慢性心衰的發(fā)生機(jī)制及其藥物治療

1、慢性心衰的發(fā)生機(jī)制及其藥物治療覃 亮摘要:本文結(jié)合對心力衰竭病理發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識,探討了慢性心衰的藥物治療方法。在傳統(tǒng)治療以血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和受體阻滯劑的應(yīng)用的基礎(chǔ)上,其他針對心衰生物學(xué)機(jī)制的新型制劑正在不斷問世。關(guān)鍵詞:心力衰竭，機(jī)制，藥物治療心力衰竭（簡稱心衰）的定義是：心臟功能異常導(dǎo)致心臟泵血量不能滿足組織代謝需要的一種病理生理狀態(tài)。按其起病及病程發(fā)展速度分為急性心衰和慢性心衰，后者又稱充血性心衰（CHF），目前（CHF）治療的概念有了根本性的改變，認(rèn)為慢性衰竭心臟結(jié)構(gòu)和功能的內(nèi)源性缺陷通過治療可以有真正的生物學(xué)改善1。1 慢性心衰的發(fā)病機(jī)制的研究20世紀(jì) 50- 80年代，醫(yī)學(xué)界一

2、直認(rèn)為在各種致病因素作用下，心肌損傷引起血流動力學(xué)異常是心衰發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。因而研究多集中于循環(huán)病理生理，如心臟前負(fù)荷、后負(fù)荷、心肌收縮力等如何影響心臟做功。所以，在治療和藥物作用的評價(jià)方面也主要是針對心輸出量、左室射血分?jǐn)?shù)、肺毛細(xì)血管楔壓和外周血管阻力等血流動力學(xué)參數(shù)的變化。然而，血流動力學(xué)參數(shù)僅與癥狀相關(guān)，與心衰進(jìn)展和長期預(yù)后、死亡率無關(guān)。 20世紀(jì) 80 年代后期，人們認(rèn)識到神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子的激活（如去甲腎上腺素、血管緊張素、醛固酮、血管升壓素、腫瘤壞死因子等不僅對血流動力學(xué)狀況有惡化作用，而且有獨(dú)立于血流動力學(xué)的、對心臟的直接毒性作用。20世紀(jì)90年代以后，認(rèn)識到心衰的發(fā)生發(fā)展過程中

3、有一系列神經(jīng)體液紊亂情況發(fā)生。交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活使去甲腎上腺素、血管緊張素、醛固酮和血管加壓素水平增高2,引起血管收縮、血容量增多、心率增快和收縮力增強(qiáng)。其他升壓因子有內(nèi)皮素、腎上腺素、生長激素、腫瘤壞死因子、前列腺素、P物質(zhì)、利鈉肽等。這些神經(jīng)體液因子除了引起血流動力學(xué)方面的改變外,還可通過不同的細(xì)胞信號途徑干擾正常心肌細(xì)胞的活動、誘發(fā)細(xì)胞凋亡及促進(jìn)纖維化3,最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞的功能異常。基于心衰時(shí)有交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAAS的激活,推測對這些系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)控在改變心衰的病理生理進(jìn)程中起著重要作用。2 傳統(tǒng)藥物治療2.1 洋地黃制劑慢性心衰的治療長期以來是針對

4、心衰的血液動力學(xué)異常,應(yīng)用正性肌力藥增強(qiáng)心肌收縮力,應(yīng)用利尿劑和血管擴(kuò)張劑減輕心臟負(fù)荷。而隨著對“心室重塑是心衰發(fā)生、發(fā)展機(jī)制”認(rèn)識的逐步深入,洋地黃制劑已從主導(dǎo)的、首選藥的地位降為輔助用藥。過去,用洋地黃治療慢性心衰過分歸因于正性肌力作用。最近證實(shí)其效應(yīng)部分與抑制非心臟組織的酶有關(guān)。對迷走神經(jīng)傳入纖維Na+-K+ATP酶的抑制使心臟壓力感受器致敏,由此使中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的交感興奮減少。對腎臟的Na+-K+ATP酶的抑制使腎小管對鈉的重吸收減少、排出增加,抑制腎臟分泌腎。因此假設(shè)洋地黃對心衰的作用主要是影響神經(jīng)體液系統(tǒng)的活性,而非正性肌力作用5。 42.2 利尿劑以往認(rèn)為利尿劑以減輕心臟前負(fù)荷

5、用于慢性心衰治療。目前則認(rèn)為6,利尿劑在CHF治療中是惟一能夠完全控制心衰液體潴留的藥物,與其他抗心衰藥物相比,能更快地緩解CHF水腫癥狀。合理應(yīng)用利尿劑是其他抗慢性心衰藥物取得成功的關(guān)鍵要素。安體舒通作為傳統(tǒng)的保鉀利尿劑已被重新認(rèn)識為醛固酮拮抗劑,與ACE抑制劑合用,起到拮抗慢性心衰患者腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)興奮的作用。輕度心衰可用噻嗪類,如果腎小球?yàn)V過率<30Ml/min(常見于老年心衰患者),噻嗪類的效果降低。當(dāng)心衰加重時(shí)常需使用襻利尿劑;噻嗪類與襻利尿劑有協(xié)同作用,兩者可以合用。2.3 血管擴(kuò)張劑血管擴(kuò)張劑特別是硝酸制劑應(yīng)用于慢性心衰患者,有改善左室射血分?jǐn)?shù)和運(yùn)動耐量作用,但

6、由于硝酸制劑極易產(chǎn)生耐藥性,不宜用于慢性心衰的長期治療,這是當(dāng)今對應(yīng)用血管擴(kuò)張劑治療慢性心衰的新認(rèn)識。肼屈嗪(hydralazin)與二硝酸異山梨醇酯(isosorbide dinitrate)合用最初是因?yàn)閮烧叩臄U(kuò)血管作用互補(bǔ),但最近證實(shí)兩者還可能在生物化學(xué)和基因水平起作用。硝酸酯可抑制心肌和血管的異常生長,減輕心室重構(gòu)7。肼屈嗪在理論上可干擾心衰的生物化學(xué)和分子機(jī)制,并減輕對硝酸酯的耐受。 83 新概念藥物治療目前認(rèn)為,慢性心衰治療的關(guān)鍵是阻滯神經(jīng)激素,阻斷心室重塑的惡性循環(huán),從改善短期的血液動力學(xué)措施轉(zhuǎn)變?yōu)殚L期的修復(fù)性策略,目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)9。3.1 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

7、(ACEI)的應(yīng)用CHF時(shí)交感-兒茶酚胺系統(tǒng)和腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)活性增高,血漿兒茶酚胺、腎素、A、醛固酮(ALD)水平顯著升高。RAS、ALD等參與了心肌細(xì)胞異常的發(fā)生和發(fā)展,最終導(dǎo)致心室重塑。ACEI可抑制交感神經(jīng)活性,減弱RAS激活,逆轉(zhuǎn)惡化的神經(jīng)體液機(jī)制,從而逆轉(zhuǎn)心衰患者的心室重塑。ACEI還可增加冠脈血流,改善缺血心肌再灌注,從而改善抑頓心肌的功能恢復(fù);縮小梗死面積,抑制再灌注性心律失常;改善缺血心肌代謝,減輕心肌組織中糖原和ATP等供能底物含量的下降及伴有乳酸、H和脂肪酸的堆積,因?yàn)楹笳哂挚蛇M(jìn)一步加重缺血心肌損害;另外ACEI尚可消除再灌注損傷時(shí)的氧自由基抑制緩激肽的降解

8、。總之,ACEI可在心衰的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的各個(gè)階段發(fā)揮作用。它能逆轉(zhuǎn)左心室肥厚,改善心衰患者預(yù)后;AMI時(shí)應(yīng)用ACEI可縮小梗死面積,降低惡性心律失常的發(fā)生率,改善左心室重構(gòu),防止CHF的發(fā)生及發(fā)展,預(yù)防或減輕心肌缺血再灌注損傷。 +3.2 血管緊張素受體拮抗劑(ARB)與ACEI比較,ARB阻滯A更直接!完全(阻滯ACE和非ACE途徑產(chǎn)生的A與AT1受體結(jié)合)。用ARB后,血清A水平上升,和AT2受體結(jié)合加強(qiáng),可能發(fā)揮有利作用。對緩激肽代謝無影響,不增加緩激肽。ARB引起的咳嗽明顯低于ACEI。ELITE試驗(yàn)10比較772例老年心衰患者使用洛沙坦(losartan)與卡托普利的安全性和耐受

9、性,隨訪1年后兩組腎功能不全的發(fā)生率!因心衰住院率及聯(lián)合發(fā)病和死亡率均無差別。ELITE試驗(yàn)11比較3152例心衰患者(NYHA級、LVEF40%)用洛沙坦與卡托普利治療,隨訪115年,死亡率和住院率無差別。盡管ARB治療心衰有效!副作用較少,但迄今為止沒有證據(jù)顯示ARB優(yōu)于ACEI,不主張用取代ACEI。ACEI和ARB均阻斷RAS系統(tǒng),但聯(lián)合應(yīng)用未見增加療。使用過程中可能發(fā)生低血壓、高血鉀及腎功能惡化。3.3 受體阻滯劑的應(yīng)用交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)是心衰時(shí)機(jī)體的重要適應(yīng)機(jī)制之一。而持久的交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)損傷心肌,使心衰惡化。受體阻滯劑則通過以下幾方面的作用改善心功能,延緩心衰的進(jìn)程:降低心肌

10、氧需求;降低血漿兒茶酚胺水平;降低腎素及A水平;抗氧化損傷,擴(kuò)張血管。受體阻滯劑有負(fù)性肌力作用,在傳統(tǒng)的心衰治療中屬禁用的藥物。自20世紀(jì)70年代開始,陸續(xù)有人以美托洛爾(metoprolol)治療擴(kuò)張型心肌病合并晚期心衰的患者,取得良好效果,但這些試驗(yàn)的樣本均較小。1988年人們首次將卡維地羅(carvedilol用于治療充血性心力衰竭(CHF)。繼小樣本試驗(yàn)取得成功后,進(jìn)行了一些大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)。受體阻滯劑對心功能的影響是雙向的,最初可能減低,繼續(xù)使用則出現(xiàn)改善。應(yīng)在用ACEI和利尿劑后,病情相對穩(wěn)定的情況下從小劑量開始,每12周劑量倍增,直到最大耐受量。受體阻滯劑可使血壓降低!心率減

11、慢及短暫性心衰加重,故在劑量遞增過程中須監(jiān)測血壓、心率及液體潴留情況。3.4 醛固酮受體拮抗劑（ALDRB）醛固酮（ALD）是RAAS的一個(gè)組成部分，除影響腎臟外，有獨(dú)立于 A 以外的對心肌的不良作用。研究證明心肌組織中不僅存在A受體，還有大量ALD受體。螺內(nèi)酯（安體舒）對心臟具有保護(hù)作用，能阻斷心臟重構(gòu)，阻止心衰發(fā)展，從而降低死亡率。因此認(rèn)為，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用螺內(nèi)酯可減少嚴(yán)重心衰患者并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率.（比安慰劑組降低 30%）。適用于中、重度心衰在常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用螺內(nèi)酯，是一線藥物，但輕度心衰是否適用有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。小劑量 (12.525mg/d)的治療效果優(yōu)于大劑量。過去認(rèn)

12、為螺內(nèi)酯應(yīng)避免與ACRI同時(shí)應(yīng)用，但RALES研究認(rèn)為使用ACRI獲益的心血管病患者合用螺內(nèi)酯可獲益更大且初期結(jié)果提示，這一聯(lián)合用藥安全、有效，嚴(yán)重高鉀血癥發(fā)生率低。 4 結(jié)論近10余年來,隨著人們對心衰病理生理機(jī)制認(rèn)識的不斷深入,心衰的治療發(fā)生了根本的變化。心衰現(xiàn)代的治療不僅著眼于改善癥狀,而且注重預(yù)防癥狀出現(xiàn)!改變心衰的進(jìn)程以及降低死亡率。心衰的當(dāng)代治療已不限于單純改善血流動力學(xué)異常,同時(shí)注重改善心肌的生物學(xué)特性。ACEI和受體阻滯劑的使用是心衰生物學(xué)治療的開端,許多方面仍需要深入探討。參考文獻(xiàn)：1植新培,葉象權(quán),張學(xué)思.慢性心衰的發(fā)生發(fā)展機(jī)制及治療的新概念.J 臨床實(shí)踐,2003,21(

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