抗血小板藥物

1、抗血小板藥物 湘雅醫(yī)院藥學(xué)部湘雅醫(yī)院藥學(xué)部 臨臨 床床 藥藥 學(xué)學(xué) 戴戴婷婷婷婷抗血小板藥物抗血小板藥物l水楊酸類-阿司匹林l噻吩吡啶類氯吡格雷l非噻吩吡啶類替格瑞洛lGPb/a拮抗劑替羅非班凝血瀑布凝血瀑布血小板血小板LMWH氯吡格雷、替格瑞洛GP IIb/IIIa Inhibitors替羅非班溶栓溶栓LMWHUFHLMWHUFH直接凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑組織因子組織因子Xa因子因子凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶血小板血小板TXA2 ADP活化血小板活化血小板纖維蛋白原交聯(lián)纖維蛋白原交聯(lián)血小板聚集血小板聚集Aspirin纖維蛋白原纖維蛋白原纖維蛋白纖維蛋白纖維蛋白降解纖維蛋白降解膠原蛋白

2、膠原蛋白粒細(xì)胞粒細(xì)胞組織因子抑制劑組織因子抑制劑抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶抗凝血酶纖溶酶纖溶酶血栓血栓抗血栓藥物作用機(jī)制比較抗血栓藥物作用機(jī)制比較抗血小板藥物作用機(jī)制比較抗血小板藥物作用機(jī)制比較凝血酶凝血酶血栓素血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板血小板活化活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密致密顆粒顆粒產(chǎn)生凝血酶產(chǎn)生凝血酶變形變形a aIIbb b3a aIIbb b3纖維蛋白原纖維蛋白原a aIIbb b3聚集聚集顆粒顆粒凝血因子凝血因子炎癥介質(zhì)炎癥介質(zhì)TPa凝血凝血GPVI膠原膠原ATPATPP2X1阿司匹林阿司匹林x噻氯吡啶噻氯吡啶氯吡格雷氯吡格雷普拉格雷普拉格

3、雷活性代謝物活性代謝物x替格瑞洛替格瑞洛 坎格雷洛坎格雷洛GP IIb/IIIa拮抗劑：替羅非班拮抗劑：替羅非班x xAdapted from: Curr Opin Cardiol 2008, 23:302308阿司匹林阿司匹林l1 阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗l2 阿司匹林過敏反應(yīng)（阿司匹林性哮喘）阿司匹林過敏反應(yīng)（阿司匹林性哮喘）l3 阿司匹林抵抗、過敏的預(yù)防及處理阿司匹林抵抗、過敏的預(yù)防及處理阿司匹林抑制血小板聚集機(jī)理阿司匹林抑制血小板聚集機(jī)理l阿司匹林通過與環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)中的COX-1活性部位多肽鏈530位絲氨酸殘基的羥基發(fā)生不可逆的乙酰化，導(dǎo)致COX失活

4、，繼而阻斷了AA轉(zhuǎn)化為血栓烷A2(TXA2)的途徑，抑制PLT聚集。 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用ASA期間不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥，期間不能防止患者發(fā)生血栓并發(fā)癥，或?qū)嶒炇覚z查發(fā)現(xiàn)或?qū)嶒炇覚z查發(fā)現(xiàn)ASA對血小板的一種或多種功能沒有對血小板的一種或多種功能沒有抑制性的影響。抑制性的影響。阿司匹林抵抗ASA抵抗的定義抵抗的定義l阿司匹林抵抗（符合條以上）阿司匹林抵抗（符合條以上）*.mg/ml花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板聚集率*umol/l誘導(dǎo)的血小板聚集率誘導(dǎo)的血小板聚集率*快速血小板功能檢測阿司匹林反應(yīng)單位快速血小板功能檢測阿司匹林反應(yīng)單位ASA抵抗發(fā)生率抵抗發(fā)生率心衰患者中心衰

5、患者中ASA抵抗發(fā)生率抵抗發(fā)生率56%（David CS ，2002），），穩(wěn)定性心絞痛穩(wěn)定性心絞痛患者患者ASA抵抗發(fā)生率抵抗發(fā)生率29.2%（Gum PA, 2001)急性心?；颊呒毙孕墓；颊逜SA抵抗發(fā)生率抵抗發(fā)生率35-40%（Kjell A,2003ASAASA抵抗的機(jī)制抵抗的機(jī)制ASAASA抵抗的機(jī)制抵抗的機(jī)制阿司匹林抵抗和過敏的處理氯吡格雷氯吡格雷l與與PPI、與磺脲降糖藥物類、氟西汀藥物相互作用、與磺脲降糖藥物類、氟西汀藥物相互作用l氯吡格雷反應(yīng)多樣性氯吡格雷反應(yīng)多樣性 : 氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗l氯吡格雷和阿司匹林消化道不良反應(yīng)氯吡格雷和阿司匹林消化道不良反應(yīng) PPIPPI

6、與氯吡格雷：與氯吡格雷：警惕氯吡格雷與警惕氯吡格雷與PPIPPI相互作用，避免氯吡格雷與相互作用，避免氯吡格雷與奧奧美拉唑、埃索美拉唑等美拉唑、埃索美拉唑等合用；合用； 建議選用：建議選用： 泮托拉唑。泮托拉唑。 氯吡格雷說明書氯吡格雷說明書氯吡格雷氯吡格雷 ADME吸收(Absorption)l約約50%藥物被吸收，藥物被吸收，吸收量的吸收量的85%被酯酶水解為羧酸鹽衍被酯酶水解為羧酸鹽衍生物，無抗血小板聚集作用生物，無抗血小板聚集作用。分布(Distribution)l氯吡格雷及其主要循環(huán)代謝物與人血漿蛋白可逆性結(jié)合（分氯吡格雷及其主要循環(huán)代謝物與人血漿蛋白可逆性結(jié)合（分別為別為98% 和

7、和94%）代謝(Metabolism)l為前體藥，需氧化生成為前體藥，需氧化生成2-氧基氧基-氯吡格雷，繼之水解形成活氯吡格雷，繼之水解形成活性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由性代謝物（一種硫醇衍生物）。氧化作用主要由CYP2B6/3A4調(diào)節(jié)，調(diào)節(jié)，1A1/1A2/2C19也有一定的調(diào)節(jié)也有一定的調(diào)節(jié)作用。作用。 （前體藥，需（前體藥，需2步代謝活化）步代謝活化）排泄(Excretion)l原型及代謝物經(jīng)尿液（原型及代謝物經(jīng)尿液（50%）和糞便（）和糞便（46%）排泄。）排泄。lt1/2為為8小時小時氯吡格雷中文說明書 氯吡格雷需要經(jīng)過多個酶的2步活化，就存在: CYP2C19基因多態(tài)

8、性導(dǎo)致的個體療效差異（個體療效差異（nonresponse） 由于氯吡格雷部分的由CYP2C19代謝為活性代謝物，使用抑制此酶活性的藥物將導(dǎo)致氯吡格雷活性代謝物水平的降低并降低臨床有效性。不推薦與抑制CYP2C19的藥物（如奧美拉唑、埃索美拉唑）聯(lián)用的藥物（如奧美拉唑、埃索美拉唑）聯(lián)用。11. 氯吡格雷中文說明書氯吡格雷應(yīng)避免與氯吡格雷應(yīng)避免與磺脲類降糖藥物磺脲類降糖藥物合用合用l合用磺脲類降糖藥物：例如格列本脲(優(yōu)降糖) 、格列齊特(達(dá)美康) 、格列吡嗪 等，使接受氯吡等，使接受氯吡格雷抗血小板聚集治療的患者格雷抗血小板聚集治療的患者出現(xiàn)高血小板反出現(xiàn)高血小板反應(yīng)性的風(fēng)險增加。應(yīng)性的風(fēng)險增加

9、。l藥物相互作用機(jī)制不明確，可能與肝藥酶之間存在競爭性抑制其代謝成活化產(chǎn)物。 氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗的機(jī)制及影響因素氯吡格雷抵抗的機(jī)制及影響因素氯吡格雷抵抗的處理方法氯吡格雷抵抗的處理方法氯吡格雷和阿司匹林致消化道損傷氯吡格雷和阿司匹林致消化道損傷l損傷機(jī)制損傷機(jī)制l損傷特點(diǎn)損傷特點(diǎn)l預(yù)防和處理預(yù)防和處理1. 局部作用：局部作用：對消化道黏膜有直接刺激作用，作用于胃黏膜磷對消化道黏膜有直接刺激作用，作用于胃黏膜磷 脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等脂層，破壞胃黏膜的疏水保護(hù)屏障；在胃內(nèi)崩解使白三烯等 細(xì)胞毒細(xì)胞毒 性物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜；也可損傷性

10、物質(zhì)釋放增多，進(jìn)而刺激并損傷胃黏膜；也可損傷 腸黏膜屏障腸黏膜屏障2. 全身作用：全身作用：抑制環(huán)氧化酶（抑制環(huán)氧化酶（COX）導(dǎo)致）導(dǎo)致PG生成生成 減少，抑制胃黏膜的減少，抑制胃黏膜的COX-1和和COX-2活性。小劑量阿司匹林主活性。小劑量阿司匹林主 要抑制要抑制COX-1進(jìn)而使進(jìn)而使PG合成減少，合成減少，PG可增加胃黏膜血流量，并刺可增加胃黏膜血流量，并刺激黏液和碳酸氫鹽的合成及分泌，促進(jìn)上皮細(xì)胞增生，從而對胃激黏液和碳酸氫鹽的合成及分泌，促進(jìn)上皮細(xì)胞增生，從而對胃黏膜起保護(hù)作用黏膜起保護(hù)作用阿司匹林致消化道損傷的機(jī)制阿司匹林致消化道損傷的機(jī)制 與阿司匹林不同，氯吡格雷通過抑制血小板

11、膜與阿司匹林不同，氯吡格雷通過抑制血小板膜上的上的ADP受體發(fā)揮抗血小板作用，受體發(fā)揮抗血小板作用，并不直接損傷并不直接損傷消化道，消化道，但但可抑制血小板衍生的生長因子和血小可抑制血小板衍生的生長因子和血小板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而阻礙新生血管板釋放的血管內(nèi)皮生長因子，從而阻礙新生血管生成和生成和阻礙已受損消化道黏膜的修復(fù)，阻礙已受損消化道黏膜的修復(fù)，影響潰瘍影響潰瘍愈合愈合。氯吡格雷致消化道損傷的機(jī)制氯吡格雷致消化道損傷的機(jī)制抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：1發(fā)生時間：發(fā)生時間：服藥后服藥后12個月內(nèi)消化道損傷的高發(fā)階段，個月內(nèi)消化道損傷的高發(fā)階段，

12、 3個月達(dá)高峰個月達(dá)高峰2. 與劑量的關(guān)系：與劑量的關(guān)系：一般阿司匹林的抗栓作用不隨劑量增加一般阿司匹林的抗栓作用不隨劑量增加 而增加，但消化道損傷隨劑量增加而明顯增加而增加，但消化道損傷隨劑量增加而明顯增加 100 mg/d、100200 mg/d、200 mg/d總出血事件發(fā)生率總出血事件發(fā)生率 3.7% 11.3% 9.8% 因此建議阿司匹林長期使用的最佳劑量為因此建議阿司匹林長期使用的最佳劑量為75100 mg/d3. 與劑型的關(guān)系：與劑型的關(guān)系：盡管腸溶片較非腸溶片對胃黏膜直接盡管腸溶片較非腸溶片對胃黏膜直接 損傷作用明顯降低，但還無臨床證據(jù)表明泡騰片損傷作用明顯降低，但還無臨床證據(jù)

13、表明泡騰片 或腸溶片能明顯降低阿司匹林消化道損傷的危險或腸溶片能明顯降低阿司匹林消化道損傷的危險抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：抗血小板藥物所致消化道損傷的特點(diǎn)：4. 與年齡的關(guān)系：與年齡的關(guān)系：老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群，老年患者是抗血小板藥物消化道損傷的高危人群， 年年 齡越高，危險越大，因此在使用時應(yīng)權(quán)衡利弊齡越高，危險越大，因此在使用時應(yīng)權(quán)衡利弊 小劑量阿司匹林（小劑量阿司匹林（75 mg/d）的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率：）的患者消化性潰瘍穿孔的發(fā)生率： 年齡年齡65歲者為歲者為1.1%；年齡；年齡65歲者為歲者為10.7%5. 與幽門螺桿菌感染的關(guān)系：與幽門螺桿菌

14、感染的關(guān)系：Hp感染加重阿司匹林的消化道損傷作感染加重阿司匹林的消化道損傷作 用，提示用，提示Hp感染顯著增加十二指腸潰瘍的危險性。因此在開感染顯著增加十二指腸潰瘍的危險性。因此在開 始長期抗血小板治療之前，條件建議患者應(yīng)檢測并根除始長期抗血小板治療之前，條件建議患者應(yīng)檢測并根除Hp6、聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥：不同抗血小板藥物發(fā)生上消化道出血的不同抗血小板藥物發(fā)生上消化道出血的OR值分別為：值分別為： 低劑量阿司匹林低劑量阿司匹林1.8，氯吡格雷氯吡格雷1.1，雙嘧達(dá)莫，雙嘧達(dá)莫1.9，維生素，維生素K拮抗拮抗 劑劑 (VKA)1.8；而氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合時為；而氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合時為7.

15、4，阿司匹林與，阿司匹林與 VKA 聯(lián)合時為聯(lián)合時為5.3，阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合時為，阿司匹林與雙嘧達(dá)莫聯(lián)合時為2.3 聯(lián)合用藥可顯著增加消化道出血的危險性聯(lián)合用藥可顯著增加消化道出血的危險性長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防 1識別高危人群：識別高危人群： 高齡高齡 是消化道損傷的獨(dú)立危險因素，隨著年齡增加，消化道保護(hù)機(jī)制受到是消化道損傷的獨(dú)立危險因素，隨著年齡增加，消化道保護(hù)機(jī)制受到 破壞或減弱。破壞或減弱。對于對于65歲以上的老年人，尤其應(yīng)用雙重抗血小歲以上的老年人，尤其應(yīng)用雙重抗血小 板治療時，建議板治療時，建議長期使用阿司匹

16、林的劑量不要超過長期使用阿司匹林的劑量不要超過100 mg/d 既往有消化道疾病史既往有消化道疾病史的出現(xiàn)消化道損傷的危險性明顯增加，發(fā)生過消化性的出現(xiàn)消化道損傷的危險性明顯增加，發(fā)生過消化性潰瘍出血的患者其危險增加潰瘍出血的患者其危險增加13倍，如繼續(xù)服用阿司匹林，倍，如繼續(xù)服用阿司匹林，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為年內(nèi)復(fù)發(fā)率約為15% 危險因素還包括：危險因素還包括：Hp感染，吸煙和飲酒，合并應(yīng)用感染，吸煙和飲酒，合并應(yīng)用NSAIDs或糖皮或糖皮 質(zhì)激素，聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥，聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯、抗抑郁藥質(zhì)激素，聯(lián)合多種抗血小板或抗凝藥，聯(lián)合應(yīng)用螺內(nèi)酯、抗抑郁藥 長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩

17、查與預(yù)防長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防2合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物：合理聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物： 阿司匹林與其他抗血小板阿司匹林與其他抗血小板/抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用明顯增加嚴(yán)重消化抗凝藥物聯(lián)合應(yīng)用明顯增加嚴(yán)重消化道出血發(fā)生的危險，道出血發(fā)生的危險， 因此，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥，尤其是高危人群因此，應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥，尤其是高危人群 如植入藥物洗脫支架的患者需要更長時間的雙重抗血小板治療，如植入藥物洗脫支架的患者需要更長時間的雙重抗血小板治療，故故 高?；颊邞?yīng)盡量選擇裸金屬支架高危患者應(yīng)盡量選擇裸金屬支架抗凝治療不直接導(dǎo)致消化道損傷，抗凝治療不直接導(dǎo)致消化道損傷，但會加重已存在的消化道損傷，但

18、會加重已存在的消化道損傷， 聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物的必須有明確聯(lián)合應(yīng)用抗血栓藥物的必須有明確的適應(yīng)證，且應(yīng)同時給予的適應(yīng)證，且應(yīng)同時給予PPI長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防3檢測檢測Hp：對于長期服用小劑量阿司匹林的患者，對于長期服用小劑量阿司匹林的患者，Hp感感 染是消化道出血的獨(dú)立危險因素，推薦的篩查方法為染是消化道出血的獨(dú)立危險因素，推薦的篩查方法為 13C/14C呼氣試驗、糞便呼氣試驗、糞便Hp檢測，檢測前需要停用抗檢測，檢測前需要停用抗 生素及鉍劑至少生素及鉍劑至少4周，停用周，停用PPI至少至少7d長期抗血小板藥物治療患者消

19、化道損傷的篩查與預(yù)防長期抗血小板藥物治療患者消化道損傷的篩查與預(yù)防4應(yīng)用應(yīng)用PPI預(yù)防消化道損傷：預(yù)防消化道損傷： PPI能明顯降低阿司匹（能明顯降低阿司匹（300 mg/d）或氯吡格雷患者所）或氯吡格雷患者所 致消化道損傷的發(fā)生率致消化道損傷的發(fā)生率 PPI是預(yù)防阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于是預(yù)防阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物，優(yōu)于 米索前列醇等黏膜保護(hù)劑米索前列醇等黏膜保護(hù)劑H2RA 因服用阿司匹林后因服用阿司匹林后12個月內(nèi)個月內(nèi)消化道損傷的發(fā)生率高，消化道損傷的發(fā)生率高，3 個月個月達(dá)高峰，根據(jù)高?；颊叩那闆r，決定達(dá)高峰，根據(jù)高危患者的情況，決定 PPI聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合應(yīng)用 時

20、間時間 抗血小板藥物消化道損傷的處理抗血小板藥物消化道損傷的處理 1是否停用抗血小板藥物，因人而異：是否停用抗血小板藥物，因人而異：發(fā)生消化道損傷時，是否停用抗血小板發(fā)生消化道損傷時，是否停用抗血小板藥物藥物 需根據(jù)損傷的危險和心腦血管疾病的危險進(jìn)行個體化評價。需根據(jù)損傷的危險和心腦血管疾病的危險進(jìn)行個體化評價。 如僅為如僅為消化不良消化不良，不?？寡“逅幬锒o抑酸藥和胃黏膜保護(hù)劑，不?？寡“逅幬锒o抑酸藥和胃黏膜保護(hù)劑 如發(fā)生如發(fā)生活動性出血活動性出血，常需停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合，常需停用抗血小板藥物直到潰瘍愈合 如發(fā)生如發(fā)生嚴(yán)重出血嚴(yán)重出血，對于某些患者停用抗血小板藥物會增加血栓

21、對于某些患者停用抗血小板藥物會增加血栓 事件的風(fēng)險，如事件的風(fēng)險，如 ACS和近期行和近期行PCI的的患者聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時，應(yīng)考慮減少藥物患者聯(lián)合使用多種抗血小板和抗凝藥物時，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量。種類和劑量。 嚴(yán)重出血威脅生命時需停用所有的抗凝和抗血小板藥物嚴(yán)重出血威脅生命時需停用所有的抗凝和抗血小板藥物 抗血小板藥物消化道損傷的處理抗血小板藥物消化道損傷的處理2不推薦替代治療：不推薦替代治療： 對潰瘍出血復(fù)發(fā)危險較高的患者，對潰瘍出血復(fù)發(fā)危險較高的患者，不建議氯吡格雷替代阿司匹不建議氯吡格雷替代阿司匹 林，而應(yīng)給予阿司匹林和林，而應(yīng)給予阿司匹林和PPI聯(lián)合治療。聯(lián)合治療

22、。目前沒有證據(jù)顯示其目前沒有證據(jù)顯示其 他抗血小板藥物能夠安全、有效地替代阿司匹林他抗血小板藥物能夠安全、有效地替代阿司匹林3. 消化道損傷的治療：消化道損傷的治療： PPI是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物是預(yù)防和治療阿司匹林相關(guān)消化道損傷的首選藥物4. 急性消化道出血的治療：急性消化道出血的治療：總原則是，平衡獲益和風(fēng)險以決定是否總原則是，平衡獲益和風(fēng)險以決定是否 停用抗血小板藥物及大劑量靜脈應(yīng)用停用抗血小板藥物及大劑量靜脈應(yīng)用PPI，必要時輸血或內(nèi)鏡下止，必要時輸血或內(nèi)鏡下止 血。急性、嚴(yán)重出血的患者需要暫時停藥血。急性、嚴(yán)重出血的患者需要暫時停藥 應(yīng)嚴(yán)格掌握輸血的適應(yīng)證，對血

23、液動力學(xué)穩(wěn)定、血細(xì)胞比容應(yīng)嚴(yán)格掌握輸血的適應(yīng)證，對血液動力學(xué)穩(wěn)定、血細(xì)胞比容25%或血紅蛋白或血紅蛋白80 g/L 的患者可暫不輸血。經(jīng)過積極治療仍然不能控的患者可暫不輸血。經(jīng)過積極治療仍然不能控制的嚴(yán)重出血，必要時可考慮輸血小板制的嚴(yán)重出血，必要時可考慮輸血小板 替格瑞洛替格瑞洛l特殊不良反應(yīng)：呼吸困難特殊不良反應(yīng)：呼吸困難(發(fā)生機(jī)制發(fā)生機(jī)制)l藥物相互作用藥物相互作用呼吸困難呼吸困難 l在在PLATO研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別研究中，替格瑞洛組和氯吡格雷組分別有有13.8%和和7.8%的患者報告了呼吸困難的不良的患者報告了呼吸困難的不良反應(yīng)反應(yīng) ；l研究者認(rèn)為替格瑞洛組研究者認(rèn)為替

24、格瑞洛組2.2%的患者和氯吡格雷組的患者和氯吡格雷組0.6%的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果的患者發(fā)生的呼吸困難與接受的治療有因果關(guān)系關(guān)系 ；l替格瑞洛組替格瑞洛組0.9%的患者因呼吸困難停用研究藥物，的患者因呼吸困難停用研究藥物，氯吡格雷組為氯吡格雷組為0.1%。 替格瑞洛引起呼吸困難的可能機(jī)制替格瑞洛引起呼吸困難的可能機(jī)制l腺苷途徑腺苷途徑l可逆抑制可逆抑制P2Y12受體途徑受體途徑替格瑞洛雙重途徑介導(dǎo)的抗血小板效應(yīng)替格瑞洛雙重途徑介導(dǎo)的抗血小板效應(yīng)l抑制抑制P2Y12 受體受體1,2l抗血小板效應(yīng)抗血小板效應(yīng)l抑制抑制ENT-13,4,5l加強(qiáng)的局部腺苷反應(yīng)可能導(dǎo)致加強(qiáng)的局部腺苷反

25、應(yīng)可能導(dǎo)致:*l額外的血小板聚集額外的血小板聚集/活化抑制作用活化抑制作用3l心肌保護(hù)心肌保護(hù)6l血管舒張血管舒張5,7,8l炎癥調(diào)節(jié)炎癥調(diào)節(jié)l呼吸困難呼吸困難7*See back-up slides for further information; See figure. Figure adapted from Nylander S, et al. (2013).AC, 腺苷酸腺苷酸環(huán)環(huán)化化酶酶; ADP, 二磷酸腺苷二磷酸腺苷; cAMP, 環(huán)環(huán)磷酸腺苷磷酸腺苷; ENT,平衡型核苷平衡型核苷轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)載載體體. 1. van Giezen JJJ, et al. J Thromb Haem

26、ost 2009;7:15561565. 2. Wallentin L. Eur Heart J 2009;30:19641977. 3.Nylander S, et al. J Thromb Haemost 2013;11:18671876. 4. Armstrong D, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther; In press. 5.van Giezen JJJ, et al. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2012;17:164172. 6. Wang K, et al. Thromb Haemost. 2010;104:609

27、-17. 7. Wittfeldt A, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:723727. 8.Alexopoulos D, et al. Circ Cardiovasc Interv 2013;19:51215126.紅細(xì)胞腺苷cAMP血小板ADPENT-1替格瑞洛ACGiGsA2AP2Y12血小板活化/聚集血小板P2YP2Y1212 受體途徑活化的血小板釋放活化的血小板釋放ADPADP1 1ADP ADP 與與P2YP2Y12 12 受體結(jié)合受體結(jié)合血小板表面的G-G-蛋白- -偶聯(lián)受體2 2促進(jìn)ADPADP進(jìn)一步分泌1 1招募更多的血小板2 2促進(jìn)血小板黏

28、附2 2Davi GD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2482-2494; Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275; Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;113:340-345.Figure animation can be seen when slide is downloaded1. Meadows TA, et al. Circ Res. 2007;100:1261-1275.2. Dorsam RT, et al. J Clin Invest. 2004;11

29、3:340-345.替格瑞洛抑制血小板P2YP2Y1212 受體無需肝臟代謝激活快速腸道吸收與P2Y12受體可逆結(jié)合Husted 2009:A,BHusted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;27:259-274.Husted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;27:259-274.van Giezen JJJ. Eur Heart J. 2008;10 (Suppl D):D23-D29; Husted S, et al. Eur Heart J. 2006;27:1038-1047; Gurbel PA, et al. Circ

30、ulation. 2009;120:2577-2585. 替格瑞洛高選擇性作用于P2Y12 受體1與噻吩并吡啶類藥物不同，替格瑞洛不阻斷 ADP 的結(jié)合1，2替格瑞洛阻斷 ADP - 介導(dǎo)的受體信號傳導(dǎo)1，2停藥之后，替格瑞洛的失效表現(xiàn)為隨著血藥濃度逐漸下降21. van Giezen JJJ. J Thrombo Haemost. 2009;7:1556-1565.2. Husted S, et al. Cardiovasc Ther. 2009;27:259-274.替格瑞洛和腺苷途徑替格瑞洛和腺苷途徑Marco Cattaneo, etc. Adenosine-Mediated Effe

31、cts of Ticagrelor Evidence and Potential Clinical Relevance . Journal of the American College of Cardiology Vol. 63, No. 23, 2014替格瑞洛增加血漿腺苷濃度替格瑞洛增加血漿腺苷濃度Laurent Bonello, Ticagrelor Increases Adenosine PlasmaConcentration in Patients With an Acute Coronary Syndrome。Journal of the American College of

32、Cardiology，Vol.63,No.9,2014新的文獻(xiàn)推論結(jié)果：與新的文獻(xiàn)推論結(jié)果：與P2Y12可逆性結(jié)合的藥物增加呼可逆性結(jié)合的藥物增加呼吸困難發(fā)生率可能性大，而與吸困難發(fā)生率可能性大，而與ENT1腺苷途徑相關(guān)度小腺苷途徑相關(guān)度小替格瑞洛替格瑞洛 ADME一般特征l替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物（AR-C124910XX）的暴露）的暴露量與用藥劑量大致呈正比量與用藥劑量大致呈正比吸收(Absorption)l經(jīng)小腸迅速吸收，達(dá)到最大血漿濃度（經(jīng)小腸迅速吸收，達(dá)到最大血漿濃度（tmax）的中位時間）的中位時間為為1.5hl平均絕對生物利用度為平均絕對生物利用度為36%

33、，攝入高脂肪食物可導(dǎo)致曲線，攝入高脂肪食物可導(dǎo)致曲線下面積下面積(AUC)增加增加 21%分布(Distribution)l替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物與人體血漿蛋白廣泛結(jié)合替格瑞洛及其活性代謝產(chǎn)物與人體血漿蛋白廣泛結(jié)合（90%)代謝(Metabolism)l主要在肝臟經(jīng)主要在肝臟經(jīng)CYP3A4/5代謝代謝l可代謝為活性代謝物和可代謝為活性代謝物和/或無活性代謝物或無活性代謝物l活性代謝物全身暴露約為替格瑞洛的活性代謝物全身暴露約為替格瑞洛的30 40%排泄(Excretion)l主要通過肝臟代謝清除，主要通過肝臟代謝清除，57.8%糞便排泄，糞便排泄，26.5%尿液尿液排泄排泄l活性代謝物主要通

34、過膽汁排泄消除活性代謝物主要通過膽汁排泄消除l替格瑞洛平均半衰期（替格瑞洛平均半衰期（t1/2）約為）約為7 小時，活性代謝物為小時，活性代謝物為9小時小時替格瑞洛中文說明書與他丁類藥物聯(lián)合用藥注意與他丁類藥物聯(lián)合用藥注意l替格瑞洛使替格瑞洛使辛伐他汀辛伐他汀的的Cmax增加增加81%、AUC增加增加56%，辛伐他汀酸的，辛伐他汀酸的Cmax增加增加64%、AUC增加增加52%，有些患者會增加至，有些患者會增加至23倍。意味著發(fā)生他丁倍。意味著發(fā)生他丁藥物引起的橫紋肌溶解癥、肝損事件概率增加。藥物引起的橫紋肌溶解癥、肝損事件概率增加。l替格瑞洛可能對洛伐他汀有相似的影響。替格瑞洛可能對洛伐他汀

35、有相似的影響。l辛伐他汀對替格瑞洛的血漿濃度無影響。辛伐他汀對替格瑞洛的血漿濃度無影響。與辛伐他汀、洛伐他汀相互作用機(jī)制與辛伐他汀、洛伐他汀相互作用機(jī)制l替格瑞洛主要經(jīng)替格瑞洛主要經(jīng)CYP3A4代謝，少部分由代謝，少部分由CYP3A5代代謝。謝。辛伐他汀、洛伐他汀也主要辛伐他汀、洛伐他汀也主要通過通過CYP3A4代謝。代謝。l在與替格瑞洛合用時，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量在與替格瑞洛合用時，辛伐他汀、洛伐他汀的給藥劑量不得大于不得大于40mg。替格瑞洛藥物相互作用替格瑞洛藥物相互作用lCYP3A抑制劑：抑制劑：l合并使用酮康唑可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別增加2.4倍和7.3倍，活性代謝

36、產(chǎn)物的Cmax和AUC分別下降89%和56%；其它CYP3A4的強(qiáng)抑制劑也會有相似的影響。應(yīng)避免本品與CYP3A強(qiáng)效抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、奈法唑酮、利托那韋、沙奎那韋、奈非那韋、茚地那韋、阿扎那韋和泰利霉素等）聯(lián)合使用（見【禁忌】和【藥代動力學(xué)】）。lCYP3A誘導(dǎo)劑：誘導(dǎo)劑：l合并使用利福平可使替格瑞洛的Cmax和AUC分別降低73%和86%，活性代謝產(chǎn)物的Cmax未發(fā)生改變，AUC降低46%。預(yù)期其它CYP3A4誘導(dǎo)劑（如地塞米松、苯妥英、卡馬西平和苯巴比妥）也會降低替格瑞洛的暴露。本品應(yīng)避免與CYP3A強(qiáng)效誘導(dǎo)劑聯(lián)合使用。替格瑞洛與地高辛替格瑞洛與地高辛l地高辛（

37、地高辛（P-gp or- - 糖蛋白糖蛋白底物底物 ） 替格瑞洛是替格瑞洛是P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)體的抑制劑。l替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的替格瑞洛和地高辛聯(lián)合用藥可使后者的Cmax增加增加75%和和AUC增加增加28%。因此建議替格瑞洛與治療指。因此建議替格瑞洛與治療指數(shù)較窄的數(shù)較窄的P-gp依賴性藥物（如地高辛、環(huán)孢霉素）聯(lián)依賴性藥物（如地高辛、環(huán)孢霉素）聯(lián)合使用時，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床和合使用時，應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床和/或?qū)嶒炇冶O(jiān)測?；?qū)嶒炇冶O(jiān)測。 治療藥物需監(jiān)測的品種治療藥物需監(jiān)測的品種 1,2 Stability + Solubility3 藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)4 Pgp efflux + CYP 3A45- Hepatic first pass effectPGP經(jīng)被動經(jīng)被動 擴(kuò)散進(jìn)入擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞外細(xì)胞外細(xì)細(xì)胞胞膜膜細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞內(nèi)= = 親脂性藥物親脂性藥物P-P-糖蛋白（糖蛋白（P-gpP-gp）將藥物主動