;364:331-337在氯吡格雷基礎(chǔ)上長期長期加用ASA，預防血管事件的療效并未優(yōu)于單用氯吡格雷RRR: 6.4% (p=0.244)氯吡格雷氯吡格雷75mg/d+ASA75mg/d氯吡格雷氯吡格雷75mg/dIS, MI, VD, 因急性缺血性事件再入院累積事件發(fā)生率0.000.040.00隨訪月數(shù) 0 3 6 9121518主要終點 (ITT)Diener H, Lancet 2004;364:331-3370.0011.36 (0.86,1.86)73 (1.9)22 (0.6)大出血大出血 (%) (%)0.0011.26 (0.64

15、, 1.88)96 (2.6)49 (1.3)危及生命的事件危及生命的事件 (%) (%)p 值值% 絕對差異絕對差異（95% CI）ASA*(n=3,759)安慰劑安慰劑*(n=3,781)出血事件的類型出血事件的類型 * (%) (%)42 (1.1) 11 (0.3) 40 (1.1)25 (0.7)胃腸道顱內(nèi)51 (1.4) 21 (0.6)加用ASA顯著增加危及生命的事件及大出血*“危及生命”的定義： 任何致命的出血事件，或血紅蛋白降低 5g/dl，或嚴重低血壓需要給予 inotropes (出血性休克)，或有癥狀的顱內(nèi)出血，或需要輸血 4單位 RBC或相當容量的全血“大出血”的定義

16、：嚴重致殘 (伴持續(xù)性后遺癥)，或眼內(nèi)出血導致視力嚴重喪失，或需要輸血 3 單位RBC或相當容量的全血 lancet 2004* *所有病人均接受氯吡格雷及其它標準治療所有病人均接受氯吡格雷及其它標準治療胃腸道聯(lián)合治療3個月內(nèi)的出血風險未增加Diener H, Lancet 2004;364:331-337安慰劑和氯吡格雷阿司匹林和氯吡格雷隨機分組后的時間（月）累計事件發(fā)生率（%）高?；颊邎D4 Kaplan-Meier曲線示原發(fā)性顱內(nèi)出血的累計發(fā)生率阿司匹林和氯吡格雷安慰劑和氯吡格雷對缺血性卒中高?；颊叩膶θ毖宰渲懈呶；颊叩拈L期長期二級預防，二級預防，應應單用氯吡格雷單用氯吡格雷保證最優(yōu)獲益

17、風險比保證最優(yōu)獲益風險比2.1 %1.0 %阿司匹林阿司匹林的基礎(chǔ)上加的基礎(chǔ)上加氯吡格雷氯吡格雷 （CURE）獲益獲益減少死亡減少死亡/心梗心梗 / 卒中卒中風險風險 出血增多出血增多(嚴重嚴重 + 威脅生命的出血威脅生命的出血)2.6 %0.7 %氯吡格雷氯吡格雷的基礎(chǔ)上加的基礎(chǔ)上加 阿司匹林阿司匹林 （MATCH）聯(lián)合治療風險聯(lián)合治療風險/獲獲益比益比RRR: 17.1 % (95% CI: 4.4%28.1%)P=0.01Primary Outcome Event Rate (%)0246810Months Since Randomization 0 612182430氯吡格雷75mg

18、+ ASA安慰劑 + ASA N=9,478* Post hoc analysis.Bhatt DL, Flather MD, Hacke W, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1982-1988. 8.8%7.3%對于高危人群，雙重抗血小板治療有顯著獲益*“CAPRIE樣隊列”心血管死亡心血管死亡/心梗心梗/卒中卒中既往心梗既往缺血性卒中既往PAD整個隊列入組時曾患MI、卒中或PAD的患者出現(xiàn)一級終點的危險比入組時曾患MI、缺血性卒中（IS）或癥狀性外周動脈?。≒AD）的患者隨機分組接受安慰劑加阿司匹林或氯吡格雷加阿司匹林，出現(xiàn)復合終點心血管死亡、心梗或卒

19、中的危險比（HR）和95%CI。既往有心?；蛉毖宰渲性诙唐趦?nèi)聯(lián)合用藥是顯著有效的 0.512安慰劑安慰劑氯吡格雷氯吡格雷HR（95% & CI) P值值8.3%6.6%0.774 (0.613, 0.978) 0.03110.7%8.4%0.780 (0.624, 0.976) 0.0298.7%7.6%0.869 (0.671, 1.125) 0.2858.8%7.3%0.829 (0.719, 0.956) 0.010N=3846N=2838N=3245CHARISMA研究研究“CAPRIE樣隊列樣隊列”分析分析Bhatt et al. JACC vol 49, No 19, 2

20、007N=9,478哪些高危人群將得益于雙聯(lián)抗血小板治療？應該何時啟動二級預防？二級預防應該從急性期就開始實施-2010中國缺血性卒中TIA指南卒中二級預防的啟動時機？急性期治療一周二周 三周 四周二級預防Sub title急診室是二級預防的第一戰(zhàn)線l 卒中后應卒中后應盡早啟動盡早啟動二級預防，降低致殘率二級預防，降低致殘率l 二級預防越早，病人的依從性越好二級預防越早，病人的依從性越好l 二級預防越早，病人的二級預防效果越好二級預防越早，病人的二級預防效果越好0510152025303501234567891011121314DaysPercentage of patientsTIA/小卒中

21、后48h內(nèi)發(fā)生卒中風險最高Neurology 2005; 64: 817-20.4項隊列研究，2416例缺血性卒中患者23%(549例)的卒中患者既往有TIA病史17%發(fā)生在卒中發(fā)作當天9%發(fā)生在卒中發(fā)作前一天43%發(fā)生在卒中發(fā)作事件的七天內(nèi)應快速診斷、盡早啟動抗血小板治療TIA后24小時內(nèi)，20人里就有1人會繼發(fā)卒中Time point, h Stroke risk (%) 95% CI 6 12 24 Neurology 2009;72:19411947EXPRESS (2002-07)Rothwell PM, Giles MF, Ch

22、andratheva A, et al. Lancet. Oct 20 2007;370(9596):1432-1442.P1/3 MCA供血區(qū))1例患者發(fā)生神經(jīng)癥狀惡化；58%的患者的患者神經(jīng)癥狀有改善l氯吡格雷負荷劑量聯(lián)合ASA治療可能是安全的，但需要在更嚴重病變和明確病因的卒中患者中進行更多的研究（大動脈vs小動脈病變）Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases, Vol. 17, No. 1 (January-February), 2008: pp 26-29CARESS和CLAIR研究，為卒中急性期短期應用抗血小板聯(lián)合治療再添新證據(jù)！

23、氯吡格雷和阿司匹林減少癥狀性頸動脈狹窄的栓子隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組 (n100)D1D2D7 1 氯吡格雷氯吡格雷N50R所有病人從第所有病人從第1天到第天到第71天都服用天都服用ASA 75 mg o.d. 安慰劑安慰劑N50D-1 MES 檢測檢測 MES 檢測檢測ASA +CLO 300 mg ASA + CLO 75 mg o.d.ASA + 安慰劑安慰劑 ASA + 安慰劑安慰劑 o.d. 篩查篩查 MES 測定測定 Gate keeper5138374425200102030405060基線基線第第1天天第第7天天氯吡格雷顯著減少近期有癥狀的頸

24、動脈狹窄患者MES的發(fā)生率主要終點事件主要終點事件: 在第在第2天和第天和第7天天MES+的病人數(shù)的病人數(shù)RRR 25.2%p = 0.078RRR 37.3%p = 0.011MES+（陽性）的病人數(shù)陽性）的病人數(shù)ASA 75 mg QDASA75mg +氯吡格雷氯吡格雷75mg QD1. Markus H, et al. Circulation. 2005;111(17): 223340. 與單用ASA比較，氯吡格雷聯(lián)合ASA治療顯著降低每小時MES的頻率72.743.8020406080100第第2天天RRR 39.8%P = 0.005MES 百分比百分比 (%) MES-陽性患者陽性

25、患者74.156.0RRR 24.4%P = 0.0655.91.80246810RRR 61.4%P = 0.001MES 發(fā)生頻率發(fā)生頻率 (MES/小時小時) MES 發(fā)生頻率發(fā)生頻率9.53.3RRR 61.6%P0.05.CARESSCARESS：ASA單藥治療組有4例卒中復發(fā)氯吡格雷聯(lián)合ASA組未發(fā)現(xiàn)大出血/致命性出血CLopidogrel plus ASA for Infarct Reduction in acute stroke / TIA patients with large artery stenosis and microembolic signals氯吡格雷聯(lián)合阿司匹

26、林與單用阿司匹林對于有大動脈狹窄和微栓子信號的急性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者減少梗死的療效比較CLAIR: 研究設(shè)計前瞻性、隨機、平行對照、結(jié)局盲法評定前瞻性、隨機、平行對照、結(jié)局盲法評定 (PROBE)篩查篩查 治療和隨訪治療和隨訪 D1D2D7 1 氯吡格雷氯吡格雷 300 mg 氯吡格雷氯吡格雷 75 mg o.d.氯吡格雷氯吡格雷+阿司匹林阿司匹林50N = 100RASA 75-160 mg o.d. to all pts from D1 to D7 1 50單用阿司匹林單用阿司匹林 MESD-1 MES MES 隨機隨機 納入納入 研究結(jié)束研究結(jié)束 DWIDWICLAIR: 研究

27、人群卒中/TIA 6ESSENESSEN6的卒中極高危患者比例較低的卒中極高?；颊弑壤^低(僅僅96位患者，占位患者，占1.4%)，未納入，未納入卒中高危：動脈粥樣硬化性卒中以及既往有腦梗死病史、冠心病、糖尿病或周圍血管病卒中高危：動脈粥樣硬化性卒中以及既往有腦梗死病史、冠心病、糖尿病或周圍血管病 易損斑塊或動脈易損斑塊或動脈-動脈栓塞動脈栓塞1210864200123456ESSEN波立維波立維 75mg阿司匹林阿司匹林 325mg波立維波立維優(yōu)于阿司匹林優(yōu)于阿司匹林卒卒中中事事件件率率/年年(%)n2007年8月-2008年7月n全國132個醫(yī)院前瞻性連續(xù)登記研究n隨訪時間點：發(fā)病后十二個

28、月n終點事件n卒中事件復發(fā)：致死性+非致死性n聯(lián)合血管事件：卒中復發(fā)+其他血管中國急性腦血管病事件登記中國急性腦血管病事件登記(RACE)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)庫ESSEN效度分析效度分析RACE interim data, Wang Yongjun et al presented at TISC 2009按Essen卒中風險分層量表中危險因素分布 %( N=13082)RACE interim data, Wang Yongjun et al presented at TISC 2009高危：46.05%，卒中事件與聯(lián)合血管事件的復發(fā)增加！高危（高危（46.05%）ESSEN量表得分分布不同ESSEN分

29、層對卒中事件/聯(lián)合血管事件（%）的預測價值RACE interim data, Wang Yongjun et al presented at TISC 2009指南的推薦ASA/AHAACCPESONICEDSG/DGNASAacceptable option50 325 mgClass I, Level A*50 325 mgGrade 1A50 325 mgClass I, Level A50 150 mgGrade Arecurrent risk 4%: ER-DP + ASA better than ASA aloneGrade AER-DPreduces stroke recurr

30、ence with similar efficacy to ASAlong-term therapy with low-dose ASA for ER-DP intoleranceClopidogrelacceptable optionClass I, Level A*may be considered over aspirin alone on the basis of direct-comparison trialsClass Iib, Level B75 mgGrade 1Abetter than ASA Grade 2Bis slightly more effective than A

31、SA in prevention of vascular eventsClass I, Level Afor intolerance of low-dose ASA or PAOD75 mgGrade Arecurrent risk 4% and symptomatic PAOD: Grade Cfor contraindications or intolerance of ASA Grade A* old recommendation: Class IIa, Level AER-DP = extended-release dipyridamole; ASA = aspirin; CP = c

32、lopidogrelNICE. TA90. 2005.Diener et al. Akt Neurol 2007; 34: 8-12.Adams et al. Stroke 2008; 39: 1647-1652.Albers et al. Chest 2004; 126 (3 Suppl): 483S-512S. ESO Guidelines 2008. Publication pending in Cerebrovasc Dis. Guidelines Ischaemic Stroke 2008ESO2008：卒中預防的抗血栓治療病人都應接受抗栓治療(I類,A級)未接受抗凝治療的病人需進行抗血小板治療。(I類,A級). 如若有條件，應給予阿司匹林和潘生丁聯(lián)合應用，或者單獨應用氯吡格雷。還可以選擇單獨應用阿司匹林或者三氟甲基乙酰水楊酸作為替代治療方案。(I類,A級)Guidelines Ischaemic Stroke 2008ESO2008：卒中預防的抗血