類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物治療新進(jìn)展

1、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物治療新進(jìn)展玉環(huán)縣人民醫(yī)院藥劑科類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的概念類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種病因不明的慢性進(jìn)行性自身免疫疾病,其臨床表現(xiàn)主要為對(duì)稱(chēng)性關(guān)節(jié)腫痛、侵蝕性滑膜炎,甚至進(jìn)行性關(guān)節(jié)損傷、畸形、傷殘,有時(shí)可累及眼、肺等關(guān)節(jié)外臟器。 RA可發(fā)生于青少年、成人及老人,女性多于男性,大多數(shù)患者有慢性反復(fù)發(fā)作的病程,我國(guó)患病率約為0.32%0.36%。目前，我國(guó)RA的發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)。治療藥物 2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南將治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的常用藥物分為四大類(lèi),即非甾體抗炎藥(NSAIDs)、改善病情的抗風(fēng)濕藥、(DMARDs)、糖皮質(zhì)激素和植物藥。 目前還有生物制劑

2、、自體造血干細(xì)目前還有生物制劑、自體造血干細(xì)胞移植以及基因治療。胞移植以及基因治療。一、非甾體抗炎藥(NSAIDS) NSAIDS為治療RA的一線藥物,通過(guò)抑制環(huán)氧化酶以減少花生四烯酸代謝為前列腺素,達(dá)到控制關(guān)節(jié)腫痛和消炎的目的,是治療RA不可缺少的非特異性的對(duì)癥治療藥物。 NSAIDS的不良反應(yīng)以胃腸道癥狀為突出,少數(shù)有腎臟損害、骨髓抑制、精神障礙等。NSAIDS藥物的種類(lèi)藥物的種類(lèi) 治療治療RA的的NSAIDS有很多種有很多種,可分為可分為:特異性COX1(環(huán)氧化酶 1)抑制劑,如阿司匹林、吲哚美辛、對(duì)乙酰氨基酚等;傾向性COX2抑制劑,如美洛昔康、醋氯芬酸、尼美舒利、奈丁美酮;特異性CO

3、X2抑制劑,如塞來(lái)昔布、羅非昔布。戊地昔布、帕拉昔布、依他昔布正在三期臨床中,療效與非特異性COX2抑制劑相似,但大大減少了胃腸道的副反應(yīng)和潰瘍的發(fā)生率。二、SAARDs在RA中，一次急性發(fā)作可能僅需要NSAIDs協(xié)的短期治療。然而，如果疾病是慢性活動(dòng)性，就需要長(zhǎng)期治療。SAARDs：疾病修正藥（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs）現(xiàn)經(jīng)常被稱(chēng)之為“慢作用抗風(fēng)濕藥”（slow acting anti-rheumatic drugs，SAARDs） 慢作用抗風(fēng)濕藥慢作用抗風(fēng)濕藥(SAARDs) SAARDs包括抗瘧藥、金制劑、青霉胺、柳氮磺胺吡

4、啶、甲氨蝶呤等。這類(lèi)藥物起效時(shí)間較長(zhǎng),能控制RA病情進(jìn)展,對(duì)早期(癥狀出現(xiàn)3個(gè)月)及明確診斷為RA的患者應(yīng)盡早采用此類(lèi)藥物。另外，除了改善癥狀外,此類(lèi)藥物還能抑制異常的免疫功能,及早使用可以控制骨病變。1.柳氮磺胺吡啶（sulfasalazine，SASP) 盡管柳氮磺胺吡啶有免疫抑制作用，但在RA中作用機(jī)制不明，其活性成分似乎是磺胺吡啶（sulfapyridine）而不是水楊酸。SASP在一年后約對(duì)70%患者有效，通常給予2-3g/d的治療劑量。副作用主要是惡心、嘔吐和皮疹，發(fā)生在約25%的患者中。但可通過(guò)在4周內(nèi)逐步加大腸溶片的劑量而減少副作用。臨床起效在4-8周內(nèi)。2.抗瘧藥（antim

5、alarials） 目前對(duì)氯喹（chloroquine）在關(guān)節(jié)炎中的作用機(jī)制了解很少，可能是穩(wěn)定溶酶體，抑制溶酶體酶的釋出，防止其炎性效應(yīng)而有直接的抗炎作用。氯喹有如青霉胺和金鹽的臨床作用，可以作為兩藥的一個(gè)替換，用于對(duì)NSAIDs反應(yīng)不佳關(guān)節(jié)炎癥較輕的RA患者。也被用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和盤(pán)狀紅斑狼瘡。 但它不能防止RA的骨侵蝕的進(jìn)展。氯喹的主要缺點(diǎn)是眼毒性，視網(wǎng)膜病可導(dǎo)致視力進(jìn)行性喪失。當(dāng)劑量大于250mg/d超過(guò)一年時(shí)，這種副作用發(fā)生率增加。任何使用氯喹的患者每年應(yīng)做一次全面眼科檢查。有人每年用氯喹10個(gè)月，停藥2個(gè)月。 羥基氯喹（hydroxychloroquine）比氯喹的副作用少，但視

6、網(wǎng)膜病除外。劑量為400mg/d。 3.金鹽 金鹽為巨噬細(xì)胞所吞噬，它能抑制吞噬和溶酶體酶的活性，并抑制細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。在RA中，它降低RF和免疫球蛋白的濃度。然而，這些作用都不能恰當(dāng)解釋它的治療作用。金鹽導(dǎo)致副作用的機(jī)制并不清楚。金鹽的治療作用出現(xiàn)很慢，治療4-6個(gè)月后達(dá)高峰，約50%的患者有療效。 口服用金諾芬（auranofin，商品名瑞得）6mg/d，1次或分2次給予。如無(wú)療效3個(gè)月后增至9mg/d再給藥三個(gè)月。 金鹽的副作用常見(jiàn)，而且可以很?chē)?yán)重。仔細(xì)監(jiān)測(cè)血象及尿蛋白非常必要。在患者為HLA-DR3陽(yáng)性時(shí)，金制劑引起的免疫復(fù)合物性腎炎非常普遍。皮疹出現(xiàn)于約30%的患者，可導(dǎo)致剝脫性

7、皮炎，因而一旦有皮疹出現(xiàn)，通常停止用藥。如同青霉胺一樣，可以出現(xiàn)血小板減少，中性粒細(xì)胞減少，全血細(xì)胞減少，由于潛在的致病的危害性，一旦出現(xiàn)必須停藥。當(dāng)?shù)鞍啄蚝湍I病綜合征出現(xiàn)時(shí)，也需停止給藥。在口服金制劑時(shí)，最常見(jiàn)的副作用是腹瀉。4.甲氨蝶呤（methotrexate，MTX） 抑制二氫葉酸還原酶，減少四氫葉酸合成，而后者為嘌呤合成進(jìn)而為DNA合成所必需。這種作用抑制了免疫活性，細(xì)胞的分裂，因而抑制了細(xì)胞介導(dǎo)的免疫。 MTX的用法用量 MTX在這里使用的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于腫瘤化療中的劑量。療效常出現(xiàn)于4 -6周。每周一次口服，開(kāi)始劑量每周2. 5 mg,增加至每周7.5mg（每周固定的一天內(nèi)，每8小時(shí)

8、服2. 5mg)，每周最大劑量為15-20mg,用藥第二天給葉酸5mg，以減少副作用。 MTX的不良反應(yīng) MTX有效率高于其他SAARDs，但是嚴(yán)重副作用的發(fā)生率較高，包括全血細(xì)胞減少、口炎、嘔吐、腹瀉和肝、腎損害,仔細(xì)監(jiān)測(cè)可以發(fā)現(xiàn)這些變化，如果及早停用MTX，這些副作用通?？赡?。5.青霉胺（penicillamine） 雖然青霉胺有許多已知作用，但沒(méi)有一個(gè)能解釋在RA中的治療作用。它能鰲合金屬、改變膠原纖維的交連、影響某些免疫球蛋白產(chǎn)生、減少循環(huán)免疫復(fù)合物濃度、抑制某些抗原引起的淋巴細(xì)胞刺激以及增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化作用。 在60患者中8-12周時(shí)有效，70%患者6個(gè)月內(nèi)有效，關(guān)節(jié)腫脹減輕，結(jié)

9、節(jié)消失，血沉及類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）滴度下降。成年人中，開(kāi)始250mg/d口服，4-6周后增至500mg/d。有些患者可能需750mg或1g/d。青霉胺副作用的高發(fā)生率與嚴(yán)重性，有些與劑量相關(guān)，限制了它的有用性。約60%患者將出現(xiàn)副作用，結(jié)果30%患者因此而停止用藥。副作用納差和惡心 ?？删徑?，不需減量味覺(jué)喪失 暫時(shí)性，持續(xù)用藥中緩解麻疹樣皮疹 早期發(fā)生，減量或停藥；可以用低劑量再試用天皰瘡樣皮疹 晚期發(fā)生，停藥口腔潰瘍 停藥全血細(xì)胞減少 停藥血小板減少 如血小板計(jì)數(shù)50 x 109/L，停藥蛋白尿 密切觀察，監(jiān)測(cè)24小時(shí)尿蛋白和腎功能，并不總是停藥腎病綜合征 停藥其它免疫抑制藥物 免疫抑制藥的作

10、用很緩慢。在上述藥物試用之前，一般不用。僅在疾病很?chē)?yán)重，尤其在有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)時(shí)用。 1.硫唑嘌呤硫唑嘌呤 15mg/(kg d) (正常成人100mg/d)。 主要副作用有骨髓抑制、感染、惡心、嘔吐和腹瀉。每月應(yīng)做一次全血細(xì)胞計(jì)數(shù)。 2.環(huán)磷酰胺環(huán)磷酰胺 1-1.5 mg/kgd可能有效，但應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)以防免疫抑制、易感染、出血性膀胱炎、無(wú)精子癥和骨髓毒性等。對(duì)嚴(yán)重的和或?qū)χ委熡心退幮缘募膊】梢杂铆h(huán)孢素A。 3.來(lái)氟米特（leflunomide） 其它SAARDs適當(dāng)治療無(wú)效的RA患者也可用來(lái)氟米特作為替換。來(lái)氟米特抑制嘧啶的合成，影響T淋巴細(xì)胞的增殖，因而具有免疫調(diào)節(jié)作用?？诜盟帲s4周時(shí)出現(xiàn)

11、療效，關(guān)節(jié)痛和腫脹減輕。它可導(dǎo)致肝毒性和骨髓功能異常。應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能和血象。RA中慢作用抗風(fēng)濕藥（SAARDs）的臨床使用 RA的治療方案復(fù)雜且受地域影響。大規(guī)模的研究結(jié)果可以使大夫?qū)Σ煌腟AARDs進(jìn)行效益：風(fēng)險(xiǎn)比率的評(píng)價(jià)。但還未有足夠大的樣本研究來(lái)確切說(shuō)明，在一特定患者組群中，哪一種毒性較小而療效相同的藥物應(yīng)優(yōu)先選用。 青霉胺由于其副作用現(xiàn)已較少應(yīng)用。SASP和MTX的地位顯得突出。金諾芬（auranofin)，比肌注的制劑金硫蘋(píng)果酸鈉（sodium aurothiomalate）效果差?？汞懰?，如羥氯喹的療效低于MTX、SASP、注射金、或青霉胺。硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和瘤可寧僅用于特殊需要

12、時(shí)，如耐藥性和嚴(yán)重RA。 如其名稱(chēng)所示，SAARDs不能立即起效。它們緩解關(guān)節(jié)痛，僵硬和腫脹，并伴有炎性指標(biāo)（如CRP, ESR和RF)下降的時(shí)間，需要1至幾個(gè)月。因而在使用SAARDs一個(gè)月左右，當(dāng)其產(chǎn)生效果時(shí)，可減少NSAIDs使用的劑量。 用SAARDs治療是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程。在一隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，當(dāng)患者服用后已有明顯療效并持續(xù)幾年后，撤除SAARDs的患者有38復(fù)發(fā)，而繼續(xù)用藥者僅22%復(fù)發(fā)。在一些療效很好且疾病明顯處于靜止期的患者，SAARDs可在使用1.5-2年后停用，而其他的患者可能需繼續(xù)用藥多年以得到益處。 治療通常先用SASP、抗瘧藥或MTX。如經(jīng)過(guò)適當(dāng)療程療效不夠，應(yīng)進(jìn)人下

13、一步，即用金鹽和青霉胺。目前已明確在RA的早期階段，甚至在體檢或x線檢查陽(yáng)性之前，關(guān)節(jié)內(nèi)部即可發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的破壞；盡管NSAIDs在減輕關(guān)節(jié)炎癥方面很有效，但它不能改變RA的病程，對(duì)增殖的滑膜炎無(wú)作用?，F(xiàn)已明確，RA病人早期應(yīng)用SAARDs對(duì)預(yù)防關(guān)節(jié)的破壞卓有成效。對(duì)病情嚴(yán)重、進(jìn)展快的患者，目前主張SAARDs的聯(lián)合使用。 三、生物制劑 近年來(lái)出現(xiàn)的生物制劑,按照作用環(huán)節(jié)不同,目前已上市或正在研究的主要有以下4大類(lèi)。（一）、針對(duì)炎癥細(xì)胞聚集過(guò)程的生物制劑 (1)針對(duì)細(xì)胞粘附分子的生物制劑 (2)針對(duì)趨化性細(xì)胞因子的生物制劑（二）、針對(duì)細(xì)胞功能的生物制劑(1)針對(duì)細(xì)胞表面抗原的生物制劑 (2)針

14、對(duì)協(xié)同刺激信號(hào)的生物制劑 (3)針對(duì)MHCAgTcR復(fù)合物的生物制劑:目前已合成的抗MHC單克隆抗體它可以阻止抗原肽 MHC結(jié)合,可以誘導(dǎo)特異性調(diào)節(jié)細(xì)胞亞群的合成,也可下調(diào)抗原特異性細(xì)胞應(yīng)答。從而阻止RA的發(fā)生或緩解癥狀。（三）、針對(duì)細(xì)胞因子的生物制劑（三）、針對(duì)細(xì)胞因子的生物制劑細(xì)胞因子Cytokine)是由細(xì)胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白質(zhì)的統(tǒng)稱(chēng),具有多種生物功能,可同時(shí)具有促炎和抗炎活性。因此,通過(guò)選擇性拮抗劑誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)已成為當(dāng)前的治療策略。(1)下調(diào)促炎癥細(xì)胞因子的生物制劑(2)上調(diào)抗炎癥細(xì)胞因子的生物制劑（四）、針對(duì)滑膜細(xì)胞增生和功能的生物四）、針對(duì)滑膜細(xì)胞增生和功能的生物制劑制

15、劑RA發(fā)病的最終環(huán)節(jié)是滑膜纖維母細(xì)胞侵入關(guān)節(jié)軟骨、骨和關(guān)節(jié)軟組織。研究發(fā)現(xiàn),凋亡因子fas/Apo21在RA滑膜過(guò)度表達(dá),但處于凋亡過(guò)程的滑膜細(xì)胞數(shù)目卻不多,說(shuō)明RA滑膜細(xì)胞過(guò)度增生可能是fas-fasL作用缺失的緣故。因此,誘導(dǎo)凋亡有望是一種控制滑膜細(xì)胞過(guò)度增生的方法。這類(lèi)制劑正在研制中。舉例（一）、一）、IL-1抑制劑抑制劑 阿那白滯素(anakinra)是第一個(gè)直接且具有選擇性的IL-1抑制劑,它通過(guò)對(duì)IL-1的阻斷作用減輕包括疼痛在內(nèi)的炎癥反應(yīng)。2001年在美國(guó)獲準(zhǔn)上市。（二）、抗腫瘤壞死因子(TNF-拮抗劑) 1.依那西普(Etanercept,商品名Enbrel)。Etanerce

16、pt是一種人TNF可溶性重組融合蛋白，它阻斷TNF-的作用，而TNF-涉及到RA中關(guān)節(jié)侵蝕。Etanercept同時(shí)有調(diào)節(jié)RA中其它炎性介質(zhì)的作用。當(dāng)對(duì)SAARDs反應(yīng)不佳時(shí)，皮下注射，每周2次。2.英夫利昔單抗(Infliximab，商品名Remicade) Infliximab是人鼠嵌合的抗TNF-的單克隆抗體，結(jié)合于TNF阻斷它的細(xì)胞因子活性。用于對(duì)SAARDs耐藥的RA，靜脈輸注，2周重復(fù)1次，隨后6周重復(fù)，最后8周重復(fù)1次。同時(shí)用MTX?？沙霈F(xiàn)急性炎性反應(yīng)。 Etanercept和(Infliximab價(jià)格昂貴。英國(guó)National Institute for Clinical Ex

17、cellence (NICE)向國(guó)內(nèi)推薦了這兩種藥物使用的證據(jù)。評(píng)價(jià)基于一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的建議指出:依那西普和英夫利昔單抗(英夫利昔單抗只能與MTX聯(lián)用)適用于持續(xù)性臨床活動(dòng)性RA,在使用了至少2種修飾疾病的抗風(fēng)濕藥物(包括MTX,除非禁忌)仍無(wú)足夠反應(yīng)的成人;處方該類(lèi)藥物應(yīng)該依照英國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(The British Society for Rheumatology,BSR)2001年制訂的指南所提出的合格標(biāo)準(zhǔn)、標(biāo)準(zhǔn)療法失敗的定義、排除標(biāo)準(zhǔn)及撤藥標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)治療出現(xiàn)嚴(yán)重藥物相關(guān)性毒副作用或治療3個(gè)月無(wú)效時(shí),應(yīng)停止治療。該藥的處方權(quán)、治療反應(yīng)的隨訪及不良反應(yīng)的觀察必須由風(fēng)濕專(zhuān)科醫(yī)生進(jìn)行。兩種藥物選用何

18、種,要考慮治療計(jì)劃和病人的喜好。對(duì)治療有效者的維持治療劑量,應(yīng)該依最低有效劑量。目前尚無(wú)支持治療超過(guò)4年的證據(jù)。由于缺乏連續(xù)用藥證據(jù),因此,不推薦連續(xù)使用。正在開(kāi)發(fā)的藥物 目前，其它的生物制劑如IL-4和IL-10,針對(duì)細(xì)胞黏附分子和趨化性細(xì)胞因子的抗體,針對(duì)T細(xì)胞功能的抗CD7、抗CD4、抗CD5、免疫細(xì)胞共扼物等單克隆抗體,針對(duì)滑膜細(xì)胞增生的制劑都正在研制中。四、糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素在RA中，使用激素的效益：風(fēng)險(xiǎn)比率低。用來(lái)抑制RA炎性滑膜炎的劑量不可避免地導(dǎo)致醫(yī)源性庫(kù)欣綜合征，并有相當(dāng)大的致病性與致死性。即使用小劑量，長(zhǎng)期使用激素也是有爭(zhēng)議的。另一方面，下述情況可以考慮使用激素。(1)

19、當(dāng)疾病復(fù)發(fā)，SAARDs未發(fā)揮療效時(shí)可脈沖給予激素，大劑量，短療程，使患者渡過(guò)困難期。(2)如果其它治療真的無(wú)效時(shí)可以考慮用激素。但是當(dāng)患者又對(duì)其緩解癥狀的作用耐受時(shí)，有一種增加劑量的傾向，增加劑量最終導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。另外，在這些患者中，非常難以撤除激素。(3）小劑量激素近來(lái)表明潑尼松龍7.5 mg/d合并SAARDs治療，對(duì)早期和活動(dòng)性RA可停滯關(guān)節(jié)破壞的發(fā)展。然而仍不清楚這種治療的效益：風(fēng)險(xiǎn)比率是否真正的偏向于利益一邊。(4）關(guān)節(jié)內(nèi)注射激素當(dāng)癥狀局限于1或2個(gè)關(guān)節(jié)時(shí)被用來(lái)緩解癥狀。然而，重復(fù)注射可導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，所以應(yīng)特別小心。中藥使用的目前形勢(shì)中藥使用的目前形勢(shì)中醫(yī)藥對(duì)RA的病因病機(jī)、辨

20、證用藥的認(rèn)識(shí)逐漸趨向一致,而且療效可靠,優(yōu)勢(shì)明顯,尤其在減少西藥毒副作用、降低復(fù)發(fā)率、提高療效等方面作用肯定。但同時(shí)也存在以下一些問(wèn)題:治療RA的臨床報(bào)道很多,辨證分型亦多種多樣,治法方藥各異,雖有一定療效,但因其與國(guó)外研究的診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一,不利于廣泛交流與研究。用于治療RA的中藥很多,但仍未能用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論予以充分闡述。觀察多以近期療效為主,缺乏遠(yuǎn)期療效的長(zhǎng)期隨訪研究。中藥服用不便,使患者難以堅(jiān)持治療。RA治療的新策略 與“金字塔”的治療策略相比,主要強(qiáng)調(diào)5個(gè)重點(diǎn)。1.早期診斷和早期治療的重要性 過(guò)去的觀點(diǎn)認(rèn)為，如果疾病在經(jīng)過(guò)1-4個(gè)月合理的NSAIDs治療后，仍然活躍或者疾病導(dǎo)致

21、嚴(yán)重的癥狀和功能喪失，才應(yīng)用SAARDs，目前，RA發(fā)病早期即應(yīng)用SAARDs,已成為共識(shí)。 近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),關(guān)節(jié)損害發(fā)生在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎早期,滑膜炎在最初12年內(nèi)進(jìn)展很快,50%的關(guān)節(jié)軟骨及骨破壞在此時(shí)間段發(fā)生。有30%的病人在診斷時(shí),X線檢查已經(jīng)有骨質(zhì)侵蝕,兩年后該比例迅速上升達(dá)60%。 不幸的是,大部分骨侵蝕和關(guān)節(jié)變形是不可逆的,在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷后3個(gè)月內(nèi)開(kāi)始用DMARDs治療非常關(guān)鍵,延遲到3個(gè)月后開(kāi)始治療,將導(dǎo)致5年內(nèi)更為嚴(yán)重的骨侵蝕。 采用傳統(tǒng)金字塔治療方案,會(huì)失去最佳治療機(jī)會(huì)。所以早期有效的治療是非常重要的。 2.聯(lián)合應(yīng)用DMARDs的治療效果顯著 10年前,聯(lián)合使用DMARDs

22、治療非常少見(jiàn)。而現(xiàn)今,在美國(guó),至少有1/3的RA病人接受聯(lián)合治療。一個(gè)為期2年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),將單獨(dú)使用甲氨喋呤(MTX)與聯(lián)合用羥氯喹(hydroxy- chloroquine)和柳氮磺胺吡啶(sulphasalazine)及三者聯(lián)合,進(jìn)行療效比較。結(jié)果顯示,接受三藥聯(lián)合治療組50%的病人綜合癥狀改善達(dá)到77%,而單用氨甲喋呤(MTX)組僅33%患者緩解。另一項(xiàng)研究亦顯示,三種藥物聯(lián)合治療其療效明顯優(yōu)于MTX和柳氮磺胺吡啶聯(lián)合,同時(shí)也優(yōu)于MTX和羥氯喹聯(lián)合。對(duì)“侵襲性”或預(yù)后不良的或難治性RA患者,應(yīng)盡早考慮聯(lián)合2種或2種以上DMARDs藥物,使病情盡快緩解,以后逐漸減少用藥量,最后用一種不

23、良反應(yīng)小、耐受性好的藥物維持治療,即所謂“下臺(tái)階”或“倒金字塔”治療方案。倒金字塔治療方案目前公認(rèn)的最佳聯(lián)合方案依次有:非甾體+MTX+柳氮磺胺吡啶;非甾體+ MTX +抗瘧藥;非甾體+ MTX +青霉胺;非甾體+ MTX +金諾芬;非甾體+ MTX +硫唑嘌呤;非甾體+ MTX +植物藥。無(wú)論哪一種都有MTX,如果患者對(duì)MTX不能耐受,則可改用其他改善病情的藥物聯(lián)合治療。在采用上述聯(lián)合方案治療3個(gè)月后病情仍不緩解者,可改用MTX +來(lái)氟米特,或加多種改善病情的藥物聯(lián)合治療。為避免藥物的不良反應(yīng),聯(lián)合治療中所選用的各種藥物可酌情減少。3.使用細(xì)胞因子治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種新趨勢(shì) 作為靶向藥物

24、治療的細(xì)胞因子如IL-1及TNF-是一種有效的新策略,也是目前研究的熱點(diǎn)。這類(lèi)藥物可以和其它二線藥物聯(lián)合應(yīng)用,其優(yōu)勢(shì)在于不產(chǎn)生全身性免疫抑制和不良反應(yīng)較少,將成為治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的一種新趨勢(shì)。目前,已上市的這類(lèi)新藥有:IL-l拮抗劑(阿那白滯素,anakinra)、TNF-拮抗劑(依那西普,etanercept,商品名Enbrel)和英夫利昔單抗(infiximab,商品名Remicade)。 盡管這幾種新藥臨床療效顯著,但副作用較大。IL-l拮抗劑與腫瘤壞死因子-拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用,引起嚴(yán)重感染和中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率較高。因此,應(yīng)盡量避免其聯(lián)合應(yīng)用。對(duì)活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎,目前推薦首選一種以上傳統(tǒng)的長(zhǎng)效抗風(fēng)濕藥物(DMARDs),常用MTX。如果治療反應(yīng)不佳,再選用TNF-阻滯劑。不主張首選TNF-阻滯劑,但若對(duì)應(yīng)用傳統(tǒng)DMARDs有禁忌時(shí),則可考慮首選此類(lèi)藥物。目前,依那西普與氨甲喋呤合用被認(rèn)為是最新的類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療方案。4.治療效果的評(píng)估還應(yīng)考慮所合并的重要基礎(chǔ)疾病 尤其應(yīng)考慮