器官移植與免疫反應(yīng)的遺傳

1、12l20世紀(jì)，器官移植技術(shù)已成為臟器功能世紀(jì)，器官移植技術(shù)已成為臟器功能衰竭終末期的有效、常規(guī)性治療手段。衰竭終末期的有效、常規(guī)性治療手段。3l到到1998年止，全世界已施行同種腎移植年止，全世界已施行同種腎移植447182例次；例次；215個肝移植中心開展了個肝移植中心開展了62502例肝移例肝移植，在大器官移植中僅次于腎移植，且術(shù)后一植，在大器官移植中僅次于腎移植，且術(shù)后一年存活率達(dá)年存活率達(dá)90%，五年存活率，五年存活率70%，最長，最長存活者已達(dá)存活者已達(dá)28年。胰腎聯(lián)合移植已近萬例，年。胰腎聯(lián)合移植已近萬例，4l美國每年實施胰腎聯(lián)合移植千例以上，一年存美國每年實施胰腎聯(lián)合移植千例以

2、上，一年存活率活率80%。全球心臟移植已達(dá)。全球心臟移植已達(dá)48511例，單例，單肺移植肺移植5347例，雙肺移植例，雙肺移植3571例，心肺移植例，心肺移植2510例。例。56l近近20年來，我國的臨床器官移植不斷取得進(jìn)展。在腎移植年來，我國的臨床器官移植不斷取得進(jìn)展。在腎移植方面，自方面，自1960年吳階平教授開展首例腎移植以來，已有年吳階平教授開展首例腎移植以來，已有28個省市、自治區(qū)開展了腎移植，數(shù)量已達(dá)個省市、自治區(qū)開展了腎移植，數(shù)量已達(dá)25386次，一年次，一年存活率已存活率已90%，三年存活率，三年存活率70%左右。左右。兩院院士腎移植12載7l肝移植到肝移植到1999年年7月止

3、已實施月止已實施194例次，其中以武漢同例次，其中以武漢同濟醫(yī)大同濟醫(yī)院、中山醫(yī)大附一院、天津市第一中心濟醫(yī)大同濟醫(yī)院、中山醫(yī)大附一院、天津市第一中心醫(yī)院發(fā)展較快，到目前為止均已超過醫(yī)院發(fā)展較快，到目前為止均已超過40例次。例次。因患罕見的先天性肝囊腫、腎囊腫多年，56歲的大冶人葉宗德肝腎功能幾近衰竭，一度瀕臨死亡邊緣，9月30日，武漢大學(xué)人民醫(yī)院對其成功實施了肝腎聯(lián)合移植手術(shù)，如今，他已順利度過30天急性排斥期，身體機能正逐漸恢復(fù)，食欲旺盛，神清氣爽。8l胰腎聯(lián)合移植開展較慢，總數(shù)不足胰腎聯(lián)合移植開展較慢，總數(shù)不足30例。例。9l心臟移植全國已有心臟移植全國已有14個單位，共施行個單位，共施

4、行45例、肺例、肺移植移植11例、脾移植例、脾移植10例、小腸移植例、小腸移植6例。例。澳大利亞人大衛(wèi)沃特斯在移植了一位愛吃油膩食品的青少年的心臟后，開始出現(xiàn)想吃這種垃圾食品的強烈欲望?！凹?xì)胞記憶”的現(xiàn)象 10 角膜是覆蓋在有色的虹膜和瞳孔上的透明層 11l血管吻合技術(shù)（手術(shù)技巧）l排異反應(yīng)（本質(zhì)上是免疫反應(yīng)）為什么同卵雙生間器官移植容易成功？ABO血型抗原適合HLA抗原系統(tǒng)一半以上相同免疫抑制劑（尤其是環(huán)孢霉素A的誕生）免疫抑制劑可能帶來什么問題？（平衡？）12血型 紅細(xì)胞膜表面凝集原 血清中凝集素 a型 a 抗b b型 b 抗a ab型 a+b 無 o型 無 抗a+抗b 131900年，年

5、，Landsteiner發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)ABO血型血型現(xiàn)在，人類發(fā)現(xiàn)現(xiàn)在，人類發(fā)現(xiàn)400多種紅細(xì)胞血型抗原，按多種紅細(xì)胞血型抗原，按1995年國際輸血會議命名，分為年國際輸血會議命名，分為23個血型系統(tǒng)，一組高頻率個血型系統(tǒng)，一組高頻率抗原，一組低頻率抗原和抗原，一組低頻率抗原和5個集合組的血型。個集合組的血型。血型系統(tǒng)以數(shù)字法命名，前血型系統(tǒng)以數(shù)字法命名，前3位數(shù)字代表血型系統(tǒng)，位數(shù)字代表血型系統(tǒng)，后后3位數(shù)字代表特異性。位數(shù)字代表特異性。14 血型系統(tǒng) 發(fā)現(xiàn)年代 血型系統(tǒng) 發(fā)現(xiàn)年代 ABO 1901 MN 1927 P 1927 Rh 1939 Lutheran 1945 Kell 1946 Le

6、wis 1946 Duffy 1950 Kidd 1951 Diego 1955 rt 1956 I 1956 Xg 1962 Donbrock 1965 Colton 1967 UI 1968 EN 1969 Ahonen 1972 OK 1987 LKE 198715一、一、ABO血型系統(tǒng)血型系統(tǒng)ABO抗原系統(tǒng)由三組基因所編碼，即抗原系統(tǒng)由三組基因所編碼，即H和和h，A、B和和O，Se和和se。各組是獨立的，各有自己的座位。各組是獨立的，各有自己的座位。ABO位于位于9q34，H和和Se緊密連鎖，位于緊密連鎖，位于19號染色體上。號染色體上。16一、一、ABO血型系統(tǒng)血型系統(tǒng)GalGalN

7、AcGNAcGalA抗原FucNAcGalGalGalNAcGNAcGali 抗原FucGalGalNAcGNAcGalPSL-巖藻糖轉(zhuǎn)移酶巖藻糖轉(zhuǎn)移酶IA(-3-N-乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶)GalGalNAcGNAcGalB抗原FucGalIB(-3-D半乳糖轉(zhuǎn)移酶半乳糖轉(zhuǎn)移酶)17二、二、Rh血型系統(tǒng)血型系統(tǒng)1940年，年，Landsteiner和和Wiener以羅猴以羅猴(Macacarhesus，恒河猴，恒河猴)紅細(xì)胞免疫兔，發(fā)現(xiàn)兔抗羅猴紅細(xì)胞的紅細(xì)胞免疫兔，發(fā)現(xiàn)兔抗羅猴紅細(xì)胞的抗血清可以凝集大部分白種人的紅細(xì)胞，由此將人群分抗血清可以凝集大部分白種人的紅細(xì)胞，由此將人群

8、分為為Rh()和和Rh()。RH(-)血型俗稱“熊貓血”，稀有血型。 18二、二、Rh血型系統(tǒng)血型系統(tǒng)編碼編碼Rh抗原的基因位于抗原的基因位于1p36.2-p34，由，由RHD和和RHCE組成。組成。RHD基因產(chǎn)物為基因產(chǎn)物為417個氨基酸，分為個氨基酸，分為D()和和D()；RHCE基因產(chǎn)物為基因產(chǎn)物為417個氨基酸，有個氨基酸，有cE，ce，Ce，CE4種抗原。種抗原。19三、新生兒溶血癥三、新生兒溶血癥新生兒溶血癥新生兒溶血癥(HemolyticDiseaseoftheNewborn)：系胎：系胎兒和母親紅細(xì)胞抗原不相容引起，也稱胎兒和母親紅細(xì)胞抗原不相容引起，也稱胎兒有核細(xì)胞增多癥兒有

9、核細(xì)胞增多癥(ErythroblastosisFetalis)。20三、新生兒溶血癥三、新生兒溶血癥新生兒溶血癥新生兒溶血癥(HemolyticDiseaseoftheNewborn)：系胎：系胎兒和母親紅細(xì)胞抗原不相容引起，也稱胎兒和母親紅細(xì)胞抗原不相容引起，也稱胎兒有核細(xì)胞增多癥兒有核細(xì)胞增多癥(ErythroblastosisFetalis)。妊娠妊娠2個月：個月：510孕婦血液中可找到胎兒紅細(xì)胞；孕婦血液中可找到胎兒紅細(xì)胞；妊娠妊娠79個月：個月：1020孕婦血液中可找到胎兒紅細(xì)胞。孕婦血液中可找到胎兒紅細(xì)胞。胎兒紅細(xì)胞胎兒紅細(xì)胞母體母體父源父源紅細(xì)胞紅細(xì)胞抗原抗原IgG21胎兒紅細(xì)胞

10、胎兒紅細(xì)胞母體母體父源父源紅細(xì)胞紅細(xì)胞抗原抗原IgG22u異體移植物（如腎、皮膚等）能否在接受者體內(nèi)存活，行使正常生理功能，是臨床醫(yī)學(xué)的重大研究課題，也是人們極為關(guān)心的問題。u免疫學(xué)研究的發(fā)展闡明了移植物的排斥，是機體免疫系統(tǒng)的正常功能排斥異物所造成的。23u通過眾多的免疫學(xué)家，特別是通過眾多的免疫學(xué)家，特別是CorerCorer、SaellSaell、DaussetDausset、BenacerrafBenacerraf等學(xué)者的杰出研究，終于發(fā)等學(xué)者的杰出研究，終于發(fā)現(xiàn)了主要組織相容性復(fù)合體編碼的蛋白質(zhì)現(xiàn)了主要組織相容性復(fù)合體編碼的蛋白質(zhì)組組織相容性抗原織相容性抗原是移植排斥產(chǎn)生的主要決定因

11、素。是移植排斥產(chǎn)生的主要決定因素。u具有相同的組織相容性抗原的個體之間，可以相具有相同的組織相容性抗原的個體之間，可以相互接受彼此的組織器官，而不相同的個體之間就互接受彼此的組織器官，而不相同的個體之間就會出現(xiàn)強烈的排斥，造成移植物壞死、脫落。會出現(xiàn)強烈的排斥，造成移植物壞死、脫落。 24l組織相容性（histocompatibility）是指在不同個體之間進(jìn)行組織器官移植時，受體和供體雙方相互接受的程度。 若移植物能被受體“容忍”或“相容”，則不被排斥而在受體體內(nèi)存活，移植成功；反之，若不能容忍或不相容，則出現(xiàn)移植物被排斥或移植物抗宿主反應(yīng)，器官的移植亦告失敗。 25l導(dǎo)致移植物排斥反應(yīng)的抗

12、原稱為移植抗原（transplantation antigen）或稱組織相容性抗原（histocompatbility antigen）。l在哺乳動物中具有復(fù)雜的組織相容性抗原，統(tǒng)稱組織相容性抗原系統(tǒng)。 26l其中能引起快而強的排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)稱為主要組織相容性系統(tǒng)（major histocompatibility system, MHS），編碼MHS的基因群稱為主要組織相容性復(fù)合體（ major histocompatibility complex, MHC ）.l而引起慢而弱的排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)稱為次要組織相容性系統(tǒng)（minor histocompatibility system, mH

13、S），編碼mHS的基因群自然群次要組織相容性復(fù)合體（minor histocompatibility complex, mHC） 27l人類白細(xì)胞抗原人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen, (human leukocyte antigen, HLA)HLA)： 人類主要組織相容性抗原人類主要組織相容性抗原。 由于對由于對HLAHLA的認(rèn)識來自對人類白細(xì)胞抗原的認(rèn)識來自對人類白細(xì)胞抗原的研究，所以的研究，所以HLAHLA常被用作人類白細(xì)胞抗原的常被用作人類白細(xì)胞抗原的同義詞。同義詞。28l一、一、HLA基因定位與結(jié)構(gòu)基因定位與結(jié)構(gòu)lHLA基因復(fù)合體位于人第六號染色體短臂

14、6p21.31。lHLA-I類基因集中在遠(yuǎn)離著絲點的一端，包括B、C、A三個座位，其產(chǎn)物是HLA-I類分子lHLA-II類基因在復(fù)合體中位于近著絲點一端，由DP、DQ、DR三個亞區(qū)組成l血清補體成分編碼基因 C2、C4A、C4B、Bf2930二二.人類人類HLA復(fù)合體復(fù)合體定位：第定位：第6號染色體短臂（號染色體短臂（6p21,3）分成三類基因區(qū)：分成三類基因區(qū)：類基因：類基因：經(jīng)典：經(jīng)典：B、C、A位點位點非典型：非典型：E、F、G位點等位點等類基因：類基因：經(jīng)典：經(jīng)典：DP、DQ、DR位點位點非典型：非典型：DN、DM、DO位點等位點等類基因：類基因：C4、C2、B因子、因子、TNF、HS

15、P70等等3132三、三、HLA在醫(yī)學(xué)上的意義在醫(yī)學(xué)上的意義1.器官移植器官移植移植成敗的關(guān)鍵是供受者間主要組織移植成敗的關(guān)鍵是供受者間主要組織相容性抗原的相容程度。相容性抗原的相容程度。一精一卵的孿生同胞間，由于一精一卵的孿生同胞間，由于HLA抗原抗原完全相同，故相互移植后，移植器官可以完全相同，故相互移植后，移植器官可以長期存活。長期存活。 332.HLA與疾病的關(guān)系與疾病的關(guān)系不同物種對不同疾病的抵抗能力是不同的，不同物種對不同疾病的抵抗能力是不同的，這是受遺傳控制的。這是受遺傳控制的。MHC基因所表達(dá)的基因所表達(dá)的、類抗原對免疫應(yīng)答起調(diào)節(jié)作用，所以物種類抗原對免疫應(yīng)答起調(diào)節(jié)作用，所以物

16、種之間遺傳的差異表現(xiàn)在之間遺傳的差異表現(xiàn)在MHC基因差異時，就基因差異時，就可能反映在對各種疾病的免疫應(yīng)答能力即免可能反映在對各種疾病的免疫應(yīng)答能力即免疫力上。疫力上。在群體調(diào)查研究中，發(fā)現(xiàn)某些疾病的發(fā)生在群體調(diào)查研究中，發(fā)現(xiàn)某些疾病的發(fā)生率與一些特殊型別的率與一些特殊型別的HLA有關(guān)。同時還了解有關(guān)。同時還了解到，到，HLA與細(xì)菌性、病毒性感染之間有一定與細(xì)菌性、病毒性感染之間有一定的關(guān)系，這可能反映出的關(guān)系，這可能反映出HLA與針對這些抗原與針對這些抗原的免疫應(yīng)答之間的關(guān)系。的免疫應(yīng)答之間的關(guān)系。 34 例如對于風(fēng)疹病毒，當(dāng)人接種風(fēng)疹疫苗后，通過對抗血清的檢測，發(fā)現(xiàn)HLA-A28型的人是高

17、應(yīng)答；HLA-B17的人是低應(yīng)答。 接受流感疫苗的人，其HLA-B16者是低反應(yīng)。日本報道過接種乙肝疫苗不應(yīng)答者與HLA-B54、DR4、B53相關(guān)。 35363HLA與法醫(yī)學(xué)鑒定 由于HLA的多態(tài)性遠(yuǎn)比紅細(xì)胞血型大得多，故更能區(qū)分個體的特異性。 在無血緣關(guān)系的自然人群中，HLA表型完全相同是極為罕見的，對案犯血漬HLA表型的鑒定是很有價值的。373HLA與法醫(yī)學(xué)鑒定 另外，根據(jù)HLA基因單倍型遺傳的特點，對親子關(guān)系的鑒定比A、B、O血型的鑒定更為有效和準(zhǔn)確。384.HLA與腫瘤的關(guān)系與腫瘤的關(guān)系惡性腫瘤細(xì)胞惡性腫瘤細(xì)胞-HLA-類分子表達(dá)減少或缺類分子表達(dá)減少或缺乏，腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視。乏

18、，腫瘤細(xì)胞逃逸免疫監(jiān)視。實際應(yīng)用：實際應(yīng)用：INF- 促進(jìn)腫瘤細(xì)胞促進(jìn)腫瘤細(xì)胞HLA-類分類分子表達(dá)子表達(dá)增強增強CD8+CTL細(xì)胞的特異細(xì)胞的特異性殺傷。性殺傷。395.HLA分型在人類學(xué)研究方面的應(yīng)用分型在人類學(xué)研究方面的應(yīng)用HLA基因遺傳的連鎖不平衡，導(dǎo)致不同人種、基因遺傳的連鎖不平衡，導(dǎo)致不同人種、民族或不同地域的人群的民族或不同地域的人群的HLA單元型基因表達(dá)特單元型基因表達(dá)特點不同。點不同。如：中國人和日本人中如：中國人和日本人中A1極少極少;白種人極多；白種人極多；黑種人獨具黑種人獨具AW43，卻無，卻無A11及及B27。40l單元型（haplotypes）遺傳方式 單元型：同一

19、條染色體上緊密相連基因的組合。 HLA單元型：同一條染色體上不同HLA基因的組合。 HLA基因在體細(xì)胞兩條染色體上的組合稱為基因型。 某一個體HLA抗原特異性型別稱為表型。41424344l基因頻率：是指群體中攜帶某一等位基因的個體數(shù)目與攜帶該基因座位各等位基因個體數(shù)目總和的比例。l假設(shè)兩個基因座的兩個等位基因，其頻率分別是p1和p2，若它們之間的重組是隨機的，其聯(lián)合的頻率，即單元型頻率h是p1Xp2，這樣的結(jié)果即為連鎖平衡。l如果h比預(yù)期的隨機重組值高，說明兩個基因座存在連鎖不平衡45單元型頻率（）A B D觀察值 期望值A(chǔ)1B89.82.1A3B75.42.1B8Dw38.61.4B7Dw

20、23.91.846l兩個不同單元型純和群體在短時期前混合，且低頻率反復(fù)發(fā)生互換，尚不足以導(dǎo)致隨機分布的等位基因。l緊密連鎖基因座的某些等位基因的組合使攜帶者具有選擇優(yōu)勢，因而可以長期存在。l后者可能是HLA連鎖不平衡的原因，據(jù)推測傳染病是維持其多態(tài)性和連鎖不平衡的最重要選擇力量。47l多態(tài)性：是指在一隨機分配的群體中，染色體同一基因座位（或多態(tài)性標(biāo)記位點）有兩種以上基因型。l復(fù)等位基因：位于一對同源染色體上對應(yīng)位置的一對基因稱為等位基因。在群體中占據(jù)某同源染色體同一座位的兩個以上的、決定同一性狀的基因。48l典型MHC基因的多態(tài)性較普通的多態(tài)性基因復(fù)雜得多（如與ABO血型抗原基因比較）。l各復(fù)

21、等位基因在人群中以相近的頻率出現(xiàn)l不同復(fù)等位基因間差異明顯。l多態(tài)性變異較為集中于HLA分子與抗原肽結(jié)合部位的結(jié)構(gòu)域。l許多多態(tài)性變異基因并未發(fā)現(xiàn)其對應(yīng)的表達(dá)分子。4950等位基因臨床指標(biāo)N1/N2N3/N42值P值Pc值DQA1*0101淋巴細(xì)胞減少10/6416/494.450.030.05DQA1*0102狼瘡細(xì)胞陽性15/252/118.040.0130.05DQA1*0501蛋白尿19/695/444.200.040.05DQB1*0201貧血5/5118/626.380.010.05白細(xì)胞減少8/6515/486.110.010.05尿素氮增高16/511/117.000.030.

22、05DQB1*0301蛋白尿27/693/4414.390.000 10.01血尿29/901/237.300.0070.05C3降低20/519/557.660.020.05DQB1*0302血肌酐增高7/554/78.840.010.05DQB1*0303C3降低10/5117/558.500.010.05DQB1*0401血肌酐增高1/552/78.810.010.05DQB1*0601漿膜炎21/998/148.300.030.05注：N1：等位基因陽性臨床指標(biāo)陰性數(shù)，N2：臨床指標(biāo)陰性數(shù)，N3：等位基因陽性臨床指標(biāo)陽性數(shù)，N4：臨床指標(biāo)陽性數(shù)，：負(fù)相關(guān)，：正相關(guān) HLA-DR和DQ等

23、位基因與SLE臨床指標(biāo)的相關(guān)性 5152ImmunityAntigen (Ag)The state of protection from infectious diseaseSelf/non-self recognition53Immune cells(Leukocytes)54Influenzavirus:geneticreassortment55CD4 CD8 Granulocytes Dendritic cells (DC)macrophagesCytotoxicityAntibodyImmune cells(Leukocytes) Phagocytes Bone marrow56表11

24、-4,5MorphologyFunctionCell surface markerClusters of differentiation (CD)57Lymph node distribution in the body58CD4 CD8Dendritic cells (DC)macrophagesImmune cells(Leukocytes)Cell function59 效應(yīng)TC、TD TH 成熟TC、TD 細(xì)胞免疫 輔佐細(xì)胞 抗原遞呈 細(xì)胞因子 （巨噬細(xì)胞） 記憶性T細(xì)胞 活化TH 記憶性B細(xì)胞抗原抗原 成熟B 漿細(xì)胞 Ig 體液免疫 感應(yīng)階段 增殖分化階段 效應(yīng)階段 60l一般反應(yīng)和

25、加重反應(yīng)：一般反應(yīng)和加重反應(yīng)：由制品本身的特性引起的由制品本身的特性引起的反應(yīng)，其性質(zhì)和強度隨制品而異。最常見的是反應(yīng)，其性質(zhì)和強度隨制品而異。最常見的是局局部紅腫、浸潤及部紅腫、浸潤及發(fā)熱反應(yīng)、發(fā)熱反應(yīng)、 加重反應(yīng)只是一般加重反應(yīng)只是一般反應(yīng)的加重或發(fā)生的比例略多一些，均屬正常反應(yīng)。反應(yīng)的加重或發(fā)生的比例略多一些，均屬正常反應(yīng)。l異常反應(yīng)：異常反應(yīng)：使用合格疫苗在實施規(guī)范接種過程中或使用合格疫苗在實施規(guī)范接種過程中或?qū)嵤┮?guī)范接種后造成受種者機體組織器官、功能損實施規(guī)范接種后造成受種者機體組織器官、功能損害，相關(guān)各方均無過錯的藥品不良反應(yīng)。害，相關(guān)各方均無過錯的藥品不良反應(yīng)。l不良反應(yīng)不良反應(yīng)

26、/事件：事件：由于預(yù)防接種所造成的受種者由于預(yù)防接種所造成的受種者的身心，組織器官等受到損害的反應(yīng)的身心，組織器官等受到損害的反應(yīng)/事件事件（包括（包括異常反應(yīng)和非異常反應(yīng)）異常反應(yīng)和非異常反應(yīng)）611局部反應(yīng)局部反應(yīng) 部分人在皮下或肌內(nèi)接種疫苗后部分人在皮下或肌內(nèi)接種疫苗后1224小時，在接種部位出小時，在接種部位出現(xiàn)紅暈、浸潤，并有輕度腫脹和疼痛?，F(xiàn)紅暈、浸潤，并有輕度腫脹和疼痛。 一般紅暈平均直徑一般紅暈平均直徑2. .5cm為弱反應(yīng)；為弱反應(yīng)；2. .65. .0cm為中反應(yīng)；為中反應(yīng)；5. .1cm為強反應(yīng)。個別人除局部有紅暈、浸潤外，可能有局部為強反應(yīng)。個別人除局部有紅暈、浸潤外，

27、可能有局部淋巴結(jié)腫大或淋巴管炎，也稱為強反應(yīng)。以上反應(yīng)一般在淋巴結(jié)腫大或淋巴管炎，也稱為強反應(yīng)。以上反應(yīng)一般在4872小時內(nèi)消退，很少持續(xù)小時內(nèi)消退，很少持續(xù)34天。接種某種活疫苗，可出現(xiàn)特殊形天。接種某種活疫苗，可出現(xiàn)特殊形式的局部反應(yīng)。如皮內(nèi)接種卡介苗，式的局部反應(yīng)。如皮內(nèi)接種卡介苗，2周左右在局部出現(xiàn)紅腫，以周左右在局部出現(xiàn)紅腫，以后局部化膿，偶有同側(cè)腋下淋已結(jié)腫大，一般要在后局部化膿，偶有同側(cè)腋下淋已結(jié)腫大，一般要在2個月左右結(jié)痂，個月左右結(jié)痂，形成疤痕。接種含有吸附劑的疫苗，少數(shù)人局部可出現(xiàn)硬結(jié)。形成疤痕。接種含有吸附劑的疫苗，少數(shù)人局部可出現(xiàn)硬結(jié)。2全身反應(yīng)全身反應(yīng)部分人在接種疫苗

28、后出現(xiàn)發(fā)燒，全身不適等癥狀。部分人在接種疫苗后出現(xiàn)發(fā)燒，全身不適等癥狀。824小時體小時體溫溫37. .137. .5為弱反應(yīng)；為弱反應(yīng)；37. .638. .5為中反應(yīng)；為中反應(yīng)；38. .6為為強反應(yīng)。發(fā)熱一般持續(xù)強反應(yīng)。發(fā)熱一般持續(xù)l一一2天。少數(shù)兒童接種麻疹或風(fēng)疹疫苗天。少數(shù)兒童接種麻疹或風(fēng)疹疫苗57天左右可有發(fā)熱、一過性皮疹。在發(fā)熱的同時，部分人伴有頭暈、天左右可有發(fā)熱、一過性皮疹。在發(fā)熱的同時，部分人伴有頭暈、頭痛、乏力和周身不適。個別人可伴有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉頭痛、乏力和周身不適。個別人可伴有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道癥狀。等胃腸道癥狀。62二、抗體基因結(jié)構(gòu)和多樣性二、抗

29、體基因結(jié)構(gòu)和多樣性(一一)免疫球蛋白的基因定位和結(jié)構(gòu)免疫球蛋白的基因定位和結(jié)構(gòu)IgH14q32L1VH1LnVHnDH(120)JHC C C 3C 1CC 1C 2C 4C C 263二、抗體基因結(jié)構(gòu)和多樣性二、抗體基因結(jié)構(gòu)和多樣性(一一)免疫球蛋白的基因定位和結(jié)構(gòu)免疫球蛋白的基因定位和結(jié)構(gòu)Ig 2p11L1V 1LnV nJ C 64二、抗體基因結(jié)構(gòu)和多樣性二、抗體基因結(jié)構(gòu)和多樣性(一一)免疫球蛋白的基因定位和結(jié)構(gòu)免疫球蛋白的基因定位和結(jié)構(gòu)Ig 22q11L1V 1LnV nJ 1C 1J 6C 665二、抗體基因結(jié)構(gòu)和多樣性二、抗體基因結(jié)構(gòu)和多樣性(二二)基因重排基因重排1.IgVH基因

30、重排基因重排2.IgV 基因重排基因重排在重排中，在重排中， 輕鏈先發(fā)生重排，如果輕鏈先發(fā)生重排，如果 基因重排無基因重排無效，隨機發(fā)生效，隨機發(fā)生 輕鏈的重排。輕鏈的重排。66二、抗體基因結(jié)構(gòu)和多樣性二、抗體基因結(jié)構(gòu)和多樣性(三三)等位基因排斥等位基因排斥(AllelicExclusion)在在B淋巴細(xì)胞分化、成熟過程中，同源染色體的母源淋巴細(xì)胞分化、成熟過程中，同源染色體的母源染色體上的染色體上的Ig基因重排，可抑制父源染色體的基因重排，可抑制父源染色體的Ig基因重排，基因重排，使之不表達(dá)。使之不表達(dá)。若兩者都不發(fā)生重排，該若兩者都不發(fā)生重排，該B細(xì)胞克隆可因細(xì)胞調(diào)亡被細(xì)胞克隆可因細(xì)胞調(diào)亡

31、被清除。清除。67二、抗體基因結(jié)構(gòu)和多樣性二、抗體基因結(jié)構(gòu)和多樣性(四四)免疫球蛋白類型轉(zhuǎn)換免疫球蛋白類型轉(zhuǎn)換(ClassSwitch)簡稱簡稱轉(zhuǎn)類轉(zhuǎn)類或或同種型轉(zhuǎn)換同種型轉(zhuǎn)換，是指一個，是指一個B淋巴細(xì)胞克隆在淋巴細(xì)胞克隆在分化過程中分化過程中VH基因片段保持不變，而發(fā)生基因片段保持不變，而發(fā)生CH基片段的重基片段的重排，即排，即Ig的的V區(qū)可與區(qū)可與C 、C 、C 基因連接，產(chǎn)生不同類基因連接，產(chǎn)生不同類別的別的Ig。轉(zhuǎn)類后，該免疫球蛋白的識別抗原特異性不變，類轉(zhuǎn)類后，該免疫球蛋白的識別抗原特異性不變，類或亞類發(fā)生改變。或亞類發(fā)生改變。68三、抗體多樣性及其產(chǎn)生機制三、抗體多樣性及其產(chǎn)生機

32、制1.多個胚系基因片段的隨機組合多個胚系基因片段的隨機組合2.VDJ連接的多樣性連接的多樣性3.體細(xì)胞突變體細(xì)胞突變4.N區(qū)的插入：可能產(chǎn)生移碼突變區(qū)的插入：可能產(chǎn)生移碼突變5.輕鏈、重鏈的隨機配對輕鏈、重鏈的隨機配對6970 防防 御御 自我穩(wěn)定自我穩(wěn)定 免疫監(jiān)視免疫監(jiān)視 功能功能正常正常功能功能過高過高 功能功能過低過低 抵抗抗原的抵抗抗原的侵入，防止侵入，防止疾病的產(chǎn)生疾病的產(chǎn)生清除衰老、清除衰老、死亡或損傷死亡或損傷的細(xì)胞的細(xì)胞識 別 和 清識 別 和 清除 體 內(nèi) 的除 體 內(nèi) 的異常細(xì)胞異常細(xì)胞出現(xiàn)過敏反出現(xiàn)過敏反應(yīng)應(yīng), ,如花粉的如花粉的過敏。過敏。出 現(xiàn) 自 我 免出 現(xiàn) 自

33、我 免疫病疫病, ,如類風(fēng)如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。濕關(guān)節(jié)炎。免疫缺陷綜合免疫缺陷綜合癥癥, ,如艾滋病如艾滋病. .腫瘤形成腫瘤形成出現(xiàn)排斥反出現(xiàn)排斥反應(yīng)應(yīng), ,如器官移如器官移植植 免疫的功能及失常免疫的功能及失常71免疫失調(diào)引起的疾病之一免疫失調(diào)引起的疾病之一-過敏反應(yīng)過敏反應(yīng)有的人吃過蝦、蟹等有的人吃過蝦、蟹等食物后或接觸了某種物質(zhì)食物后或接觸了某種物質(zhì)后，一到兩小時就發(fā)作，后，一到兩小時就發(fā)作，出現(xiàn)呼吸困難、渾身瘙癢出現(xiàn)呼吸困難、渾身瘙癢難忍等癥狀。這時只要到難忍等癥狀。這時只要到醫(yī)院靜脈注射醫(yī)院靜脈注射5050毫升葡萄毫升葡萄糖酸鈣，十來分鐘就幾乎糖酸鈣，十來分鐘就幾乎完全好了。甚至不作任何

34、完全好了。甚至不作任何處理，也往往能在幾小時處理，也往往能在幾小時或十幾小時內(nèi)消失癥狀或十幾小時內(nèi)消失癥狀72如何預(yù)防和治療過敏反應(yīng)？如何預(yù)防和治療過敏反應(yīng)？免疫失調(diào)引起的疾病之一免疫失調(diào)引起的疾病之一-過敏反應(yīng)過敏反應(yīng) 預(yù)防：預(yù)防： 過敏反應(yīng)是由接觸過敏原引起的，找出過敏原并過敏反應(yīng)是由接觸過敏原引起的，找出過敏原并避免再次接觸該過敏原是防止過敏反應(yīng)的主要措施。避免再次接觸該過敏原是防止過敏反應(yīng)的主要措施。如自己不能找出可請醫(yī)生用醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行測定。如自己不能找出可請醫(yī)生用醫(yī)學(xué)方法進(jìn)行測定。 治療：治療： 極輕微的過敏可以不治療，分散注意力一段時間極輕微的過敏可以不治療，分散注意力一段時間就可

35、消失；較輕微的過敏可靜脈注射含鈣藥物或口服就可消失；較輕微的過敏可靜脈注射含鈣藥物或口服撲爾敏治療；嚴(yán)重的過敏須上醫(yī)院對癥救治。撲爾敏治療；嚴(yán)重的過敏須上醫(yī)院對癥救治。73l通過免疫調(diào)節(jié)劑來糾正免疫功能的失調(diào)以達(dá)到治療有關(guān)疾病的目的。免疫缺陷；腫瘤；感染；自身免疫??；超敏反應(yīng)；移植排斥；炎癥。74l免疫增強療法：非特異免疫增強劑；疫苗； 主動免疫治療抗體； 特異免疫治療淋巴細(xì)胞； 被動免疫治療細(xì)胞因子。l適應(yīng)癥：免疫缺陷；腫瘤；感染。75l免疫抑制療法：非特異免疫抑制劑；淋巴細(xì)胞；抗體；誘導(dǎo)免疫耐受的疫苗。l適應(yīng)癥：自身免疫?。怀舴磻?yīng)；移植排斥；炎癥。76l抗毒素血清(antitoxic s

36、erum)l胎盤（丙種）球蛋白(placental globulin)l抗菌免疫血清(antibacterial immune serum)l抗病毒免疫血清(antiviral immune serum)l抗淋巴細(xì)胞丙種球蛋白(anti-lymphocyte globulin)77l抗細(xì)胞表面分子的單抗：抗CD3 McAb：主要通過細(xì)胞清除、功能性受體封阻、免疫調(diào)變、刺激抑制細(xì)胞增殖等途徑殺傷成熟T細(xì)胞或阻斷機體細(xì)胞免疫反應(yīng)達(dá)到抗排斥目的。1986年美國FDA已批準(zhǔn)應(yīng)用小鼠抗CD3 McAb治療急性腎移植排斥反應(yīng)。CD3McAb治療心、肝移植排斥反應(yīng)已完成期臨床試驗，正申請投放市場。78抗CD

37、4 McAb：具有干擾發(fā)育中的T細(xì)胞、阻礙CD4分子識別、清除CD4+T細(xì)胞、抑制T細(xì)胞活化以及抑制對靶細(xì)胞的殺傷等作用。可作為免疫抑制劑用于同種異體器官移植排斥反應(yīng)的治療、免疫耐受的誘導(dǎo)以及自身免疫性疾病的治療等。治療HIV感染，I期臨床試驗。1991年美國風(fēng)濕病學(xué)年會上報道了用抗CD4McAb治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）?？笴D4嵌合抗體（Centocor公司）治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥也已進(jìn)入期臨床驗證?？笴D4McAb（OrthoBiotech公司）預(yù)防器官移植排斥反應(yīng)已開始臨床驗。79l抗細(xì)胞因子的單抗：抗IL1、TNF McAb：抗炎l抗體導(dǎo)向藥物治療：放射免疫療法抗體導(dǎo)向化學(xué)療法：甲氨蝶呤、長春新堿、阿霉素免疫毒素療法：蓖麻毒素、白喉毒素80l嵌合抗體l人源化抗體l完全人源抗體l單鏈抗體、雙特異性抗體81l人工給予抗原；l或誘導(dǎo)免疫應(yīng)答：感染；腫瘤；l或誘導(dǎo)免疫耐受：自身免疫??；超敏反應(yīng)；移植排斥。82l抗原誘導(dǎo)耐受：可溶性抗原，胃腸道