細菌耐藥機制及抗菌藥物的合理應用3

1、細菌耐藥機制及細菌耐藥機制及抗菌藥物的合理應用抗菌藥物的合理應用廣西民族醫(yī)院廣西民族醫(yī)院 向永紅向永紅目錄細菌耐藥概況細菌耐藥機制耐藥對策及合理選用抗菌素點擊添加標題目錄細菌耐藥概況點擊添加標題“抗菌治療的附加損害” ” “附加損害附加損害”一詞指的是抗菌治療引起的生態(tài)學不良反應: 選擇出耐藥菌株選擇出耐藥菌株 篩選出致病性增加的菌株篩選出致病性增加的菌株 出現(xiàn)不希望的發(fā)展出現(xiàn)不希望的發(fā)展:如耐藥菌的定殖或感染如耐藥菌的定殖或感染Paterson DL et al Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345.n“由于附加損害由于附加損害三代頭孢菌素和喹諾

2、酮類都不適合作為醫(yī)院感染的經(jīng)驗首三代頭孢菌素和喹諾酮類都不適合作為醫(yī)院感染的經(jīng)驗首選選”Dr. David L Paterson CID 2004:38 (Suppl 4) S341n“盡管盡管頭孢他啶頭孢他啶和和頭孢噻肟的頭孢噻肟的使用量降低了，萬古霉素耐藥腸球菌（使用量降低了，萬古霉素耐藥腸球菌（VRE）感染率仍然增加，這可能是由于頭孢吡肟使用增加所致感染率仍然增加，這可能是由于頭孢吡肟使用增加所致 ” Kerry M. Empey, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002 n“在不同的研究中，亞安培南的使用被確定在當?shù)厥菍е聦μ細涿瓜┠退幒驮诓煌难芯恐校瑏啺?/p>

3、培南的使用被確定在當?shù)厥菍е聦μ細涿瓜┠退幒蚥eta內(nèi)酰胺耐藥的內(nèi)酰胺耐藥的銅綠假單胞菌主要相關因素銅綠假單胞菌主要相關因素”Dr. Lepper et al, AAC, Sept. 2002, p. 29202925 “Collateral damage”是指使用抗生素后出現(xiàn)的是指使用抗生素后出現(xiàn)的“生態(tài)學生態(tài)學”副反應，副反應，即：由于抗生素的使用選擇出耐藥細菌，繼而發(fā)展成多重耐藥菌的定植和即：由于抗生素的使用選擇出耐藥細菌，繼而發(fā)展成多重耐藥菌的定植和臨床感染臨床感染. 酶抑制劑復合制劑酶抑制劑復合制劑，氨基糖苷和大環(huán)內(nèi)脂類氨基糖苷和大環(huán)內(nèi)脂類有較低的附加損害有較低的附加損害”Dr. D

4、avid L Paterson, “Collateral Damage” from Antibiotic Therapy CID 2004:38 (Suppl 4) S341對抗生素耐藥菌的選擇作用 使用頭孢菌素和喹諾酮導致的使用頭孢菌素和喹諾酮導致的“附加損害附加損害”藥物種類藥物種類 選擇的病原體選擇的病原體第三代頭孢菌素第三代頭孢菌素 耐萬古霉素的腸球菌耐萬古霉素的腸球菌(VRE) 產(chǎn)超廣譜產(chǎn)超廣譜-內(nèi)酰胺酶的克雷伯菌內(nèi)酰胺酶的克雷伯菌 耐耐-內(nèi)酰胺類的不動桿菌內(nèi)酰胺類的不動桿菌 艱難梭狀芽孢桿菌艱難梭狀芽孢桿菌喹諾酮類喹諾酮類 耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌（M

5、RSA） 耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌，耐喹諾酮的革蘭陰性桿菌， 耐碳青霉烯的非發(fā)酵菌，包括銅綠假單耐碳青霉烯的非發(fā)酵菌，包括銅綠假單 引自 Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341S345. 耐藥是選擇出來的！敏感菌落中存敏感菌落中存在著自發(fā)的突在著自發(fā)的突變菌株變菌株藥物治療藥物治療Sanders CC, Sanders WE. J Infect Dis 1986;154:792-800給予抗菌治療后給予抗菌治療后，因為敏感菌株，因為敏感菌株的相繼死亡，突的相繼死亡，突變菌株被選擇出變菌株被選擇出來來在治療過程中在治療過程中耐藥成為臨床耐

6、藥成為臨床表現(xiàn)表現(xiàn)耐藥的克隆耐藥的克隆在過去曾是在過去曾是敏感的菌落敏感的菌落中生長中生長什么是抗菌素耐藥性？ 抗菌素耐藥性（抗菌素耐藥性（AMR）系指微生物對原本有效的系指微生物對原本有效的抗菌藥物產(chǎn)生耐性。耐藥生物（包括細菌、病毒抗菌藥物產(chǎn)生耐性。耐藥生物（包括細菌、病毒和某些寄生蟲）能夠承受住抗生素、抗病毒藥和和某些寄生蟲）能夠承受住抗生素、抗病毒藥和抗瘧藥等抗菌藥物的攻擊，這樣一來標準的治療抗瘧藥等抗菌藥物的攻擊，這樣一來標準的治療就失去了效果，感染持續(xù)存在并可傳染他人。就失去了效果，感染持續(xù)存在并可傳染他人?？箍咕啬退幮允怯墒褂每咕厮幬铮貏e是對抗菌菌素耐藥性是由使用抗菌素藥物，

7、特別是對抗菌素藥物的不當使用造成的，當微生物發(fā)生突變或素藥物的不當使用造成的，當微生物發(fā)生突變或獲得耐藥基因時，就產(chǎn)生了耐藥性。獲得耐藥基因時，就產(chǎn)生了耐藥性。 G+球菌球菌金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌 MRSA （耐甲氧西林金黃色葡萄球菌）（耐甲氧西林金黃色葡萄球菌） MRSE ( 耐甲氧西林表皮葡萄球菌耐甲氧西林表皮葡萄球菌) MRCNS（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌）（耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌） GISA株株(VISA) (萬古霉素中度敏感的金葡菌萬古霉素中度敏感的金葡菌) GRSP株株(VRSA) (完全耐萬古霉素的金黃色葡萄完全耐萬古霉素的金黃色葡萄球菌）球菌） 目前國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)

8、目前國內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)VRSA或或VISA肺炎鏈球菌肺炎鏈球菌 PRSP （青霉素耐藥肺炎鏈球菌）（青霉素耐藥肺炎鏈球菌）腸球菌腸球菌 VRE （耐萬古霉素腸球菌（耐萬古霉素腸球菌）前言全球細菌耐藥面臨的難題（一）全球細菌耐藥面臨的難題（一） 細菌耐藥現(xiàn)狀細菌耐藥現(xiàn)狀特點：特點： 1.耐藥性形成越來越快耐藥性形成越來越快 2.細菌耐藥譜越來越廣細菌耐藥譜越來越廣 3.細菌耐藥性傳播速度越來越快細菌耐藥性傳播速度越來越快 4.耐藥強度越來越高耐藥強度越來越高細菌耐藥的危害Cosgrove, et al.Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S829結果結果耐藥菌感

9、染耐藥菌感染(33例例)敏感菌感染（敏感菌感染（66例）例）RR(95%CI)P 值值 病死率（病死率（%）159-住院時間住院時間(天天)1171.73（1.14-2.65）0.01矯正住院時間矯正住院時間（天）（天）1171.23(0.81-1.87)0.34醫(yī)療費用醫(yī)療費用($)66590222311.710.04產(chǎn)與不產(chǎn)產(chǎn)與不產(chǎn)ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比較大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌感染的后果比較細菌耐藥的危害細菌耐藥的危害項目項目 耐藥組耐藥組 對照組對照組感染結局：感染結局：% 治愈治愈33.345.4 惡化惡化9.1 4.0病死率病死率%11.7 5.4抗生素使用種

10、數(shù)抗生素使用種數(shù) 3.4/3 2.2/2抗生素藥費合計抗生素藥費合計(元元)均數(shù)均數(shù)/中位數(shù)中位數(shù)5485.87143.3/2820.51849.03278.9/802.5總費用合計（元）總費用合計（元）均數(shù)均數(shù)/中位數(shù)中位數(shù)74511.7121406.8 /29052.519852.938268.4 /7445.5住院時間（天）住院時間（天）33.939.2/21.018.123.7/12.0感染治療時間（天）感染治療時間（天）22.121.1/15.011.912.5/9.0肖永紅 等，抗生素類藥物濫用公共問題研究，2008細菌耐藥概念 多重耐藥多重耐藥（multiple drug res

11、istance, MDR）: 指細菌同時指細菌同時對三種以上結構不同（作用機制不同）抗菌藥物耐藥，如對三種以上結構不同（作用機制不同）抗菌藥物耐藥，如頭孢菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類；頭孢菌素、喹諾酮類、氨基糖苷類； 泛耐藥泛耐藥（pan-drug resistance, PDR）:細菌對本身敏感的所細菌對本身敏感的所有藥物耐藥；有藥物耐藥； 超級細菌超級細菌（superbug）:并非科學概念，一般指并非科學概念，一般指PDR與部與部分分MDR，沒有確切定義，以下細菌屬于此列：，沒有確切定義，以下細菌屬于此列： MRSA/VRSA; VRE; MDR-PA,PDR-AB; ESBL(+)+Amp

12、C(+) 腸桿菌腸桿菌 產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌（包括產(chǎn)產(chǎn)碳青霉烯酶腸桿菌（包括產(chǎn)NDM-1細細菌）什么是感染性疾??？什么是感染性疾??？傳染病傳染病 屬于感染性疾病的特殊類型屬于感染性疾病的特殊類型,可以通過各種方式，如接可以通過各種方式，如接觸、消化道、呼吸道、昆蟲叮咬等在正常人體間傳播觸、消化道、呼吸道、昆蟲叮咬等在正常人體間傳播 由各種病原體包括病毒、細菌、支原體、由各種病原體包括病毒、細菌、支原體、衣原體、螺旋體、寄生蟲等引起的疾病。衣原體、螺旋體、寄生蟲等引起的疾病。目錄細菌耐藥機制點擊添加標題細菌獲得耐藥性的條件 存在耐藥機制（天然、獲得）存在耐藥機制（天然、獲得） 抗菌藥物的選擇作用抗

13、菌藥物的選擇作用 耐藥突變株的播散耐藥突變株的播散細菌耐藥的基因機制根據(jù)遺傳特性，將細菌耐藥性分為兩類根據(jù)遺傳特性，將細菌耐藥性分為兩類 1.固有性耐藥固有性耐藥：來源于該細菌本身染色體上：來源于該細菌本身染色體上的耐藥基因的耐藥基因,代代相傳代代相傳,具有典型的種屬特具有典型的種屬特異性。異性。2.獲得性耐藥獲得性耐藥：由于細菌在生長繁殖過程中：由于細菌在生長繁殖過程中，其，其DNA發(fā)生改變而使其形成或獲得了發(fā)生改變而使其形成或獲得了耐藥性表型耐藥性表型獲得性耐藥產(chǎn)生類型獲得性耐藥產(chǎn)生類型1.染色體介導的耐藥性染色體介導的耐藥性2.質粒介導的耐藥性質粒介導的耐藥性細菌藥物作用受體或靶位的改變

14、細菌藥物作用受體或靶位的改變F PBPsPBPs變異而致耐藥變異而致耐藥 葡萄球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌對葡萄球菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌對-內(nèi)酰內(nèi)酰 胺類等胺類等F DNADNA旋轉酶改變而致耐藥旋轉酶改變而致耐藥 腸球菌對萬古霉素、大腸埃希菌對喹諾酮類等腸球菌對萬古霉素、大腸埃希菌對喹諾酮類等 F RNARNA聚合酶改變而致耐藥聚合酶改變而致耐藥 結核分枝桿菌對利福平、葡萄球菌屬對結核分枝桿菌對利福平、葡萄球菌屬對大環(huán)內(nèi)酯類等大環(huán)內(nèi)酯類等 F 產(chǎn)產(chǎn)內(nèi)酰胺酶而致耐藥內(nèi)酰胺酶而致耐藥 肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌對頭孢他啶、氨曲南等肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希菌對頭孢他啶、氨曲南等F 氨基糖苷

15、類鈍化酶氨基糖苷類鈍化酶 乙酰轉移酶、磷酸轉移酶、核苷轉移酶乙酰轉移酶、磷酸轉移酶、核苷轉移酶F 氯霉素乙酰轉移酶氯霉素乙酰轉移酶 葡萄球菌、肺炎鏈球菌對氯霉素等葡萄球菌、肺炎鏈球菌對氯霉素等F 紅霉素酯化酶等紅霉素酯化酶等 腸桿菌屬對紅霉素、林可霉素、鏈氧菌素等腸桿菌屬對紅霉素、林可霉素、鏈氧菌素等細菌產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶或鈍化酶細菌產(chǎn)生抗菌藥物滅活酶或鈍化酶細菌細胞膜滲透性改變細菌細胞膜滲透性改變 格蘭陰性菌細胞壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白格蘭陰性菌細胞壁的外膜上有脂多糖，孔蛋白等通透性低，是一種有效的屏障，不僅使細菌不等通透性低，是一種有效的屏障，不僅使細菌不易受到機體殺菌物質的作用，還可阻

16、止某些抗菌易受到機體殺菌物質的作用，還可阻止某些抗菌藥的進入，是細菌耐藥的機制之一，這種耐藥是藥的進入，是細菌耐藥的機制之一，這種耐藥是非特異性的，主要見于陰性細菌；非特異性的，主要見于陰性細菌； 銅綠假單胞菌銅綠假單胞菌外膜孔蛋白外膜孔蛋白OprD2OprD2為亞胺培南特為亞胺培南特異性通道，如該蛋白減少，細菌對亞胺培南產(chǎn)生異性通道，如該蛋白減少，細菌對亞胺培南產(chǎn)生耐藥。耐藥。 細菌主動外排機制改變細菌主動外排機制改變使抗菌藥物外排，降低細菌細胞內(nèi)的藥物濃使抗菌藥物外排，降低細菌細胞內(nèi)的藥物濃度而耐藥，是導致多重耐藥的重要機制度而耐藥，是導致多重耐藥的重要機制外排系統(tǒng)廣泛存在于革蘭陽性菌（如

17、金黃色外排系統(tǒng)廣泛存在于革蘭陽性菌（如金黃色葡萄球菌）、革蘭陰性菌（大腸埃希菌、銅鋁葡萄球菌）、革蘭陰性菌（大腸埃希菌、銅鋁假單胞菌）、真菌中。假單胞菌）、真菌中。細菌生物被膜的屛蔽機制 細菌生物被膜是指細菌粘附于固體或有機腔道細菌生物被膜是指細菌粘附于固體或有機腔道表面表面,形成微菌落形成微菌落,并分泌細胞外多糖蛋白復合物將并分泌細胞外多糖蛋白復合物將自身包裹其中而形成的膜狀物。自身包裹其中而形成的膜狀物。 當細菌以生物被膜形式存在時耐藥性明顯增強當細菌以生物被膜形式存在時耐藥性明顯增強(ro一一1000倍倍) 抗生素分類及耐藥機制作用機理作用機理耐藥機制耐藥機制-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類干擾細胞壁

18、合成干擾細胞壁合成產(chǎn)產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶；內(nèi)酰胺酶；PBP改變；細胞外改變；細胞外膜通透性的改變膜通透性的改變氨基糖甙類氨基糖甙類作用于菌體內(nèi)核糖體，抑制蛋作用于菌體內(nèi)核糖體，抑制蛋白合成，并破壞細胞膜完整性白合成，并破壞細胞膜完整性細菌產(chǎn)生磷酸轉移酶，乙酰轉移酶細菌產(chǎn)生磷酸轉移酶，乙酰轉移酶，使之磷酸化，乙?；蛳佘栈怪姿峄?，乙?；蛳佘栈Т蟓h(huán)內(nèi)酯類大環(huán)內(nèi)酯類作用與細菌核糖體，抑制蛋白作用與細菌核糖體，抑制蛋白合成合成靶位靶位變異，降低藥對核糖體的結合變異，降低藥對核糖體的結合力；膜通透性障礙，泵出，水解大力；膜通透性障礙，泵出，水解大環(huán)內(nèi)酯環(huán)環(huán)內(nèi)酯環(huán)糖肽類糖肽類藥與藥與粘肽合成中

19、的粘肽合成中的D-丙氨酰丙氨酰-D-丙氨酸結合，生成復合物，阻丙氨酸結合，生成復合物，阻斷斷C壁粘肽合成壁粘肽合成使前式使前式中的中的D-丙氨酸變異成丙氨酸變異成D-乳酸乳酸或或D-絲氨酸，絲氨酸，喹諾酮類喹諾酮類抑制細菌抑制細菌DNA促旋酶與促旋酶與DNA拓拓撲異構酶撲異構酶，是促旋酶是促旋酶A亞基中的亞基中的Ser-84或或Glu-88改變；外膜通透性降低；外排泵出改變；外膜通透性降低；外排泵出ESBLsESBLs 是是“ Extended Spectrum Beta- Lactamases ” 的縮寫的縮寫（超廣譜（超廣譜B-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺酶）酶）革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生革蘭陰性需氧菌產(chǎn)生多為多

20、為質粒介導質粒介導 滅活青霉素類，頭孢菌素類滅活青霉素類，頭孢菌素類,單環(huán)單環(huán) B-內(nèi)酰胺類內(nèi)酰胺類一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制一般可被克拉維酸，舒巴坦和三唑巴坦抑制通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類通常不滅活碳青霉烯類和頭霉素類在同一菌株中可產(chǎn)不同型質粒酶和在同一菌株中可產(chǎn)不同型質粒酶和AmpC酶酶ESBLs ？ ESBL基因型已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了150多種TEM 65SHV 38OXA 15CTX-M 23其他型10 北京：北京：CTX-M-3，11上海：上海：CTX-M-3廣州：廣州：CTX-M-3，11杭州：杭州：CTX-M-3， 9，13，14，15，22 中國中國ESBL的主要基因型的

21、主要基因型 易感易感ESBL陰性陰性菌的危險因素菌的危險因素*ICU*兒科兒科*血液科血液科*使用廣譜抗生素，尤其是三代頭孢菌素使用廣譜抗生素，尤其是三代頭孢菌素*侵入性操作侵入性操作*長期長期或預防性使用抗生素史或預防性使用抗生素史*長期住院長期住院AmpC 酶是酶是AmpC內(nèi)酰胺酶的簡稱。內(nèi)酰胺酶的簡稱。 是由腸桿菌科細菌或和綠膿假是由腸桿菌科細菌或和綠膿假單胞菌的染色體或質粒介導產(chǎn)生的一類單胞菌的染色體或質粒介導產(chǎn)生的一類內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶 主要作用于頭孢菌素主要作用于頭孢菌素，故故 AmpC 酶又稱作為酶又稱作為頭孢菌素酶頭孢菌素酶 可分為可分為誘導型、結構型和質粒型誘導型、結構型和質粒

22、型不被克拉維酸所抑制，不被克拉維酸所抑制，舒巴坦和他唑巴坦對舒巴坦和他唑巴坦對AmpCAmpC酶抑制作用較弱酶抑制作用較弱分子量通常在分子量通常在32-4132-41kDkD之間，個別質粒介導的之間，個別質粒介導的AmpCAmpC酶達到酶達到42-4342-43kDkD 按功能特征分類屬按功能特征分類屬Bush-J-M 1Bush-J-M 1組組按分子結構分類屬按分子結構分類屬Ambler CAmbler C類類 AmpCAmpC酶水解以下抗生素：酶水解以下抗生素： 青霉素類青霉素類 頭霉素類頭霉素類 1,2,31,2,3代頭孢菌素類代頭孢菌素類 單環(huán)類單環(huán)類 加酶抑制劑復合藥（克拉維酸，舒巴

23、坦，他唑巴加酶抑制劑復合藥（克拉維酸，舒巴坦，他唑巴坦）坦） AmpC酶的酶動力學特性酶的酶動力學特性 對對-內(nèi)酰胺類抗生素的水解能力內(nèi)酰胺類抗生素的水解能力 對第一代頭孢菌素具有強的水解能力對第一代頭孢菌素具有強的水解能力 對青霉素類的水解能力弱于第一代頭孢菌素對青霉素類的水解能力弱于第一代頭孢菌素 對氧亞氨基頭孢菌素、頭霉素類、單環(huán)類和碳青對氧亞氨基頭孢菌素、頭霉素類、單環(huán)類和碳青霉烯類抗生素的水解能力非常微弱霉烯類抗生素的水解能力非常微弱 AmpC酶的酶動力學特性酶的酶動力學特性與與-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力內(nèi)酰胺類抗生素的親和力 與窄譜頭孢菌素的親和力較低與窄譜頭孢菌素的親和力較低 對氧

24、亞氨基頭孢菌素、頭霉素和單環(huán)類藥物的親和力較強對氧亞氨基頭孢菌素、頭霉素和單環(huán)類藥物的親和力較強 在氧亞氨基頭孢菌素中，頭孢呋辛和頭孢噻肟與在氧亞氨基頭孢菌素中，頭孢呋辛和頭孢噻肟與AmpCAmpC酶的親和力酶的親和力很強，頭孢他啶與很強，頭孢他啶與AmpCAmpC酶的親和力略低于二者，第四代頭孢菌素酶的親和力略低于二者，第四代頭孢菌素與與AmpCAmpC酶的親和力極低酶的親和力極低 氯唑西林氯唑西林和和氨曲南氨曲南對對AmpCAmpC酶具有高穩(wěn)定性和極高親和力，因此體酶具有高穩(wěn)定性和極高親和力，因此體外試驗中往往表現(xiàn)出良好的抑制外試驗中往往表現(xiàn)出良好的抑制AmpCAmpC酶活性的能力酶活性的

25、能力如何區(qū)分ESBL和AmpC酶 從常規(guī)藥敏報告中判定從常規(guī)藥敏報告中判定高產(chǎn)高產(chǎn)AmpCAmpC酶酶 ESBLESBL三代頭孢三代頭孢耐藥耐藥 耐藥耐藥/ /中敏中敏/ /敏感敏感頭霉菌素頭霉菌素耐藥耐藥敏感敏感含酶抑制劑含酶抑制劑耐藥耐藥敏感敏感馬斯平馬斯平敏感敏感 耐藥耐藥/ /中敏中敏/ /敏感敏感碳碳青青霉烯類霉烯類敏感敏感敏感敏感DNM-1DNM-1 全球產(chǎn)NDM-1細菌流行情況 NDM-1的全稱是的全稱是“新德里金屬新德里金屬-內(nèi)酰胺酶內(nèi)酰胺酶1”，是，是一種高效酶，能分解大多數(shù)抗生素，讓抗生素失一種高效酶，能分解大多數(shù)抗生素，讓抗生素失效。效。 NDM-1基因已在大腸桿菌、肺炎

26、克雷柏氏菌等細基因已在大腸桿菌、肺炎克雷柏氏菌等細菌中發(fā)現(xiàn)，能通過人際傳播或者共用物品傳播。菌中發(fā)現(xiàn)，能通過人際傳播或者共用物品傳播。 編碼編碼NDM-1酶的基因位于一個酶的基因位于一個140KB的質粒上的質粒上 。 產(chǎn)NDM-1細菌種類腸腸桿桿菌菌科科埃希菌屬埃希菌屬大腸埃希菌大腸埃希菌枸櫞酸菌屬枸櫞酸菌屬弗勞地枸櫞酸菌弗勞地枸櫞酸菌、異型枸櫞酸菌、無丙二酸枸櫞酸菌、異型枸櫞酸菌、無丙二酸枸櫞酸菌克雷伯菌屬克雷伯菌屬肺炎克雷伯菌肺炎克雷伯菌、產(chǎn)酸克雷伯菌產(chǎn)酸克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌腸桿菌屬腸桿菌屬陰溝腸桿菌陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、板崎腸桿菌、聚團腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、板崎腸桿菌、聚

27、團腸桿菌摩根菌屬摩根菌屬摩根摩根菌摩根摩根菌泛菌屬泛菌屬成團泛菌、彌散泛菌成團泛菌、彌散泛菌普羅威登菌屬普羅威登菌屬產(chǎn)堿普羅威登菌、斯氏普羅威登菌、魯氏普羅威登菌產(chǎn)堿普羅威登菌、斯氏普羅威登菌、魯氏普羅威登菌沙雷菌屬沙雷菌屬粘質沙雷菌、液化沙雷菌、深紅沙雷菌、居泉沙雷菌粘質沙雷菌、液化沙雷菌、深紅沙雷菌、居泉沙雷菌變形桿菌屬變形桿菌屬奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)粘變形桿菌奇異變形桿菌、普通變形桿菌、產(chǎn)粘變形桿菌志賀菌屬志賀菌屬志賀、宋內(nèi)、弗氏、鮑氏志賀菌志賀、宋內(nèi)、弗氏、鮑氏志賀菌沙門菌屬沙門菌屬傷寒沙門菌、腸炎沙門菌、豬霍亂沙門菌、副傷寒沙門菌傷寒沙門菌、腸炎沙門菌、豬霍亂沙門菌、副傷寒沙

28、門菌哈弗尼亞屬哈弗尼亞屬蜂房哈弗尼亞菌蜂房哈弗尼亞菌耶爾森菌屬耶爾森菌屬鼠疫耶爾森菌，小腸結炎腸耶爾森菌、假結核耶爾森菌鼠疫耶爾森菌，小腸結炎腸耶爾森菌、假結核耶爾森菌產(chǎn)NDM-1細菌感染臨床特點 產(chǎn)產(chǎn)NDM-1細菌主要表現(xiàn)為多重耐藥，致病力與敏感細菌細菌主要表現(xiàn)為多重耐藥，致病力與敏感細菌沒有差別；沒有差別； 主要引起醫(yī)院感染；有社區(qū)感染報道主要引起醫(yī)院感染；有社區(qū)感染報道； 感染危險因素：感染危險因素： 危重患者，入住危重患者，入住ICU； 長期住院患者；長期住院患者； 使用廣譜抗菌藥物，或長期應用使用廣譜抗菌藥物，或長期應用抗菌藥物抗菌藥物； 插管或侵襲性操作；插管或侵襲性操作； 免疫抑

29、制；免疫抑制； 呼吸機應用呼吸機應用; 產(chǎn)NDM-1細菌感染臨床特點 主要感染類型主要感染類型： 泌尿道感染；泌尿道感染； 傷口感染；傷口感染； 醫(yī)院肺炎；呼吸機相關肺炎；醫(yī)院肺炎；呼吸機相關肺炎； 血流感染；血流感染； 導管相關感染；導管相關感染； 感染表現(xiàn)沒有特別之處。感染表現(xiàn)沒有特別之處。 碳青霉烯治療感染無效，提示該類細菌感染可能碳青霉烯治療感染無效，提示該類細菌感染可能，需要及時進行檢查。，需要及時進行檢查。目錄耐藥對策及合理應用抗菌素點擊添加標題減少耐藥對策 減少抗生素使用 優(yōu)化抗生素使用點擊添加標題抗生素干抗生素干預策略預策略抗生素抗生素優(yōu)化優(yōu)化治療策略治療策略1降階梯治療策略2

30、耐藥細菌經(jīng)驗性治療策略3 3 R 原原 則則 Right time 恰當?shù)臅r機恰當?shù)臅r機 Right patient 合適的患者合適的患者 Right Antibiotic 正確的抗菌藥物正確的抗菌藥物 抗菌藥物應用注意事項抗菌藥物應用注意事項A. 熟悉抗菌藥物熟悉抗菌藥物B.了解國家相關規(guī)定了解國家相關規(guī)定C.確定是否病原菌感染確定是否病原菌感染D.重視病原學診斷重視病原學診斷E.關注病原菌耐藥現(xiàn)狀關注病原菌耐藥現(xiàn)狀F.了解感染部位、特點、了解感染部位、特點、經(jīng)驗用藥經(jīng)驗用藥G.依患者生理、病理、免疫等依患者生理、病理、免疫等狀態(tài)選藥狀態(tài)選藥H.給藥方案、劑量、療程適給藥方案、劑量、療程適當

31、當I.避免違規(guī)避免違規(guī)J.注意特殊病原菌感染注意特殊病原菌感染K.關注抗菌藥物的毒副作用關注抗菌藥物的毒副作用L.加強綜合治療措施加強綜合治療措施 目目 標標 safety 安全安全 efficacy 有效有效 economic 經(jīng)濟經(jīng)濟 Convenience 方便方便抗生素干預策略抗生素干預策略Antibiotics intervention 抗生素干預策略抗生素干預策略是是如何進行抗生素干預藥物選擇如何進行抗生素干預藥物選擇 對主要耐藥細菌有效對主要耐藥細菌有效 目的不同，選用藥物不同。如針對目的不同，選用藥物不同。如針對ESBLESBLS S、AmpCAmpC等不同目的選擇對應藥物等不

32、同目的選擇對應藥物 不應誘導出其他耐藥菌不應誘導出其他耐藥菌 已證實的治療各種感染臨床療效和安全性已證實的治療各種感染臨床療效和安全性 臨床干預有效的依據(jù)臨床干預有效的依據(jù)措施：用哌拉西林/舒巴坦替代頭孢他啶一年后年后 頭孢他啶的用量下降頭孢他啶的用量下降50% 耐頭孢他啶肺炎克雷伯桿菌下降到耐頭孢他啶肺炎克雷伯桿菌下降到10 哌拉西林哌拉西林/舒巴坦的耐藥率保持在舒巴坦的耐藥率保持在5-15%，無明顯增，無明顯增加加Clin Infect Dis 1996;23:118-24哌拉/他唑巴坦替換頭孢菌素可減少MRSA的產(chǎn)生 一項臨床干預研究一項臨床干預研究 顯著減少頭孢菌素、克林霉素和和萬古霉

33、素的用顯著減少頭孢菌素、克林霉素和和萬古霉素的用量，增加哌拉量，增加哌拉/他唑巴坦和氨芐西林他唑巴坦和氨芐西林/舒巴坦的用舒巴坦的用量量 結果：結果：MRSA的檢出率顯著降低（的檢出率顯著降低（21.9 8.1 至至17.2 7.2 例例/1,000患者患者; P =0.03) 結論：結論：減少頭孢菌素的用量，增加減少頭孢菌素的用量，增加-內(nèi)酰胺內(nèi)酰胺/-內(nèi)內(nèi)酰胺酶抑制劑酰胺酶抑制劑(哌拉哌拉/他唑巴坦他唑巴坦)可減少可減少MRSA的產(chǎn)生的產(chǎn)生Landman D, et al. Clin Infect Dis. 1999 May;28(5):1062-6.Class restriction o

34、f cephalosporin use to control cephalosporin resistance in nosocomial 500張床的教學醫(yī)院，紐約張床的教學醫(yī)院，紐約 所有的內(nèi)科和外科住院患者所有的內(nèi)科和外科住院患者 限制頭孢菌素的應用，除下列情況，使用頭孢限制頭孢菌素的應用，除下列情況，使用頭孢菌素需經(jīng)感染科醫(yī)生同意：菌素需經(jīng)感染科醫(yī)生同意： 兒科感染兒科感染 自發(fā)性細菌性腹膜炎自發(fā)性細菌性腹膜炎 急性細菌性腦膜炎急性細菌性腦膜炎 淋病淋病JAMA 1998;280:1233-1237結 果 頭孢菌素的使用量下降頭孢菌素的使用量下降80.1% 耐頭孢菌素的肺炎克雷伯桿菌的

35、感染率和定植耐頭孢菌素的肺炎克雷伯桿菌的感染率和定植率下降率下降44% 所有監(jiān)護病房耐頭孢菌素的肺炎克雷伯桿菌的所有監(jiān)護病房耐頭孢菌素的肺炎克雷伯桿菌的感染率和定植率下降感染率和定植率下降70.9% 外科監(jiān)護病房耐頭孢菌素的肺炎克雷伯桿菌的外科監(jiān)護病房耐頭孢菌素的肺炎克雷伯桿菌的感染率和定植率下降感染率和定植率下降87.5%JAMA 1998;280:1233-1237抗生素干預(替代三代頭孢)用藥后的結果頭孢吡肟頭孢吡肟亞胺培南亞胺培南抗菌譜抗菌譜廣，包括厭氧菌，腸球菌，廣，包括厭氧菌，腸球菌，難辨梭菌難辨梭菌較廣，對厭氧菌，腸球菌和較廣，對厭氧菌，腸球菌和難辨梭菌無效難辨梭菌無效廣，包括厭

36、氧菌腸球菌和難廣，包括厭氧菌腸球菌和難辨梭菌辨梭菌對厭氧菌活性對厭氧菌活性+-+對對ESBL活性活性+-+對綠膿桿菌活性對綠膿桿菌活性+臨床療效臨床療效中中-重度感染重度感染中中-重度感染重度感染重度感染重度感染抗生素干預使用文抗生素干預使用文獻報道獻報道+抗生素干預使用后抗生素干預使用后結果結果降低降低ESBL，VRE, MRSA,發(fā)生發(fā)生率，同時恢復三代頭孢敏感率，同時恢復三代頭孢敏感性，藥物本身耐藥率不升高性，藥物本身耐藥率不升高*降低降低ESBL發(fā)生率，恢復三代發(fā)生率，恢復三代頭孢敏感性頭孢敏感性,但引起但引起VRE顯著上升顯著上升*降低降低ESBL發(fā)生率，發(fā)生率，但耐亞胺培南綠膿桿菌

37、和耐但耐亞胺培南綠膿桿菌和耐亞胺培南鮑曼不動桿菌爆發(fā)亞胺培南鮑曼不動桿菌爆發(fā)*Rahal, et al JAMA (1998) 280:1233-37*Smith, et al. 1999 (Chest )*Kerry M. Empey, et al, Pharmacotherapy 22(1):81-87, 2002 降階梯治療降階梯治療De-Escalation Therapy 降階梯治療降階梯治療的臨床應用的臨床應用: 開展有效的抗生素治療共識開展有效的抗生素治療共識 IIIDe-Escalation Therapy and the pinwheel symbol are tradema

38、rks of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.TEN 2003-W-9415 SS 來自共識來自共識 III 醫(yī)學專家組醫(yī)學專家組: Gert Hffken, Universitat Dresden, Dresden, GermanyGeorge Karam, Louisiana State University Medical School, New Orleans, LA, USAMarin Kollef, Washington University School of Medicine, St. Louis, MO,

39、USA Carlos Luna, University of Buenos Aires, Argentina Johan Maertens, University Hospital Gasthuisberg, Leuven, BelgiumMichael Niederman, Winthrop University Hospital, Mineola, NY, USA David Paterson, University of Pittsburgh Medical School, PA, USAJordi Rello, University Hospital Joan XXIII, Tarra

40、gona, SpainJean-Louis Trouillet, Groupe Hospitalier PITIE SALPETRIERE, Paris, FranceDe-Escalation Therapy and the pinwheel symbol are trademarks of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA.TEN 2003-W-9415 SS “降階梯治療降階梯治療” ” 指經(jīng)過病情評估，即早給予廣譜覆蓋、指經(jīng)過病情評估，即早給予廣譜覆蓋、強有力的經(jīng)驗性治療（強有力的經(jīng)驗性治療（“猛擊原則猛擊原則”）；一

41、旦獲得可靠）；一旦獲得可靠的原學診斷，即改用針對性的、相對窄譜的治療）。二的原學診斷，即改用針對性的、相對窄譜的治療）。二者是整個治療過程的兩個階段，是有機聯(lián)系和統(tǒng)一的。者是整個治療過程的兩個階段，是有機聯(lián)系和統(tǒng)一的?！懊蛽粼瓌t猛擊原則, ,hitting hard ,KollefKollef” ” 指在重癥指在重癥HAPHAP和和VAPVAP，要求抗菌素譜覆蓋銅綠假單胞菌，不動桿，要求抗菌素譜覆蓋銅綠假單胞菌，不動桿菌菌MRSAMRSA和腸桿菌科細菌如肺炎克雷白桿菌等。藥物選和腸桿菌科細菌如肺炎克雷白桿菌等。藥物選擇要參考本地、本院的耐藥監(jiān)測資料。擇要參考本地、本院的耐藥監(jiān)測資料。 什么是起

42、始適當什么是起始適當/經(jīng)驗治療？經(jīng)驗治療？ 根據(jù)病人的具體感染情況，參考根據(jù)病人的具體感染情況，參考以前的治療經(jīng)驗以及以前的治療經(jīng)驗以及本區(qū)域的細菌耐本區(qū)域的細菌耐藥監(jiān)測藥監(jiān)測數(shù)據(jù)，推斷可能的致病菌，然數(shù)據(jù)，推斷可能的致病菌，然后再選用合適的抗生素后再選用合適的抗生素。起始經(jīng)驗性治療的目標起始經(jīng)驗性治療的目標 提高提高患者的生存率患者的生存率 降低降低細菌產(chǎn)生耐藥性細菌產(chǎn)生耐藥性Dr. Jordi RelloProfessor of Critical Care ,University Rovira & virgili Tarragona, Spain起始適當治療的步驟起始適當治療的步驟

43、根據(jù)上述資料調(diào)整治療方案根據(jù)上述資料調(diào)整治療方案實施降階梯治療策略的時機？實施降階梯治療策略的時機？強調(diào)強調(diào)早期早期，到位而不越位，到位而不越位 強調(diào)強調(diào)最迅速最迅速地使用盡可能好的經(jīng)驗性治地使用盡可能好的經(jīng)驗性治療療。David PatersonVisiting Associate Professor Department of Medicine University of Pittsburgh Medical Center Pittsburgh,Pennsylvania, USA 降階梯治療方案降階梯治療方案第第1階段階段 開始即使用廣譜抗生素，要求覆蓋所有可開始即使用廣譜抗生素，要求覆蓋

44、所有可能的致病菌，不保留廣譜抗生素作為最后選能的致病菌，不保留廣譜抗生素作為最后選擇。擇。以改善預后以改善預后(降低死亡率，防止器官功能降低死亡率，防止器官功能障礙，縮短住院時間障礙，縮短住院時間) 第第2階段階段 隨后根據(jù)微生物學檢查結果改用針對性隨后根據(jù)微生物學檢查結果改用針對性強，相對窄譜抗生素。強，相對窄譜抗生素。注重降級，減少耐藥注重降級，減少耐藥發(fā)生，提高成本效益比發(fā)生，提高成本效益比Dr. Luciano GattinoniProfessor of Anesthesiology,Institute of Emergency Surgery,University of Milan,

45、 Italy起始適當抗生素治療患者的死亡率降低起始適當抗生素治療患者的死亡率降低Adapted with permission from Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.醫(yī)院死亡率 (%)不適當治療不適當治療 適當治療適當治療p0.001p0.001在一項針對重癥監(jiān)護病房內(nèi)感染患者在一項針對重癥監(jiān)護病房內(nèi)感染患者 (n=655)的前瞻性定群研究中，的前瞻性定群研究中，接受起始適當抗生素治療患者的死亡率降低接受起始適當抗生素治療患者的死亡率降低治療影響敗血癥患者的死亡率治療影響敗血癥患者的死亡率: 三種干預方法三種干預方法 *“是” 意味著患者接受

46、了此項干預療法 “否” 意味著他們沒有接受此項干預1. Bernard GR et al. N Engl J Med 2001;344:699-709. 2. Annane D et al. JAMA 2002;288:862-871. 3. Valles J et al. Chest 2003;123:1615-1624.死亡率%活化的蛋白C1氫化可的松 2適當抗生素治療3否是31%25%63%53%63%31%*適當抗生素干預降低死亡率適當抗生素干預降低死亡率 單中心單中心VAP研究結果：研究結果： 在獲得細菌學資料前早期進行適當治療能夠改善預后在獲得細菌學資料前早期進行適當治療能夠改善預

47、后ATB=抗生素; BAL=支氣管肺泡灌洗Adapted from Luna CM et al. Chest 1997;111:676-685.% 死亡率70%91%38%71%p24小時小時) IDAAT及非及非IDAAT患者的醫(yī)院死亡率分別為患者的醫(yī)院死亡率分別為69.7%和和28.4% 在一項以在一項以14,069例肺炎患者為研究對象的回顧性隊列研究例肺炎患者為研究對象的回顧性隊列研究中中:2 住院后住院后8小時內(nèi)給予抗生素治療以及小時內(nèi)給予抗生素治療以及24小時內(nèi)進行血培小時內(nèi)進行血培養(yǎng)可以提高生存率養(yǎng)可以提高生存率1. Iregui M et al. Chest 2002;122:2

48、62-268.2. Meehan TP et al. JAMA 1997;278:2080-2084.Adapted from Kollef MH. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 4):S131-S138. 若干項呼吸機相關性肺炎若干項呼吸機相關性肺炎(VAP)研究表明，大部分耐藥革蘭氏陰性菌研究表明，大部分耐藥革蘭氏陰性菌 與不適當抗生素治療有關與不適當抗生素治療有關。 VAP的不適當治療的不適當治療% 不適當治療與抗生素耐藥密切相關不適當治療與抗生素耐藥密切相關病原體出現(xiàn)比例病原體出現(xiàn)比例病原體病原體起始適當治療的重要性起始適當治療的重要性強調(diào)：起始適當治療的

49、重要性！強調(diào)：延遲治療也是不適當治療！ 采用起始適當治療應考慮的因素采用起始適當治療應考慮的因素患者特點患者特點：根據(jù)感染部位，感染嚴重程度，醫(yī)生對疾根據(jù)感染部位，感染嚴重程度，醫(yī)生對疾病惡化及死亡危險性的評估選擇經(jīng)驗性治療方案。病惡化及死亡危險性的評估選擇經(jīng)驗性治療方案。當?shù)丶毦幟艉土餍胁W資料當?shù)丶毦幟艉土餍胁W資料：根據(jù)藥敏結果選擇能根據(jù)藥敏結果選擇能夠覆蓋所有致病菌的經(jīng)驗性治療方案。夠覆蓋所有致病菌的經(jīng)驗性治療方案。起始抗生素治療的劑量及療程起始抗生素治療的劑量及療程：選擇對感染部位組織選擇對感染部位組織穿透性較好且具有很好耐受性的抗生素進行早期經(jīng)驗穿透性較好且具有很好耐受性的抗生

50、素進行早期經(jīng)驗性治療。性治療。聯(lián)合治療和單藥治療聯(lián)合治療和單藥治療：開始選擇的抗生素應能充分覆開始選擇的抗生素應能充分覆蓋所有可能的致病菌，避免耐藥性的發(fā)生，必要時聯(lián)蓋所有可能的致病菌，避免耐藥性的發(fā)生，必要時聯(lián)合用藥以起到協(xié)同作用。合用藥以起到協(xié)同作用。耐藥細菌治療策略耐藥細菌治療策略Drug-resistant bacteria therapy 加加酶抑制劑的復合藥酶抑制劑的復合藥：頭孢哌酮：頭孢哌酮/ /舒巴坦舒巴坦 哌拉西林哌拉西林/ /三唑巴坦、安奇三唑巴坦、安奇 頭霉素類：頭霉素類：頭孢美唑，頭孢米諾頭孢美唑，頭孢米諾碳青霉烯類碳青霉烯類( (嚴重感染嚴重感染) )：美羅培南，亞胺

51、培南美羅培南，亞胺培南 頭孢吡肟和頭孢他啶體外顯示敏感，國外證頭孢吡肟和頭孢他啶體外顯示敏感，國外證明頭孢吡肟臨床療效和細菌清除率明頭孢吡肟臨床療效和細菌清除率 80%80%。喹諾酮類：喹諾酮類：環(huán)丙沙星，左氧氟沙星環(huán)丙沙星，左氧氟沙星聯(lián)合氨基糖苷類聯(lián)合氨基糖苷類：阿米卡星：阿米卡星 ESBL()菌株的治療菌株的治療策略 產(chǎn)AmpCAmpC酶G G- -桿菌感染的治療策略 高產(chǎn)高產(chǎn)AmpCAmpC酶菌株感染的抗生素選擇酶菌株感染的抗生素選擇 第四代頭孢菌素第四代頭孢菌素 碳青酶烯類抗生素碳青酶烯類抗生素 非非-內(nèi)酰胺類抗菌藥物內(nèi)酰胺類抗菌藥物注意高產(chǎn)注意高產(chǎn)AmpCAmpC酶菌株中其他耐藥機制

52、的存在酶菌株中其他耐藥機制的存在革蘭陰性菌產(chǎn)酶耐藥的經(jīng)驗治療病情病情ESBL酶酶高產(chǎn)高產(chǎn)Ampc酶酶嚴重感染嚴重感染碳青霉烯類碳青霉烯類碳青霉烯類碳青霉烯類中度感染中度感染一線治療一線治療頭孢哌頭孢哌酮酮/舒巴坦舒巴坦哌拉西林哌拉西林/他唑巴他唑巴坦坦第三代頭霉素第三代頭霉素阿米卡星阿米卡星環(huán)丙沙星環(huán)丙沙星頭孢吡肟頭孢吡肟阿米卡星或奈替阿米卡星或奈替米星米星環(huán)丙沙星或氧氟環(huán)丙沙星或氧氟沙星沙星 凡能確診為凡能確診為MRSA感染的患者應及時使用萬古霉素，感染的患者應及時使用萬古霉素，或用其它糖肽類抗生素如去甲萬古霉素，或替考拉寧或用其它糖肽類抗生素如去甲萬古霉素，或替考拉寧治療。治療。由于院內(nèi)感

53、染金葡菌中由于院內(nèi)感染金葡菌中MRSA占著很高比例，因此占著很高比例，因此多重耐藥金葡菌重癥院內(nèi)感染一時不能確診為多重耐藥金葡菌重癥院內(nèi)感染一時不能確診為MRSA，也應考慮選用萬古霉素類抗生素，以便及時有效控制也應考慮選用萬古霉素類抗生素，以便及時有效控制感染。感染。萬古霉素可與利福平、褐霉素或磷霉素等聯(lián)合應用。萬古霉素可與利福平、褐霉素或磷霉素等聯(lián)合應用。MRSA 利福平和褐霉素對利福平和褐霉素對MRSA有較強抗菌活性，但細有較強抗菌活性，但細菌對兩者易產(chǎn)生耐藥性，不能單獨使用。菌對兩者易產(chǎn)生耐藥性，不能單獨使用。新喹諾酮類藥物對耐甲氧西林葡萄球菌的耐藥率新喹諾酮類藥物對耐甲氧西林葡萄球菌的耐藥率高，故不宜采用。高，故不宜采用。避免使用避免使用-內(nèi)酰胺類抗生素，因其具有誘導形成內(nèi)酰胺類抗生素，因其具有誘導形成高耐藥的高耐藥的MRSA，尤其是單獨使用尤其是單獨使用。如感染菌株僅為低度對甲氧西林耐藥的產(chǎn)酶金葡菌或表葡菌而非對各類抗生素均耐藥的多重耐藥菌 ,這類低耐藥度的MRSA感染大多為社區(qū)感染，對于這類感染不主張立即使用萬古霉素或其它糖肽類抗生素，只在以下治療方案療效不明顯時才考慮使用，以免因廣泛使用萬古霉素導致對萬古霉素耐藥的MRSA發(fā)生與發(fā)展a,可選用-內(nèi)酰胺類抗生素與-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合制劑并聯(lián)用有一定抗MRSA作